餐后血糖管理指南餐后血糖管理指南国际糖尿病联盟 背景背景2007年，年，43届届EASD年会，年会，IDF发布了发布了以循证依据为基础的以循证依据为基础的餐后血糖管理指南餐后血糖管理指南号召运用更有力度的措施号召运用更有力度的措施 制定规范控制制定规范控制餐后血糖，达到优化糖尿病控制，减少心餐后血糖，达到优化糖尿病控制，减少心血管疾病的危险血管疾病的危险 四个主要问题Q1：餐后高血糖是否有害？Q2：从餐后高血糖的治疗中能否获益？Q3：哪些治疗方法能有效控制餐后血糖？Q4：餐后血糖控制的目标及其评估 餐后高血糖是否有害？Q1循证医学证据水平分级标准水平证据类型1高质量RCTs的Meta-分析、 或偏倚率非常低的RCTs 系统回顾 1设计合理的RCTs的Meta-分析、或低偏倚率的RCTs 系统回顾1RCTs的Meta-分析、系统回顾，或偏倚率高的RCTs2 病例对照研究或高质量的大样本研究的系统回顾 高质量的病例对照或混杂偏倚率非常低且具有明显因果关系的大样本研究2 设计合理的病例对照试验或混杂偏倚率或机会低且具有中等程度因果关系 的大样本研究 设计合理的低偏倚率基础研究2病例对照或混杂偏倚率或机会高且有显著的非因果关系风险的大样本研究3非分析性研究（如典型病例报告、系列病例）4专家意见Management of Diabetes:A national clinical guideline. November,2001. Scottish Intercollegiate Guidelines Network强强弱餐后高血糖的危害老年糖尿病人老年糖尿病人认知功能损害认知功能损害视网膜病变视网膜病变肾脏病变肾脏病变心血管危险心血管危险氧化应激氧化应激内皮功能障碍内皮功能障碍颈动脉内膜中膜厚度增加颈动脉内膜中膜厚度增加肿瘤风险增加肿瘤风险增加餐后高血糖餐后高血糖2007IDF GUILDLINE FOR MANAGEMENT POSTMEAL GLUCOSE(The DECODE Study Group. Diabetes Care. 2003;26:688-696风 险 比2hPGFPG以已知糖尿病为参照，FPG和2h-PG不同浓度区间心血管疾病死亡率危险比餐后高血糖或应激后高血糖是心血管疾病的独立危险因素 证据水平18 8餐餐( (负荷负荷) )后高血糖与心血管死亡的关系后高血糖与心血管死亡的关系DECODE研究研究 2001 19991 2h-PG 2h-PG 增高与增高与CVD CVD 和死亡增加和死亡增加 相关相关太平洋和印度洋研究太平洋和印度洋研究19992负荷后负荷后2-h2-h血糖增加血糖增加, ,死亡率死亡率2 2倍倍Funagata研究研究19993IGT,IGT,而非而非IFG,IFG,是是CVDCVD 危险因子危险因子Whitehall,Paris 和和Helsinki研究研究 199842h-PG 2h-PG 分布最高的男性分布最高的男性冠心病死亡率明显提高冠心病死亡率明显提高糖尿病干预研究糖尿病干预研究（DIS）19965 RanchoBernardo研究研究 19986老年人负荷后高血糖老年人负荷后高血糖, ,增加致命增加致命性性CVDCVD及及CHD2CHD2倍以上倍以上 餐后血糖餐后血糖檀香山心脏研究檀香山心脏研究 19877心血管心血管 死亡死亡4 Balkau B et al. Diabetes Care 19985 Hanefeld M et al. Diabetologia 19966 Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 19987 Donahue R. Diabetes 19871 DECODE Study Group. Lancet 19992 Shaw J et al. Diabetologia 19993 Tominaga M et al. Diabetes Care 1999RIAD 2000PPG与与IMT相关相关Verona Diabetes研究研究 2000血糖波动与血糖波动与CVD氧化应激/炎症：引起糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”营养过剩及运动缺乏细胞内葡萄糖及FFA超载和波动增高氧化应激内皮细胞受损细胞胰岛素分泌功能受损肌肉及脂肪组织胰岛素抵抗心血管疾病代谢综合征IGT（餐后高血糖） 糖尿病（长期高血糖）Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:816-823.餐后高血糖导致氧化应激、炎性反应和内皮功能障碍证据水平2平均血糖漂移幅度 （mg/dl）尿素8-异前列腺素F2清除率（pg/mg肌氨酸酐） 8-异前列腺素F2是前列腺素F2的异构体，被公认为氧化应激反应的标志物。 8-异前列腺素F2与平均血糖漂移幅度呈线性强正相关，餐后血糖波动越大，氧化应激反应越严重Monnier L, et al. JAMA. 2006; 295 (14): 1681-1687r=0.86P0.001餐后高血糖增加颈动脉内膜中层厚度(IMT) 证据水平2 多变量分析显示：餐后血糖、年龄、男性、总胆固醇和HDL胆固醇分别是颈动脉内膜中层厚度增加的独立危险因素P0.001性别PPG总胆固醇 HDL甘油三酯C-肽相关风险年龄P0.001P=0.007P=0.065P=0.066n.s.n.s.Hanefeld M, et al. Atherosclerosis. 1999; 144 (1): 229-235餐后高血糖增加视网膜病变危险性证据水平 2餐后2小时血糖浓度(mmol/l)餐后2小时胰岛素浓度(pmol/l)糖尿病引起的视网膜病发病率(%)Shiraiwa T, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2005; 336 (1):339-345232名2型糖尿病Q1小结：餐后高血糖是否有害？餐后高血糖的治疗能否获益？ Q2血糖波动的主要原因是餐后血糖升幅Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676686.3002001000血浆葡萄糖浓度血浆葡萄糖浓度 (mg/dl) 06001200180024000600时间时间 (小时小时)进餐后进餐后血糖峰值血糖峰值餐后吸收状态和餐后吸收状态和空腹空腹状态状态正常正常人血糖变化谱人血糖变化谱T2DM 血糖变化谱血糖变化谱2型糖尿病患者中波动性高血糖与平均血糖相比，引起的氧化应激型糖尿病患者中波动性高血糖与平均血糖相比，引起的氧化应激反应更重，对内皮功能的危害更大反应更重，对内皮功能的危害更大试验设计高葡萄糖高葡萄糖 (15 mM)间歇间歇高葡萄糖高葡萄糖 (5/15 mM)24小时小时高葡萄糖高葡萄糖 (10 mM)Ceriello A. Diabetes. 2008; 57: 134913542型糖尿患者型糖尿患者n=27波动性高血糖对内皮功能危害更大5/15 mM10 mM15 mMCeriello A. Diabetes. 2008; 57: 13491354血流介导的血管舒张功能血流介导的血管舒张功能FMD（%）控制餐后高血糖是实现最佳血糖控制的重要内容大型、随机临床试验证实，以HbA1c水平为标准的强化血糖控制能显著减少糖尿病慢性并发症的发生和发展不存在糖尿病并发症减少的血糖阈值同时控制空腹和餐后血糖才能实现血糖的最佳控制控制餐后血糖降低硝基酪氨酸浓度Ceriello A, et al. Diabetes Care. 2002;25:1439-1443t01h2h4h6h246810141618血糖 (mmol/L)12t01h2h4h6h00.20.40.60.81.21.4NT (umol/L)1.0NT：硝基酪氨酸人胰岛素诺和锐T2DM，n=23Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995; 28 (2): 103-117治疗6年后，强化胰岛素治疗组的视网膜病变和肾病发生率均显著低于常规胰岛素治疗组餐后血糖和空腹血糖的降低与减少视网膜病变和肾病的发生有强相关性降低餐后血糖水平能有效减少 糖尿病视网膜病变和肾病的发生治疗6年后视网膜病变累积百分比7.7%32%P = 0.0397.7%28%P = 0.032MIT:强化胰岛素治疗 CIT:常规胰岛素治疗治疗6年后肾病发生率累积百分比n=55T2DM能否从餐后高血糖的治疗中获益小结建议：应采取更有力的措施积极降低餐后高血糖哪些治疗方法能有效控制餐后血糖？ Q3低GI饮食可以带来HbA1c的适度改善GI (升糖指数)：升糖指数主要对每种食物中的碳水化合物升高血糖的作用进行评价GL (饮食的糖负荷)：是饮食中碳水化合物含量及平均升糖指数的乘积，常常被用来”整体”评价餐后血糖的水平和胰岛素的需求量。14项研究的荟萃分析结果显示，低项研究的荟萃分析结果显示，低GI饮食较高饮食较高GI饮食可以使饮食可以使HbA1c降低降低0.43%低低GI饮食饮食HbA1c0.43%Brand-Miller J, et al. Diabetes Care. 2003; 26: 2261-2273低糖负荷的饮食对控制餐后血糖是有益的证据水平1高糖负荷饮食进入胃肠后葡萄糖释放快,入血液后峰值高低糖负荷饮食食物在胃肠中停留时间长，吸收率低，葡萄糖入血后峰值低、下降速度慢。欧洲糖尿病研究协会、加拿大糖尿病协会及澳洲营养师协会均推荐糖尿病患者摄入高纤维、低GI食品以改善餐后高血糖并控制体重。Foster-Powell K, et al. Am J Clin Nutr. 2002; 76 (1):5-56针对餐后高血糖的药物 证据水平1+口服药口服药格列奈类-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素胰岛素速效胰岛素类似物双相胰岛素其他其他胰淀素类似物GLP-1DPP-IV抑制剂不同降糖药单药治疗降低不同降糖药单药治疗降低HbA1c的能力的能力胰岛素是降低HbA1c最强的药物0-0.5-1-1.5-2-2.5InsulinMetforminSU/GLINTZDExenatideDPP-IV inhibitorAGIsHbA1c (%)DeFronzo,et al.N Engl J Med.1995;333:541-549;Horton,et al.Diabetes Care.1998;21:1462-1469; Coniff,et al.Diabetes Care.1995;18:817-824;Moses,et al.Diabetes Care.1999;22:119-124; Schneider,et al Diabetes. 999;48(suppl1):A106;Egan,et al.Diabetes.1999;48(suppl 1):A117; Fonseca,et al. Diabetes.1999:48(suppl1):A100.口服降糖药联合治疗的额外疗效Regimen HbA1c FBGSulfonylurea + metformin1.7%65 mg/dLSulfonylurea + rosiglitazone1.4%60 mg/dLSulfonylurea + pioglitazone1.2%50 mg/dLSulfonylurea + acarbose1.3%40 mg/dLRepaglinide + metformin1.4%40 mg/dLPioglitazone + metformin0.7%40 mg/dLRosiglitazone + metformin0.8%50 mg/dLInsulin + oral agentsOpen to TargetOpen to Target速效胰岛素类似物的特点诺和锐诺和锐：更多应用 值得信赖全球上市10年，拥有广泛的临床使用经验拥有最广泛的适用人群餐时血糖管理的优选理想的泵用胰岛素中国唯一拥有2-6岁儿童适应症的速效胰岛素类似物中国唯一拥有妊娠合并糖尿病适应症的速效胰岛素类似物拥有最丰富的循证医学证据众多大型临床研究证据一致证实诺和锐具有卓越的降糖疗效和出色的安全性有效控制餐后血糖低血糖发生率低餐时注射，灵活方便诺和锐更好的模拟餐时胰岛素分泌模式01020304050607006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006；00胰岛素胰岛素 (mU/l)生理性胰岛素分泌生理性胰岛素分泌 皮下注射诺和锐皮下注射诺和锐 +NPH进餐进餐J.Brange et al. Advanced Drug Delivery Reviews 1999; 35: 307-335一天的时刻一天的时刻晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐诺和锐可更好控制餐后血糖Home PD et al. Diabetes Med 2000; 17: 762770Raskin P et al. Diabetes Care 2000; 23: 5835881型糖尿病型糖尿病诺和锐与人胰岛素治疗T2DM相比：降低餐后血糖漂移达20%Perriello G et al. Diabetic Medicine 2005; 22(5): 606-611比较诺和锐和人胰岛素对DM内皮功能的影响23例T2DM，年龄58.14.5岁，糖尿病病程10.03.2年，BMI 26.63.1 kg/m2，平均HbA1c 7.30.5%研究设计Ceriello A. et al. Diabetic Medicine. 2004. 21: 171175 所有患者在注射胰岛素后均进食标准餐，在餐前和餐后所有患者在注射胰岛素后均进食标准餐，在餐前和餐后1 1、2 2、4 4、6 6小时检测内皮功能小时检测内皮功能诺和锐诺和锐 0.15U/kg餐时立即注射餐时立即注射人胰岛素人胰岛素0.15 U/kg餐前餐前30分钟皮下注射分钟皮下注射人胰岛素静脉输注人胰岛素静脉输注餐前血糖达到餐前血糖达到7.2-8.3mmol/L人胰岛素人胰岛素0.15U/kg餐前餐前30分钟皮下注射分钟皮下注射诺和锐诺和锐 0.15U/kg餐时立即注射餐时立即注射人胰岛素静脉输注人胰岛素静脉输注餐前血糖达到餐前血糖达到7.2-8.3mmol/L间隔间隔3天天诺和锐：更好的控制餐后血糖Ceriello A. et al. Diabetic Medicine. 2004. 21: 171175357911131517t01h2h4h6h时间血糖 (mmol/L)人胰岛素诺和锐诺和锐可更好的改善血管内皮功能Ceriello A. et al. Diabetic Medicine. 21: 17117501h2h4h6h024681012时间FMD (%)人胰岛素诺和锐血流介导的血管舒张功能研究目的：调查2型糖尿病患者使用速效胰岛素类似物控制餐后血糖对 大血管疾病的影响研究方法：374例2型糖尿病患者（2084岁）诺和锐组人胰岛素组随访4.5年（3.55）主要终点：心肌梗死，心绞痛，PCI / CABG和TIA /脑梗死NICE研究：诺和锐与人胰岛素对2型糖尿病患者心血管疾病的影响比较HARUO NISHIMURA. ADA 2008; 163-OR NICE研究显示诺和锐较人胰岛素：更好的控制餐后血糖HARUO NISHIMURA. ADA 2008; 163-OR NICE研究显示诺和锐较人胰岛素：使心血管事件发生风险下降43%HARUO NISHIMURA. ADA 2008; 163-OR Q3小结低糖负荷饮食对控制餐后血糖是有益的胰岛素是降低HbA1c最强的药物诺和锐更好的模拟餐时胰岛素分泌模式，更好控制餐后血糖，改善血管内皮功能NICE研究显示诺和锐更好控制餐后血糖的同时，心血管事件发生风险下降43%餐后血糖控制的目标及其评估Q4PPG衡量标准为餐后2小时血糖值指南和大多数糖尿病组织都推荐餐后2-h血糖为PPG标准餐后2-h血糖较餐后1-h血糖对血糖达标贡献更大餐后2-h血糖值对使用胰岛素的患者更安全EI-Kebbi IM,et al. Diabetes Care. 2004; 27 (2): 335-339餐后血糖控制目标餐后血糖控制目标2007中国2型糖尿病防治指南2007IDF餐后血糖管理指南*餐后餐后2h血糖血糖4.4-8.0 mmol/L7.8 mmol/L*进食75-g葡萄糖负荷后2小时血糖餐后血糖的评估SMBG-自我血糖监测是现有的最佳评价血浆葡萄糖水平的方法大部分学会建议应用胰岛素的患者SMBG检测至少3次/日CGM-持续血糖检测能够通过图形方式显示血糖水平及趋势，从而反 映出药物、饮食、压力应激、锻炼和其他因素对血糖水平的影响。结论餐后高血糖和心血管疾病直接相关，并增加微血管病变风险降低餐后血糖可减少血管事件，同时对实现最佳血糖控制非常重要诺和锐有效控制餐后血糖，降低低血糖事件发生的同时，使心血管事件发生风险下降43%胰岛素类似物的安全性胰岛素类似物的安全性Goals of analogue design设计类似物的目标设计类似物的目标Efficacy有效性有效性Kinetics动力学动力学Safety安全性安全性Maintain or Improve:保持或改善：保持或改善：Improving or maintaining safety:Key areas 安全性的改善或保持：关键领域安全性的改善或保持：关键领域Molecular safety分子安全性分子安全性Mitogenic and genotoxic profile must be at least as good as human insulin促有丝分裂和遗传毒性必促有丝分裂和遗传毒性必须至少与人胰岛素一样须至少与人胰岛素一样Metabolic safety代谢安全性代谢安全性Hypoglycaemia risk must be equal to or lower than human insulin 低血糖的风险必须等于低血糖的风险必须等于或低于人胰岛素或低于人胰岛素Duration of action at insulin receptor在胰岛素受体上在胰岛素受体上作用的持续时间作用的持续时间Strength of binding to IGF-1 receptor与与IGF-I 受体结合的受体结合的强度强度What determines molecular safety?分子安全性是由什么决定的？分子安全性是由什么决定的？Insulin胰岛素胰岛素Insulin receptor胰岛素受体胰岛素受体IGF-I receptor IGF-I受体受体Metabolic effects代谢效应代谢效应(e.g. glucose uptake)（例如：葡萄糖摄取）（例如：葡萄糖摄取）Mitogenic effects促有丝分裂效应促有丝分裂效应(e.g. cell proliferation)（例如：细胞增殖）（例如：细胞增殖）Novo Nordisk strategy for engineering analogue safety诺和诺德研发类似物安全性的策略诺和诺德研发类似物安全性的策略All insulin analogue candidates for development must demonstrate:所有研发的候选胰岛素类似物必须显示：所有研发的候选胰岛素类似物必须显示：Low IGF-1R affinity 低低IGF-1受体亲和力受体亲和力Fast dissociation from insulin receptor 从胰岛素受体迅速分离从胰岛素受体迅速分离Balance of IGF-1R to insulin receptor affinity equal to or lower than human insulin平衡平衡IGF-1受体与胰岛素受体的亲和力，等于或低于人胰受体与胰岛素受体的亲和力，等于或低于人胰岛素岛素Insulin analogues compared胰岛素类似物的比较胰岛素类似物的比较Insulin receptor affinity胰岛素胰岛素受体亲和力受体亲和力IGF-1R affinityIGF-1受体受体亲和力亲和力Insulin receptor off-rate胰岛素受体胰岛素受体分离速度分离速度Metabolic potency代谢能力代谢能力 Mitogenic potency促有丝分裂促有丝分裂能力能力Human insulin 人胰岛素人胰岛素=100=100=100=100=100Insulin aspart 门冬胰岛素门冬胰岛素 （诺和锐）（诺和锐）92 681 981 8101 258 22Insulin lispro 赖脯胰岛素赖脯胰岛素84 6156 16100 1182 366 10Insulinglargine 甘精胰岛素甘精胰岛素86 3641 51152 1360 3783 13Insulin detemir 地特胰岛素地特胰岛素 （诺和平）（诺和平）18 316 1204 92711Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999FDA expert opinion detemirFDA专家意见地特胰岛素（诺和平）专家意见地特胰岛素（诺和平）Binding affinity of insulin detemir to structurally related IGF-1 receptors was low to a similar extent as its affinity for the insulin receptor. The ratio between insulin and IGF-1 receptor affinities is therefore approximately the same for insulin detemir and human insulin. The mitogenic potency of insulin detemir was reduced about 10-fold as compared to human insulin.地特胰岛素与结构相关的地特胰岛素与结构相关的IGF-1受体的结合亲和力低，和受体的结合亲和力低，和它与胰岛素受体的亲和力是相似的。所以，地特胰岛素和它与胰岛素受体的亲和力是相似的。所以，地特胰岛素和人胰岛素在胰岛素受体与人胰岛素在胰岛素受体与IGF-1受体亲和力的比例上是大受体亲和力的比例上是大致相近的。地特胰岛素的促有丝分裂能力与人胰岛素相比致相近的。地特胰岛素的促有丝分裂能力与人胰岛素相比降低约降低约10倍。倍。US FDA Pharmacology and Toxicology Review of insulin detemir, 2003美国FDA对地特胰岛素的药理学和毒理学回顾，2003年Conclusions 总结总结Novo Nordisk insulin analogues have been rationally designed with molecular safety as a key endpoint 诺和诺德的胰岛素类似物设计合理，将分子安全性作为诺和诺德的胰岛素类似物设计合理，将分子安全性作为一个关键的设计终点一个关键的设计终点Insulin aspart and insulin detemir are at least equivalent to human insulin for all molecular safety parameters 门冬胰岛素和地特胰岛素的所有分子安全性参数都至少门冬胰岛素和地特胰岛素的所有分子安全性参数都至少与人胰岛素相当与人胰岛素相当