抗肿瘤药物的研究进展及发展方向抗肿瘤药物的研究进展及发展方向 肿瘤组织十分复杂，包含有各群、各期和各型的肿瘤细胞肿瘤组织十分复杂，包含有各群、各期和各型的肿瘤细胞。各群各群：肿瘤由增殖细胞群（干细胞），非增殖细胞群（肿瘤由增殖细胞群（干细胞），非增殖细胞群（Go期细胞）和期细胞）和无增殖能力细胞群组成；此外还有化疗后产生的耐药细胞群。无增殖能力细胞群组成；此外还有化疗后产生的耐药细胞群。各期各期:增殖细胞群（干细胞）由增殖细胞群（干细胞）由G1期（期（DNA合成前期）、合成前期）、S期（期（DNA合成期）、合成期）、G2期（细胞分裂前期）和期（细胞分裂前期）和M期（细胞分裂期）。期（细胞分裂期）。各型各型：恶性肿瘤由包含不同遗传突变的各种细胞混杂构成，恶性肿瘤由包含不同遗传突变的各种细胞混杂构成，而每一而每一种突变细胞都将造成不同的症状。有的突变可形成肿瘤；有的会种突变细胞都将造成不同的症状。有的突变可形成肿瘤；有的会生成新的毛细血管，供给新生肿瘤营养，促使肿瘤迅速增殖；生成新的毛细血管，供给新生肿瘤营养，促使肿瘤迅速增殖；有的则浸润，侵袭正常组织致扩散转移，形成全身多灶性分布。有的则浸润，侵袭正常组织致扩散转移，形成全身多灶性分布。所以，很难用一种药物来抑制和杀灭肿瘤。所以，很难用一种药物来抑制和杀灭肿瘤。这是联合用药和综合治疗的依据。这是联合用药和综合治疗的依据。2021/6/161一一.癌症的临床特点癌症的临床特点及及抗癌药的研究及发展方向抗癌药的研究及发展方向 1. 1. 难早发现难早发现发展方向发展方向：由治癌向：由治癌向防癌防癌（早期诊断剂）方向发展。（早期诊断剂）方向发展。 2. 2. 增殖迅速增殖迅速传统抗癌药能有效地抑制迅速增长的肿瘤组织，但特异传统抗癌药能有效地抑制迅速增长的肿瘤组织，但特异性较差，毒副作用大。性较差，毒副作用大。研究方向研究方向：高效低毒、高特异性的抗癌药：高效低毒、高特异性的抗癌药例如：例如：抗体介导酶前体药物（抗体介导酶前体药物（ADEP）肿瘤血管生成抑制剂肿瘤血管生成抑制剂(TAI)2021/6/1622.1ADEP（抗体介导的酶前体药物）（抗体介导的酶前体药物）化学方法化学方法将特异性单克隆抗体与一种活化酶将特异性单克隆抗体与一种活化酶交联交联借助抗体有识借助抗体有识别肿瘤细胞表面别肿瘤细胞表面抗原的特性抗原的特性把酶带到靶组织，同时用该酶把酶带到靶组织，同时用该酶的底物对抗癌药进行化学修饰合成的底物对抗癌药进行化学修饰合成无抗癌活性的前药无抗癌活性的前药。该。该前药进入体内后在前药进入体内后在靶位被酶活化靶位被酶活化为具有抗癌活性的药物从为具有抗癌活性的药物从而达到增强抗癌的选择性杀伤作用。降低毒性的目的。而达到增强抗癌的选择性杀伤作用。降低毒性的目的。2.2TAI（肿瘤血管生成抑制剂）（肿瘤血管生成抑制剂）体内直径超过体内直径超过2mm实体瘤，瘤体内无一例外都有实体瘤，瘤体内无一例外都有新生新生血管的形成。血管的形成。新生血管的生成是肿瘤发展转移的重要条件新生血管的生成是肿瘤发展转移的重要条件，也是所，也是所有癌症的共性。所以抑制新生血管生成可以阻断肿瘤营养有癌症的共性。所以抑制新生血管生成可以阻断肿瘤营养供给，达到抑制肿瘤和抗转移的目的。供给，达到抑制肿瘤和抗转移的目的。2021/6/1633. 3. 癌细胞易产生耐药性癌细胞易产生耐药性（化疗难点）（化疗难点）增强疗效或者降低增强疗效或者降低毒性毒性抗癌药的联合应用抗癌药的联合应用（综合化疗（综合化疗205）易产生耐药性易产生耐药性导致疗效降低，化疗失败（主要原因）导致疗效降低，化疗失败（主要原因）MDR（多药耐药）：多药耐药）：是导致肿瘤化疗失败的最重要的原因，是导致肿瘤化疗失败的最重要的原因，是肿瘤化疗中的一大难点，是肿瘤化疗中的一大难点，是化疗急需解决的问题。是化疗急需解决的问题。研究方向研究方向：MDR逆转剂逆转剂2021/6/164肿瘤细胞的耐药特点肿瘤细胞的耐药特点这是一种独特的广谱耐药现象，许多天然和合成的抗癌药这是一种独特的广谱耐药现象，许多天然和合成的抗癌药都极易发生多药耐药性。都极易发生多药耐药性。根据肿瘤细胞的耐药特点，耐药可分为原药耐药（根据肿瘤细胞的耐药特点，耐药可分为原药耐药（PDR）和多药耐药（和多药耐药（MDR）。）。PDR(原药耐药原药耐药)：癌细胞只对诱导药物产生耐药性，而：癌细胞只对诱导药物产生耐药性，而对其他药物不产生交叉耐药性。对其他药物不产生交叉耐药性。MDR（多药耐药）多药耐药）癌细胞一旦对某种抗癌药产生耐药性，癌细胞一旦对某种抗癌药产生耐药性，同时对其他结构上无甚相同至作用机同时对其他结构上无甚相同至作用机理也各异的药物产生交叉耐药性。理也各异的药物产生交叉耐药性。2021/6/165 4. 4. 易转移扩散易转移扩散 临床诊断的肿瘤患者大约有临床诊断的肿瘤患者大约有50%以上的已经发了转移，以上的已经发了转移，而大部分癌症患者最后都死于转移。而大部分癌症患者最后都死于转移。研究方向：研究方向：抗肿瘤转移药。抗肿瘤转移药。（1）肿瘤转移多肽抑制剂，）肿瘤转移多肽抑制剂，（2）肿瘤细胞水解酶抑制剂，如：）肿瘤细胞水解酶抑制剂，如：MMP抑制剂。抑制剂。发展方向：发展方向：开发体内作用时间长、可口服的伪肽类抗转移药。开发体内作用时间长、可口服的伪肽类抗转移药。 （半衰期短 、 体内易被酶破坏） 5. 5. 易复发根治易复发根治 研究方向：研究方向：开发杀灭对传统抗癌药不敏感的非增殖期的肿瘤细胞；开发杀灭对传统抗癌药不敏感的非增殖期的肿瘤细胞；发现杀灭癌细胞的基因；发现杀灭癌细胞的基因；通过药物使癌细胞转变成正常细胞。通过药物使癌细胞转变成正常细胞。 2021/6/166MMP抑制剂抑制剂不同的癌细胞释放出不同的不同的癌细胞释放出不同的水解酶水解酶降解降解ECM（细外基质）和（细外基质）和BM（基底膜），突破（基底膜），突破ECM、BM的阻挡（转移屏障），促进肿的阻挡（转移屏障），促进肿瘤的侵袭和转移。瘤的侵袭和转移。MMP是这类水解酶的一大类酶，是这类水解酶的一大类酶，其中的明胶酶在肿瘤其中的明胶酶在肿瘤的侵袭和转移中占有重要地位。的侵袭和转移中占有重要地位。抑制这些酶（抑制这些酶（MMP等酶）的活性等酶）的活性，即可抑制肿瘤的转移即可抑制肿瘤的转移明胶酶明胶酶其高度表达与肿瘤转移能力呈强平行关系；其高度表达与肿瘤转移能力呈强平行关系；其在正常组织细胞中则低水平表达，或根本不表达其在正常组织细胞中则低水平表达，或根本不表达（特异性酶）。（特异性酶）。2021/6/167例如：例如：MMP抑制剂抑制剂BB-94侵袭率侵袭率35%、转移率转移率10%、转移灶局限在腹腔、无明显毒性。、转移灶局限在腹腔、无明显毒性。空空白白侵袭率侵袭率67%、转移率转移率33%、各部位各部位广泛转移广泛转移2021/6/168例如：例如：口服口服明胶酶抑制剂明胶酶抑制剂和和环磷酰胺环磷酰胺延缓了肿瘤生长、延缓了肿瘤生长、减少了转移灶的数目、减少了转移灶的数目、减少了转移灶的体积。减少了转移灶的体积。明显优于单一用药明显优于单一用药2021/6/16920世纪末一项极为重要的科学发现表明：世纪末一项极为重要的科学发现表明：癌症癌症是由人体中的有害基因造成的，是由人体中的有害基因造成的，是由人体细胞基因的病变或缺陷引起的。是由人体细胞基因的病变或缺陷引起的。（有害基因产生异常细胞，又不幸的被复制成两个、多个（有害基因产生异常细胞，又不幸的被复制成两个、多个,不受控制的自我复制，并使其避免了通常情况下基因对不受控制的自我复制，并使其避免了通常情况下基因对一个一个新组织生长的调控，从而形成了不断生长的肿瘤组织。新组织生长的调控，从而形成了不断生长的肿瘤组织。）2002年年10月月7日诺贝尔生理、医学奖授予的发现项目是：日诺贝尔生理、医学奖授予的发现项目是：“细胞程序性死亡细胞程序性死亡”是由基因控制的。是由基因控制的。对这些基因的研究有助对这些基因的研究有助于发现治疗癌症等疾病的新方法。于发现治疗癌症等疾病的新方法。2002年年11月月10日英国科学界声称：在英国癌症日英国科学界声称：在英国癌症研究院研究院凯凯.帕金森博士的带领下，不久将可以找到帕金森博士的带领下，不久将可以找到控制控制癌癌细胞生死细胞生死大权大权的基因的基因，其存在与否直接，其存在与否直接决定一个人是否会患上决定一个人是否会患上癌症。癌症。只要找只要找出该基因，创造出出该基因，创造出“替代品替代品”就能够杀灭癌细胞。就能够杀灭癌细胞。2021/6/1610在今后在今后20年中，随着基因导入系统、基因表达的可控性年中，随着基因导入系统、基因表达的可控性的深入研究以及更好更多的治疗基因的发现，基因治疗将会的深入研究以及更好更多的治疗基因的发现，基因治疗将会成为综合治疗恶性肿瘤一种极为有效的方法。并将在防止转成为综合治疗恶性肿瘤一种极为有效的方法。并将在防止转移复发方面占据极重要的地位，最终达到根治的目的。移复发方面占据极重要的地位，最终达到根治的目的。从发展趋势看，今后治疗癌症将以基因治疗和免疫治疗从发展趋势看，今后治疗癌症将以基因治疗和免疫治疗为主。为主。离离WHO“六年后攻克癌症六年后攻克癌症”的预言还有的预言还有4年时间，我们期待年时间，我们期待着这一天。着这一天。让生命之树常绿2021/6/1611参考书：参考书： 药物化学进展、药物化学进展、药物化学回顾与发展药物化学回顾与发展彭司勋（院士） 主编 药物化学总论药物化学总论郭宗儒 编著 2021/6/1612 案例学习案例学习 李某李某, ,女，女，4545岁，最近被确诊为乳腺癌。岁，最近被确诊为乳腺癌。经经活活组组织织检检查查，X X线线检检查查时时可可见见肿肿块块是是恶恶性性的的，并并已已转转移至周围的淋巴结。医生建议先进行移至周围的淋巴结。医生建议先进行原发肿块的切除及淋巴结的清扫，然后在进行原发肿块的切除及淋巴结的清扫，然后在进行系统地化疗。医生如何给这位患者进行化疗呢？系统地化疗。医生如何给这位患者进行化疗呢？1 1 请说明抗肿瘤药物请说明抗肿瘤药物氟尿嘧啶氟尿嘧啶和和环磷酰胺环磷酰胺 的的作用机制作用机制和和特点特点。氟尿嘧啶：氟尿嘧啶：为抗代谢抗肿瘤药物，是胸腺嘧啶合成酶 的抑制剂，在体内首先转变成氟尿嘧啶 脱氧核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合， 再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸作用，2021/6/1613 脱氧核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合， 再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸作用，2021/6/16142021/6/1615 案例学习案例学习 李某,女，45岁，最近被确诊为乳腺癌。经活组织检查，X线检查时可见肿块是恶性的，并已转移至周围的淋巴结。医生建议先进行原发肿块的切除及淋巴结的清扫，然后在进行系统地化疗。医生如何给这位患者进行化疗呢？1 1 请说明抗肿瘤药物请说明抗肿瘤药物氟尿嘧啶氟尿嘧啶和和环磷酰胺环磷酰胺 的的作用机制作用机制和和特点特点。氟氟尿尿嘧嘧啶啶：为抗代谢抗肿瘤药物，是胸腺嘧啶合成酶 的抑制剂，在体内首先转变成氟尿嘧啶 脱氧核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合， 再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸作用，环磷酰胺属于烷化剂类抗肿瘤药，也是广谱药物，其毒性比其它氮芥类药物小，临床广泛用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌等的治疗。本品既可以口服，也可以注射。2 2是单用一个药物还是两者同时应用？是单用一个药物还是两者同时应用？对肿瘤的化疗通常采用几种药物联合使用，可以提高疗效、延缓耐药性的产生，而毒性增加的不多。环磷酰胺和氟尿嘧啶的作用机制不同，而且都是广谱抗肿瘤药物，对乳腺癌有较好的疗效，因此可同时应用氟尿嘧啶和环磷酰胺来对这位患者进行化疗。 2021/6/1616 结束语结束语若有不当之处，请指正，谢谢！若有不当之处，请指正，谢谢！