肿瘤标志物的临床应用1肿瘤标志物的临床概概 述述v癌症对人类健康和生命的威胁很大。它和心血管疾患一起，癌症对人类健康和生命的威胁很大。它和心血管疾患一起，已成为医学上的两大难关。全世界已成为医学上的两大难关。全世界5252亿人口中，每年约有亿人口中，每年约有700700万人新患癌症，每年约有万人新患癌症，每年约有500500多万人死于癌症，多万人死于癌症， 几乎每几乎每6 6秒钟就有一名癌症患者死亡。近年来，我国癌症的发病率呈秒钟就有一名癌症患者死亡。近年来，我国癌症的发病率呈上升趋势，恶性肿瘤居城市人口死因的首位。上升趋势，恶性肿瘤居城市人口死因的首位。v随着医学的进步和发展，诊断方法不断进步可以使大约随着医学的进步和发展，诊断方法不断进步可以使大约80-80-90%90%的癌症得到确诊，而且，的癌症得到确诊，而且，1 13 3的癌症患者能在早期发现。的癌症患者能在早期发现。世界卫生组织作出的最新权威性结论：世界卫生组织作出的最新权威性结论：癌症患者如果能早期癌症患者如果能早期发现，治愈率可达发现，治愈率可达8080以上。以上。因此，早期肿瘤诊断已成为全因此，早期肿瘤诊断已成为全世界医务人员长期以来极尽全力研究的热门课题。世界医务人员长期以来极尽全力研究的热门课题。2肿瘤标志物的临床20082008年城乡居民前十位疾病死亡率及死亡原因构成年城乡居民前十位疾病死亡率及死亡原因构成顺位城市农村死亡原因(ICD-10)死亡专率(1/10万)构成(%)死亡原因(ICD-10)死亡专率(1/10万)构成(%)1恶性肿瘤恶性肿瘤166.97166.9727.1227.12恶性肿瘤恶性肿瘤156.73156.7325.3925.392心脏病121.0019.65脑血管病134.1621.733脑血管病120.7919.62呼吸系病104.2016.884呼吸系病73.0211.86心脏病87.1014.115损伤及中毒31.265.08损伤及中毒53.028.596内分泌营养和代谢疾病21.093.43消化系病16.332.657消化系病17.602.86内分泌营养和代谢疾病11.051.798泌尿生殖系病6.971.13泌尿生殖系病5.700.929神经系病6.341.03神经系病4.350.7010精神障碍3.690.60精神障碍4.270.69十种死因合计十种死因合计92.3692.36十种死因合计十种死因合计93.4693.4620082008年我国卫生事业发展统计公报年我国卫生事业发展统计公报 卫生部统计信息中心 3肿瘤标志物的临床肿瘤检查的方法v、病理学的确证结果（金标准）v脱落细胞学，穿刺细胞学，组织细胞学v、影像学的大体检测v超声影像，普通放射CT,MRI,PECTv、实验室的肿瘤标志物检验方法及应用4肿瘤标志物的临床5肿瘤标志物的临床肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的定义 肿瘤标志物（肿瘤标志物（Tumor MarkerTumor Marker，TMTM）：）：是由是由肿瘤细胞产生的，存在于细胞、组织或体液中，能肿瘤细胞产生的，存在于细胞、组织或体液中，能用化学或免疫方法定量的、能用化学或免疫方法定量的、能证实癌肿存在证实癌肿存在、能、能监监测肿瘤治疗和预后测肿瘤治疗和预后的物质。这些物质必须在正常人的物质。这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于中不存在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于正常人。正常人。 6肿瘤标志物的临床理想的肿瘤标志物的特点： v(1)敏感性高，能早期测出所有肿瘤患者；v(2)特异性好，鉴别肿瘤和非肿瘤患者应100准确；v(3)有器官特异性，能对肿瘤定位；v(4)血清中浓度与瘤体大小、临床分期相关，可用以判断预后；v(5)半衰期短，能反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移；v 然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求，但如然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求，但如正确合理使用，仍有很大临床价值，关键是要正确评价肿瘤正确合理使用，仍有很大临床价值，关键是要正确评价肿瘤标志物检测的临床意义。标志物检测的临床意义。7肿瘤标志物的临床肿瘤标志物的临床应用肿瘤标志物的临床应用 高危人群的筛查高危人群的筛查 有症状者的辅助诊断有症状者的辅助诊断 癌症的临床阶段的分期癌症的临床阶段的分期 疾病进程的预后指标疾病进程的预后指标 评估治疗方案有效性评估治疗方案有效性 判断癌症是否复发判断癌症是否复发 治疗应答的监测治疗应答的监测8肿瘤标志物的临床高危人群中恶性肿瘤的早期检测v 有一些标志物对高危人群的普查很有意义，特别是有肿瘤家族史和有症状患者肿瘤发病率较高v AFP 肝硬化、肝癌v PSA大于50岁的前列腺腺瘤患者v 降钙素疑有甲状腺髓质癌或家族中出现过这类癌患者9肿瘤标志物的临床定定 位位 TM基本上不能对肿瘤定位基本上不能对肿瘤定位 极少数极少数TM如前列腺特异性抗原如前列腺特异性抗原（PSA），甲状腺球蛋白等具器官特异），甲状腺球蛋白等具器官特异性，但不是肿瘤特异性。性，但不是肿瘤特异性。10肿瘤标志物的临床确确 诊诊 通常不能进行确诊通常不能进行确诊 因为因为TMTM无足够的肿瘤特异性。无足够的肿瘤特异性。11肿瘤标志物的临床分分 期期 大多数大多数TM与疾病分期有关联与疾病分期有关联 浓度与肿瘤大小通常存在关联浓度与肿瘤大小通常存在关联但并不能以但并不能以TM TM 浓度精确指示各期肿瘤，不能根浓度精确指示各期肿瘤，不能根据个体测得值来判断肿瘤大小据个体测得值来判断肿瘤大小因为各期肿瘤的因为各期肿瘤的TMTM浓度范围极广，且互相重叠。浓度范围极广，且互相重叠。12肿瘤标志物的临床治疗监测、分析病程、评估疗效治疗监测、分析病程、评估疗效TMTM的基础水平：个体初次诊断测得的基础水平：个体初次诊断测得的肿瘤标志物作为可作为本人的肿瘤标志物作为可作为本人治疗治疗后检测的基础水平后检测的基础水平，与后期检测值，与后期检测值相对照，判断疗效。相对照，判断疗效。13肿瘤标志物的临床这是TM的最重要的应用价值,能明确外科治疗、放射治疗或者化疗是否有效。 合适的肿瘤标志物的选择可以反映肿瘤的残余量，这种定量关系十分重要，如Rustin 报道应用HCG监测绒毛膜上皮细胞癌的疗效/检测抗药性和推断何时停止治疗的良好时机等应用。治疗完成后的肿瘤标志物浓度下降可用于初步评估残留肿瘤组织和肿瘤完全消除的程度。治疗监测、分析病程、评估疗效治疗监测、分析病程、评估疗效14肿瘤标志物的临床TM评价治疗有效性方案评价治疗有效性方案（Beastall, 1991) )无效：无效：TM浓度与治疗前相比下降浓度与治疗前相比下降50%有效：有效：TM浓度与治疗前相比下降浓度与治疗前相比下降90%显效：显效： TM浓度下降至临界值以下浓度下降至临界值以下治疗检测15肿瘤标志物的临床疗效监测 v治疗后标志物的浓度变化与疗效、预后有一定的相关性:v肿瘤标志物浓度术前升高而于术后下降或降至正常参考水平以下，提示冶疗有效，预后良好;v肿瘤标志物浓度不下降或下降很少：提示肿瘤切除不完全有残留肿瘤或肿瘤转移或存在多发性肿瘤;v肿瘤彻底切除或影像检查未发现残余肿瘤，但肿瘤标志物未下降到健康对照组的参考水平范围内，预示治疗无效。v肿瘤标志物浓度下降,但过一段时间(约数月)后又重新上升，提示肿瘤复发或转移,预后差。16肿瘤标志物的临床肿瘤复发的早期检测、监测转移，确定不知来源的转移肿瘤的原发肿瘤 vTM浓度是外科手术切除后非侵入性监测指标，手术后肿瘤标志物浓度正常，再增高预示肿瘤复发;增高速度预示肿瘤进展或转移情况。v1.如肿瘤标志物浓度维持在低水平或正常范围内，其他非侵入性或昂贵的检查(如CT、MRI、PET/CT)都是多余。v2.如肿瘤标志物浓度升高，则有必要进行上述检查。v3.如能准确测定肿瘤标志物，近50%病例，浓度将比其他检查至少早810个月预示肿瘤的进展。v但在多数恶性肿瘤病例中，对疾病发展早期认知与治疗的不可行性之间存在着不一致问题。17肿瘤标志物的临床判断预后 v检测TM另一重要的特性就是预测价值，通常基础水平越高，越可能处于癌症晚期，预后较差，基础水平正常或仅轻微升高，预示着极有可能肿瘤不再复发、复发时间延长或存活时间长。v如术前血清CEA和CA15-3水平与肿瘤大小、淋巴结状态、组织分级同为乳腺癌的独立预后因素。18肿瘤标志物的临床影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素 1 1肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目：肿瘤越大细胞越多，肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目：肿瘤越大细胞越多，肿瘤标志物的浓度越高。肿瘤标志物的浓度越高。 2 2肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度：肿瘤细胞合肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度：肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度越快，血液循环中肿瘤标志物的浓成和分泌肿瘤标志物的速度越快，血液循环中肿瘤标志物的浓度越高。度越高。 3 3肿瘤组织的血液供应好坏：若血液供应差，血液循环中肿瘤组织的血液供应好坏：若血液供应差，血液循环中肿瘤标志物的浓度低。肿瘤标志物的浓度低。 19肿瘤标志物的临床 4 4肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度：肿瘤肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度：肿瘤细胞坏死后，释放出大量肿瘤标志物，使肿瘤局部细胞坏死后，释放出大量肿瘤标志物，使肿瘤局部和血液中肿瘤标志物的浓度升高。和血液中肿瘤标志物的浓度升高。 5 5肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期：肿瘤肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期：肿瘤细胞分化程度越差，恶性程度越高，越晚期，产生细胞分化程度越差，恶性程度越高，越晚期，产生的肿瘤标志物越多。的肿瘤标志物越多。 20肿瘤标志物的临床 6 6肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物：肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物：有些肿瘤细胞不表达、不携带肿瘤标志物，则有些肿瘤细胞不表达、不携带肿瘤标志物，则在血液和体液中就检测不到。在血液和体液中就检测不到。 7 7肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度：肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度：若肝、肾功能差，排泄速度慢，则肿瘤标志物若肝、肾功能差，排泄速度慢，则肿瘤标志物在体内可异常升高。在体内可异常升高。21肿瘤标志物的临床甲胎蛋白甲胎蛋白 AFP（alpha-fetoprotein）1 胎儿发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一胎儿发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白，电泳时位于白蛋白和种血清糖蛋白，电泳时位于白蛋白和11球蛋白球蛋白之间，胎儿出生后不久即逐渐消失。成人血清之间，胎儿出生后不久即逐渐消失。成人血清中含量甚微。中含量甚微。22肿瘤标志物的临床、甲胎蛋白(AFP)：v正常人血清正常人血清AFP值为值为1030g/L。v在我国在我国6070的肝癌病人存在的肝癌病人存在AFP高于正高于正常值常值 v原发性肝癌诊断：凡原发性肝癌诊断：凡 AFP500g/L持续持续1个个月或月或AFP200g/L持续持续2个月（排除妊娠、个月（排除妊娠、肝炎、生殖腺胚胎瘤）可诊断为肝癌。肝炎、生殖腺胚胎瘤）可诊断为肝癌。v低浓度（低浓度（50200g/L）持续时间超过）持续时间超过2个月个月的患者，应视为肝癌的高危人群的患者，应视为肝癌的高危人群v当谷丙转氨酶（当谷丙转氨酶（ALT）正常，用）正常，用AFP来诊断来诊断肝癌，可取性可达肝癌，可取性可达10023肿瘤标志物的临床AFPv1、主要相关肿瘤：肝细胞癌和生殖细胞癌。 、其它相关肿瘤：卵巢畸胎瘤、胃癌、胆道癌、胰腺癌等。 v、其他影响因素：良性疾病包括肝炎、肝硬化、肠炎以及遗传性酪氨酸血症等会升高；怀孕时也可一时性升高。 24肿瘤标志物的临床v在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎、在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的引起的AFPAFP升高，升高，通常由非原发性肝癌引起的通常由非原发性肝癌引起的AFPAFP升高，一般都不会高于升高，一般都不会高于400g/L400g/L。v3.63.65.25.2的胆管上皮癌、的胆管上皮癌、8484以上的肝母细胞以上的肝母细胞癌和癌和7070左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFPAFP低浓度低浓度的异常升高。的异常升高。25肿瘤标志物的临床良性病变中的良性病变中的AFPAFP升高升高v升高一般是散在的和暂时的升高一般是散在的和暂时的v肝炎病人，肝炎病人，1010升高，水平升高，水平50g/L50g/L；v肝硬化病人，肝硬化病人，3030升高，水平升高，水平500g/L500g/L；26肿瘤标志物的临床疗效观察和预后的评估疗效观察和预后的评估v若若AFPAFP及胆红素同时明显升高，病人存活期及胆红素同时明显升高，病人存活期很短很短v原发性肝癌在治疗过程中，如原发性肝癌在治疗过程中，如AFPAFP含量保持含量保持在术后水平，示病情稳定；下降示病情好在术后水平，示病情稳定；下降示病情好转，持续不降说明疗效不佳转，持续不降说明疗效不佳27肿瘤标志物的临床癌胚抗原癌胚抗原 CEA（carcinoembryonic antigen ）2 是一种可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于是一种可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏。胃肠道恶性肿瘤胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏。胃肠道恶性肿瘤时可见血清时可见血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他升高，在乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤中也可恶性肿瘤中也可出现表达，并分泌于体液中。出现表达，并分泌于体液中。 28肿瘤标志物的临床v成人血清含量极低( 120U/ml120U/ml，经，经临床处理后可恢复到正常值范围。临床处理后可恢复到正常值范围。 41肿瘤标志物的临床CA19-9的临床应用的临床应用 诊断诊断-可以作为胰腺和胆管癌较好的标志物可以作为胰腺和胆管癌较好的标志物用于临床，胰腺癌的阳性率可达用于临床，胰腺癌的阳性率可达70% 92%，胆管癌为，胆管癌为66.7%-对胃癌、肝癌和结直肠癌的阳性率分对胃癌、肝癌和结直肠癌的阳性率分别可达别可达25%60%、56%60%，18%58%42肿瘤标志物的临床 疗效监测疗效监测 治疗中及术后含量下降乃至正常治疗中及术后含量下降乃至正常表示治疗方案正确。表示治疗方案正确。 复发跟踪复发跟踪 升高可作为肿瘤复发转移的亚升高可作为肿瘤复发转移的亚临床诊断或重要的辅助诊断指标。临床诊断或重要的辅助诊断指标。43肿瘤标志物的临床The end 44肿瘤标志物的临床