第四章神经系统的发育1严选课件2严选课件3严选课件4严选课件一、神经系统的发生与分化1、神经系统发育的基本过程、神经系统发育的基本过程1)神经板的诱导神经板的诱导:包括对神经板形成的原发诱包括对神经板形成的原发诱导及早期脑脊髓形成的次级诱导导及早期脑脊髓形成的次级诱导2)不同区域细胞的局部增殖不同区域细胞的局部增殖3)细胞的联系及同类细胞的粘着细胞的联系及同类细胞的粘着4)细胞的迁移胞的迁移5严选课件6严选课件5)神经元及神经胶质细胞的分化6）、细胞群落的特殊联系的建立7）、神经元间的联系及细胞死亡8）、已建立联系的神经组织的发育7严选课件2、胚胎初级发育的过程及有关神经发育的基本概念胚胎初级发育的过程及有关神经发育的基本概念过程：受精卵过程：受精卵(zygote)卵裂卵裂(cleavage)囊胚囊胚(blastula)原肠胚原肠胚(gastrula)神经胚神经胚(neurulation)脊索脊索(notochord)：是由中胚层细胞组成的一个圆柱体，沿胚胎的：是由中胚层细胞组成的一个圆柱体，沿胚胎的中线由前向后伸展，它确定了胚胎的中线。中线由前向后伸展，它确定了胚胎的中线。神经胚：原肠胚的外胚层经过发育，经神经板（神经胚：原肠胚的外胚层经过发育，经神经板（neuralplate）、）、神经褶（神经褶（neuralfold）、神经沟）、神经沟(neuralgroove)，最后形成神，最后形成神经管，这就是神经胚的形成，经历上述变化的胚胎称为神经胚。经管，这就是神经胚的形成，经历上述变化的胚胎称为神经胚。简而言之，已经形成神经管的胚胎叫神经胚。简而言之，已经形成神经管的胚胎叫神经胚。8严选课件9严选课件3、神经诱导及有关依据、神经诱导及有关依据神神经经诱诱导导：在在原原肠肠胚胚中中，原原肠肠背背部部中中央央的的脊脊索索与与其其上上方方覆覆盖盖的的预预定定神神经经外外胚胚层层之之间间细细胞胞的的相相互互作作用用，使使外外胚胚层层发发育育为为神神经经组组织织的的过过程程称称为为神神经诱导。经诱导。实验依据实验依据：1)Spemann和和Mangold用用含含不不同同色色素素的的两种早期原肠胚进行移植实验两种早期原肠胚进行移植实验；10严选课件11严选课件2)Mangold将将原原肠肠顶顶脊脊索索中中胚胚层层由由前前向向后后的的不不同同部部分分分分别别移移植植到到早早期期原原肠肠胚胚的的囊囊胚胚腔腔，可可以以诱诱导导从从头头部部到到尾尾部的不同结构。部的不同结构。3)Holtfreter用用“夹夹心心面面包包法法”，在在两两片片未未分分化化的的外外胚胚层层之之间间夹夹上上胚胚孔孔背背唇唇。早早期期原原肠肠胚胚胚胚孔孔背背唇唇诱诱导导前前脑脑结构结构,而晚期的诱导后部结构。而晚期的诱导后部结构。4)有有关关神神经经诱诱导导分分子子基基础础的的实实验验：滤滤膜膜实实验验蝾蝾螈螈胚胚孔孔背背唇唇与与外外胚胚层层各各在在滤滤膜膜一一侧侧,结结果果仍仍能能诱诱导导神神经经组组成成的的形形成成,说明是分子而不是细胞突起的作用说明是分子而不是细胞突起的作用12严选课件神经板的外胚层细胞发育为神经元的原因神经板的外胚层细胞发育为神经元的原因:l神经板外胚层细胞有默认的基因调控程序神经板外胚层细胞有默认的基因调控程序l神经板以外的外胚层细胞存在抑制因子神经板以外的外胚层细胞存在抑制因子l神经板上的细胞可接受某种信号神经板上的细胞可接受某种信号,使得它们最终可成为神经细胞使得它们最终可成为神经细胞调控因子调控因子:骨形态发生蛋白骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)压压抑外胚层细胞向神经细胞转化抑外胚层细胞向神经细胞转化.(非洲爪蟾实验非洲爪蟾实验)控制控制BMP信号传导的分子基础信号传导的分子基础:胚孔背唇分泌可扩散的分子胚孔背唇分泌可扩散的分子noggin,follistatin,chordin蛋白蛋白,能阻断能阻断BMP与其受体结合与其受体结合.13严选课件4、神经管细胞的增殖、迁移、分化、神经管细胞的增殖、迁移、分化增增殖殖：神神经经管管由由原原来来的的柱柱状状上上皮皮变变为为假假复复层层上上皮皮，此此时时称称 为为 神神 经经 上上 皮皮 （ neuroepithelium） 或或 增增 殖殖 上上 皮皮（germinalepithelium）。）。细胞的分裂阶段：细胞的分裂阶段：G1SG2M迁迁移移：有有丝丝分分裂裂后后的的细细胞胞开开始始向向神神经经管管外外壁壁迁迁移移外外套套层层边缘层边缘层中间层中间层神神经经细细胞胞的的分分化化：在在迁迁移移过过程程中中，神神经经元元和和神神经经胶胶质质细细胞产生分化。胞产生分化。14严选课件皮层细胞以先到在内侧、后到在外侧的模式迁移皮层细胞以先到在内侧、后到在外侧的模式迁移15严选课件16严选课件5、神经管的分化、神经管的分化初初 级级 脑脑 泡泡 （ primary brain vesicle） ： 前前 脑脑 泡泡（prosencephalicvesicle)、中中脑脑泡泡（mesencephalic vesicle）和和后后脑脑泡泡（菱菱脑脑泡泡，rhombencephalicvesicle）。）。(三脑泡阶段三脑泡阶段)前前脑脑泡泡分分化化为为端端脑脑泡泡（telencephalicvesicle）和和间间脑脑泡泡（diencephalicvesicle）。端端脑脑泡泡最最后后将将发发育育成成大大脑脑半半球球；间间脑脑泡泡发发育育成成丘丘脑脑（thalamus）和和下下丘丘脑脑（hypothamus）中脑泡发育成大脑导水管。中脑泡发育成大脑导水管。后脑泡发育成较前的后脑泡既而发育为小脑和较后的末后脑泡发育成较前的后脑泡既而发育为小脑和较后的末脑泡发育为延髓。脑泡发育为延髓。17严选课件18严选课件19严选课件神经管分化的机制神经管分化的机制头尾轴头尾轴l前脑由中胚层产生的前脑由中胚层产生的Follistatin、Noggin、Chordin和前体腔内胚层的转录因子和前体腔内胚层的转录因子Lim-1、Otx-2诱导产生诱导产生l中脑有中脑泡和后脑泡曲折处峡部所释放的中脑有中脑泡和后脑泡曲折处峡部所释放的Wnt-1和和FGF-8诱导决定诱导决定l后脑由后脑由Hox同源盒基因簇同源盒基因簇(Homeoboxgen,基因序列号从头到尾排为基因序列号从头到尾排为1到到13)和视和视黄酸浓度黄酸浓度(前高后低前高后低)决定决定背腹轴生成原因背腹轴生成原因:l腹部神经元由神经管下方脊索释放信号分子腹部神经元由神经管下方脊索释放信号分子Shh(Sonichedgehog)诱导诱导.l背部神经细胞由背部神经细胞由BMP4、BMP7、dorsalin和和activin所决定所决定20严选课件6、神经嵴及其衍生物21严选课件神神经经管管形形成成后后，神神经经嵴嵴位位于于管管背背部部两两侧侧。神神经经嵴嵴是是一一种种短短暂暂的的结结构构，在在神神经经管管愈愈合合后后，神神经经嵴嵴细细胞胞是是具具有有可可塑塑性性的的细细胞胞群群感感觉觉、交交感感和和副副交交感感的的神神经经元元和和胶胶质质细细胞胞、肾肾上上腺腺的的髓髓质质细细胞胞、表表皮皮中中的的黑黑色色素素细细胞胞、头头部和颈的骨骼和结缔组织。部和颈的骨骼和结缔组织。影响神经嵴细胞多能性的因素：影响神经嵴细胞多能性的因素：在胚胎的位置在胚胎的位置:颈部神经嵴细胞颈部神经嵴细胞副交感神经元副交感神经元胸部胸部交感神经元交感神经元,交换位置后则反之交换位置后则反之.生长因子生长因子细胞外基质细胞外基质激素激素22严选课件7、外胚层板（、外胚层板（ectodermalplacode）当神经管开始愈合时，在胚胎头部神经当神经管开始愈合时，在胚胎头部神经管下方特定区域外胚层增厚形成的。主要产生管下方特定区域外胚层增厚形成的。主要产生感觉上皮和脑神经节细胞如三叉神经节、舌咽感觉上皮和脑神经节细胞如三叉神经节、舌咽神经节、迷走神经节。神经节、迷走神经节。较重要的外胚层板是嗅基板（较重要的外胚层板是嗅基板（olfactory）和听）和听基板基板(auditory)23严选课件8、 细细胞胞凋凋亡亡是是神神经经系系统统调调整整细细胞胞数数量量的的一一种种机机制制24严选课件一种线虫发育过程:1090个家系细胞131个细胞凋亡959个胚胎细胞25严选课件影响因素：影响因素：靶靶器器官官:切切除除鸡鸡胚胚附附肢肢,脊脊髓运动神经元数目极度减少髓运动神经元数目极度减少神神经经生生长长因因子子和和神神经经营营养养因因子子(NGF、NT-3、BDNF、GDNF、CNTF)传传入入神神经经的的调调节节:传传入入神神经经消消失失时时,其其投投射射的的神神经经细细胞胞发生死亡发生死亡功功能能活活动动的的影影响响:神神经经-肌肌肉肉传传递递被被箭箭毒毒长长时时间间阻阻断断后后,神经细胞的凋亡被推迟神经细胞的凋亡被推迟.26严选课件二、神经回路的形成1、神神经经回回路路的的建建立立：通通过过轴轴突突和和它它们们生生长长过过程程中中接接触触的的细胞及细胞外基质成分间的相互作用逐渐建立起来。细胞及细胞外基质成分间的相互作用逐渐建立起来。生生长长锥锥（growthcone）：神神经经元元轴轴突突和和树树突突生生长长的的末末端。端。先先驱驱神神经经纤纤维维（pioneerfiber）：指指在在发发育育期期间间形形成成较较早早，最最早早到到达达靶靶组组织织的的轴轴突突，它它们们是是其其他他轴轴突突发发育育为为神经束的引路向导。神经束的引路向导。27严选课件28严选课件2、轴突生长的引导、轴突生长的引导影响因素：影响因素：触触向向性性：指指轴轴突突沿沿着着一一定定的的表表面面生生长长,是是机机械械性性影影响响。蝾蝾螈螈脊脊髓髓室室管管膜膜细细胞胞间间有有通通道道，小小鼠鼠视视网网膜膜神神经经节节细细胞胞有有到到视柄的通道视柄的通道基基质质的的粘粘连连性性：轴轴突突一一般般沿沿着着可可粘粘连连的的物物质质生长生长29严选课件向向电电性性：轴轴突突的的生生长长可可能能受受电电场场的的影影 响响,一一般般向向阴阴极生长极生长向向化化性性：轴轴突突的的生生长长是是根根据据化化学学线线索索进行进行30严选课件生长路线的标记生长路线的标记大大多多数数轴轴突突最最初初的的生生长长是是高高度度定定向向和和高高度度特特异异的的，即即使使离离靶靶区区相相对对很很远远也也是是如如此此，由由此此提提出出轴轴突突是是沿沿着着在在其其生生长长路路线线上上存存在在的的化化学学标标记物运动的假说记物运动的假说:1）轴轴突突沿沿着着具具有有特特殊殊化化学学标标记记物物的的路路线线生生长；长；2）不同的神经元有不同的标记物；）不同的神经元有不同的标记物；3）在在位位置置上上具具有有的的生生物物化化学学特特性性的的不不同同将将标记不同的路线。标记不同的路线。31严选课件3、轴突的过度增生和撤消：、轴突的过度增生和撤消：一一些些轴轴突突的的投投射射在在起起初初比比成成熟熟的的时时期期较较少少具具有有特特异异性，存在过度增生。性，存在过度增生。1）轴突的早期过度增生；）轴突的早期过度增生；2）许许多多在在成成体体中中明明显显是是单单侧侧的的通通道道，在在发发育育的的早早期是双侧的如视网膜的发育，成熟时一般是交叉投射；期是双侧的如视网膜的发育，成熟时一般是交叉投射；3）成成年年动动物物中中，只只有有少少数数皮皮层层区区产产生生皮皮层层脊脊髓髓投投射射，而而在在年年幼幼的的动动物物中中，在在一一些些广广泛泛的的区区域域产产生生投投射射，随着动物的成熟而撤消。随着动物的成熟而撤消。32严选课件33严选课件34严选课件4、树突的发育和分化（出生后开始分化）、树突的发育和分化（出生后开始分化）树突的发育：在发育的时间上，树突往往与传入树突的发育：在发育的时间上，树突往往与传入神经的生长和突触连接的形成平行发育。神经的生长和突触连接的形成平行发育。树突的分化：传入神经对树突分化的作用，感觉树突的分化：传入神经对树突分化的作用，感觉神经的丧失也能影响树突的形成。神经的丧失也能影响树突的形成。35严选课件36严选课件37严选课件5、局部地域有序投射形成的特异性局部地域有序投射形成的特异性当生长的轴突到达其靶组织后，它们扩展开当生长的轴突到达其靶组织后，它们扩展开并找到各自特异的靶区位点，形成局部地域有并找到各自特异的靶区位点，形成局部地域有序投射（序投射（topographicallyorderedprojection）。如视网膜顶盖投射图）。如视网膜顶盖投射图38严选课件39严选课件机制：机制：化学亲和性假说（选择性连接的建立是因化学亲和性假说（选择性连接的建立是因为突触前和突触后两部分具有相互识别和粘连为突触前和突触后两部分具有相互识别和粘连的互补分子标记）的互补分子标记）体积不同的实验（切除部分顶盖，完整的体积不同的实验（切除部分顶盖，完整的视网膜再生到剩余的部分顶盖中；破坏一部分视网膜再生到剩余的部分顶盖中；破坏一部分视网膜，剩余的视网膜神经节细胞再生的轴突视网膜，剩余的视网膜神经节细胞再生的轴突投射到完整的顶盖中。）投射到完整的顶盖中。）40严选课件41严选课件42严选课件6、神经发育的可塑性、神经发育的可塑性神经系统具有变化和调整的能力，称为神经系统具有变化和调整的能力，称为。可塑性的表现形式：可塑性的表现形式：突触的消失和稳定突触的消失和稳定回路的重排回路的重排突触竞争突触竞争环境对突触连接的影响环境对突触连接的影响43严选课件44严选课件45严选课件7、突触连接的构筑突触构筑的基本条件突触构筑的基本条件:1）、神经元必须在特定时间内离开细胞周期）、神经元必须在特定时间内离开细胞周期2）、它必须迁移到适当的区域）、它必须迁移到适当的区域3）、它可能产生一种与相临细胞间的空间特征）、它可能产生一种与相临细胞间的空间特征4）、树突必须以特征性的形状和方向形成）、树突必须以特征性的形状和方向形成5）、轴突必须离开细胞体沿正确方向朝着终止区域生长）、轴突必须离开细胞体沿正确方向朝着终止区域生长6）、轴突能引导分支到达适合的的一个或几个脑区）、轴突能引导分支到达适合的的一个或几个脑区7）、在脑区的轴突必须恰当的亚区或细胞层再分支）、在脑区的轴突必须恰当的亚区或细胞层再分支8）、轴突的末梢区与其起源和终止区的细胞体形成特定的分域性关系）、轴突的末梢区与其起源和终止区的细胞体形成特定的分域性关系突触连接的构筑要求：分子组成成分能被分别到突触位点；突触的膜成分突触连接的构筑要求：分子组成成分能被分别到突触位点；突触的膜成分必须插入到突触前和突触后的膜中，而且突触的细胞质成分要以某种方必须插入到突触前和突触后的膜中，而且突触的细胞质成分要以某种方式定位于合适的位置。式定位于合适的位置。46严选课件突触形成的突触形成的3个阶段：个阶段：发育中的轴突有选择地与靶细胞形成联系发育中的轴突有选择地与靶细胞形成联系轴突的生长锥分化成神经末梢轴突的生长锥分化成神经末梢靶细胞将必要的构件安排到突触后膜上。靶细胞将必要的构件安排到突触后膜上。47严选课件神经系统发育机制的许多问题还未清楚，但根据神经系统发育机制的许多问题还未清楚，但根据已有的知识，发育过程可归纳为三个基本原则：已有的知识，发育过程可归纳为三个基本原则：第一、中枢神经系统不论从种系发生及个体发生第一、中枢神经系统不论从种系发生及个体发生都源自紧密排列、细胞间质很少的上皮组织；都源自紧密排列、细胞间质很少的上皮组织；第二、在发育过程中，由于细胞互相作用导致细第二、在发育过程中，由于细胞互相作用导致细胞及其凸起的再分布；胞及其凸起的再分布；第三、每一发育过程精密的时间空间整合程序，第三、每一发育过程精密的时间空间整合程序，反映了基因及基因外因素的相互作用。反映了基因及基因外因素的相互作用。48严选课件中枢神经系统发育异常：中枢神经系统发育异常：神经管异常：神经管异常：无脑畸形：神经管前端愈合失败无脑畸形：神经管前端愈合失败隐性脊柱裂：腰骶部神经弓发育异常隐性脊柱裂：腰骶部神经弓发育异常脊髓脊膜膨出：脊髓暴露出皮肤外脊髓脊膜膨出：脊髓暴露出皮肤外脑脊髓膜膨出：很少有症状脑脊髓膜膨出：很少有症状其他脑脊髓：其他脑脊髓：脑积水：大量脑脊液潴留于脑室中脑积水：大量脑脊液潴留于脑室中49严选课件三、神经的损伤与再生1、神经损伤实质：神经元胞体的损伤和神经突、神经损伤实质：神经元胞体的损伤和神经突起的损伤起的损伤2、损伤后的退化现象损伤后的退化现象轴轴突突切切断断(axotomy)：胞胞体体萎萎缩缩(atrophy),逆逆向向性变性性变性(retrogradedegeneration)跨神经元的变性：跨突触效应（正向跨神经元变跨神经元的变性：跨突触效应（正向跨神经元变性、逆向跨神经元变性）性、逆向跨神经元变性）50严选课件3、轴突和突触损伤后的反应性增长、轴突和突触损伤后的反应性增长轴突的再生（轴突的再生（axonalregeneration）：完全再）：完全再生（能与其正常的靶组织重新连接）；生（能与其正常的靶组织重新连接）；再生的出芽生长（出现受损轴突的短距离再生，再生的出芽生长（出现受损轴突的短距离再生，但不能与正常的靶组织重新形成连接）但不能与正常的靶组织重新形成连接）。51严选课件轴突再生一般只发生于周围神经系统，但鱼类和两栖类中枢神经系轴突再生一般只发生于周围神经系统，但鱼类和两栖类中枢神经系统也出现轴突再生，如它们的视神经即具有完全再生能力。近年统也出现轴突再生，如它们的视神经即具有完全再生能力。近年来发现，高等脊髓动物胚胎和幼体的中枢神经系统具有再生的能来发现，高等脊髓动物胚胎和幼体的中枢神经系统具有再生的能力。力。限制中枢神经纤维再生的主要因素：限制中枢神经纤维再生的主要因素：神经胶质瘢痕的形成神经胶质瘢痕的形成细胞微环境：中枢神经髓鞘由少突神经胶质细胞形成，而外周细胞微环境：中枢神经髓鞘由少突神经胶质细胞形成，而外周为施万细胞。为施万细胞。靶组织的作用：靶组织能引导神经纤维的再生，但靶标并不是靶组织的作用：靶组织能引导神经纤维的再生，但靶标并不是固定不变的。固定不变的。异位突触的形成异位突触的形成:出芽生长的再生出芽生长的再生神经元本身的因素：神经元本身的因素：ACh,NE,5-HT细胞再生能力强，其他细胞细胞再生能力强，其他细胞则差些。则差些。52严选课件4、影响神经再生的其他因素：影响神经再生的其他因素：神经生长因子神经生长因子细胞表面粘连分子细胞表面粘连分子细细胞胞外外基基质质成成分分：成成熟熟的的少少突突胶胶质质细细胞胞和和中中枢枢神经髓鞘，影响再生。神经髓鞘，影响再生。53严选课件5、神经移植、神经移植周周围围神神经经移移植植段段促促进进再再生生：周周围围神神经经系系统统的的环环境境，特特别别是是施施万万细细胞胞形形成成的的周周围围神神经经的的髓髓鞘鞘可可促促进进轴突的再生。轴突的再生。用用胚胚胎胎神神经经组组织织代代替替受受损损的的神神经经组组织织：神神经经干干细细胞胞用成体神经组织代替受损伤的神经组织用成体神经组织代替受损伤的神经组织54严选课件老年性痴呆：一种精神状况的病态改变，包括人格的变化，智力消老年性痴呆：一种精神状况的病态改变，包括人格的变化，智力消失，记忆和推理变异。失，记忆和推理变异。病因：缺乏维生素病因：缺乏维生素长期低血糖、低甲状腺素和慢性肝病长期低血糖、低甲状腺素和慢性肝病癫痫癫痫脑占位脑占位性病变性病变颅脑外伤颅脑外伤梅毒梅毒早脑性痴呆早脑性痴呆血管性病变血管性病变55严选课件