一例PD-1抑制剂治疗肺癌所致irAEs101目录病史介绍治疗进展讨论分析0203201病史介绍3病历号：417740患者：女，47岁，58kg，汉族主诉：肺腺癌靶向治疗后半年耐药，第四周期化疗后14天入院日期：2019年02月25日基本信息出院日期：2019年03月13日4现病史患患者者于于20182018年年6 6月月因因“ “咳咳嗽嗽2 2月月、气气促促1 1月月” ”就就诊诊于于湘湘雅雅三三医医院院，行行CTCT示示右右肺肺门门占占位位（4.8*3.8m4.8*3.8m），考考虑虑中中央央型型肺肺癌癌并并右右侧侧胸胸膜膜、右右肺肺门门及及纵纵膈膈内内淋淋巴巴结结多多发发转转移移可可能能，继继发发右右肺肺中中叶叶阻阻塞塞性性肺肺不不张张，右右肺肺胸胸腔腔大大量量积积液液，右右肺肺下下叶叶膨膨胀胀不不全全。行行胸胸腔腔穿穿刺刺引引流流，于于2018.6.292018.6.29行行胸胸腔腔镜镜脏脏层层及及壁壁层层胸胸膜膜结结节节活活检检提提示示转转移移性性中中低低分分化化腺腺癌癌。于于2018.7.132018.7.13开开始始盲盲服服吉吉非非替替尼尼，2018.8.72018.8.7湘湘雅雅三三医医院院复复查查CTCT提提示示占占位位（2.2*2.7cm2.2*2.7cm）及及淋淋巴巴结结较较前前缩缩小小，右右肺肺下下叶叶新新发发病病灶灶（3.4*2cm3.4*2cm），转转移移灶灶可可能能。基基因因检检测测：EGFREGFR野野生生型型。患患者者继继续续口口服服吉吉非非替替尼尼。于于2018.11.142018.11.14至至湘湘雅雅三三医医院院复复查查右右肺肺病病灶灶较较前前增增大大，右右肺肺多多发发结结节节，考考虑虑转转移移。于于2018.11.192018.11.19会会诊诊病病理理切切片片意意见见：（脏脏层层及及壁壁层层胸胸膜膜结结节节）检检材材见见纤纤维维肌肌肉肉组组织织中中少少量量分分化化差差的的腺腺癌癌浸浸润润，结结合合外外院院免免疫疫组组化化检检查查所所见见考考虑虑肺肺来来源源的的转转移移癌癌。于于2018.11.27-12.212018.11.27-12.21予予以以培培美美曲曲塞塞750mg+750mg+卡卡铂铂450mg450mg化化疗疗2 2周周期期，于于2019.1.142019.1.14行行CTCT示示：1. 1.右右肺肺癌癌综综合合治治疗疗后后，右右下下肺肺多多发发肿肿块块影影部部分分较较前前增增大大，右右下下肺肺多多发发结结节节影影较较前前缩缩小小减减少少，纵纵隔隔内内及及右右肺肺门门多多发发淋淋巴巴结结大大致致同同前前，双双侧侧胸胸腔腔少少量量积积液液较较前前减减少少。2. 2.双双肺肺多多发发淡淡薄薄小小结结节节，性性质质待待定定，建建议议追追踪踪观观察察。3. 3.左左下下肺肺小小钙钙化化灶灶同同前前。4. 4.头头部部、上上下下腹腹部部CTCT扫扫描描未未见见明明显显异异常常。于于2019.1.232019.1.23行行肺肺部部肿肿块块穿穿刺刺活活检检，病病理理诊诊断断：（肺肺肿肿块块穿穿刺刺）结结合合免免疫疫组组化化标标记记结结果果，符符合合腺腺癌癌，大大致致中中分分化化。免免疫疫组组化化：TTF-1+TTF-1+，CK7+CK7+，CK20-CK20-，NapsinA+NapsinA+，CDX-2-CDX-2-，ALK-ALK-。患患者者疾疾病病进进展展，符符合合“ “重重组组全全人人抗抗PD-1PD-1单单克克隆隆抗抗体体注注射射液液治治疗疗晚晚期期实实体体瘤瘤患患者者的的安安全全性性、耐耐受受性性、药药代代动动力力学学及及抗抗肿肿瘤瘤疗疗效效的的I I期期临临床床研研究究” ”方方案案所所有有的的入入组组标标准准，不不符符合合所所有有排排除除标标准准。于于2019.1.282019.1.28按按临临床床试试验验方方案案用用药药；静静脉脉滴滴注注GLS-010GLS-010，240mg240mg，于于2019.1.282019.1.28出出院院。于于2018.2.112018.2.11再再次次入入院院，按按临临床床试试验验方方案案用用药药；静静脉脉滴滴注注GLS-010GLS-010，240mg240mg，患者治疗结束，于，患者治疗结束，于2019.2.122019.2.12出院。出院。5化疗疗程化疗疗程化疗日期化疗日期医院医院方案方案疗效疗效2018.7.13-11.142018.7.13-11.14外院外院吉非替尼吉非替尼 250mg250mgPDPD2 22018.11.27-12.212018.11.27-12.21本院本院 2 2周期培美曲塞周期培美曲塞750mg+750mg+卡铂卡铂450mg450mgPDPD1 12019.1.282019.1.28本院本院GLS-010 240mgGLS-010 240mgNANA1 12019.2.112019.2.11本院本院GLS-010 240mgGLS-010 240mgNANA化学药物治疗史GLS-010 240mg：重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液 240mg （广州誉衡生物科技有限公司，项目编号为YH-S001-01）60204010305既往史既往高血压2级中危，自服“吲达帕胺”，HPV39（+）否认“冠心病、糖尿病”等慢性疾病史、“肝炎，结核”等传染病病史、手术、外伤史、输血史。否认有食物药物过敏史。预防接种史不详。月经史17岁初潮，未绝经，平素月经量中等，色红，无血块及痛经史。20岁结婚，37岁再婚，未育，配偶体健。个人史生于长沙，无外地及疫区居住史。无吸烟饮酒史及其他不良嗜好。家族遗传史否认家族遗传病史。现用药史吲达帕胺片2.5mgBid口服7发育正常，营养发育正常，营养良好，良好，胸廓对称胸廓对称无畸形，双肺语颤传导正常，叩无畸形，双肺语颤传导正常，叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，无胸膜摩擦音。及干、湿性啰音，无胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动位于第心前区无隆起，心尖搏动位于第肋间左锁骨中线内肋间左锁骨中线内0.5cm0.5cm处，未处，未触及震颤，心界叩诊不大，心率触及震颤，心界叩诊不大，心率9090次次/ /分，律齐，无杂音。腹部平分，律齐，无杂音。腹部平坦，腹式呼吸存在，腹软，全腹坦，腹式呼吸存在，腹软，全腹无压痛及反跳痛，无压痛及反跳痛，MurphyMurphy征阴性，征阴性，未触及包块，肝脾肋下未触及，未触及包块，肝脾肋下未触及，肝区无叩痛，双肾区无叩痛，移肝区无叩痛，双肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音约动性浊音阴性，肠鸣音约3 3次次/ /分。分。体格检查专科检查一般情况可，双侧锁骨上未扪及肿大淋巴结，唇无发绀，颈静脉不充盈，气管居中，甲状腺无肿大，胸廓无畸形，胸壁无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率90次/分钟，律齐，无杂音，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，双肾区无叩痛，双下肢无水肿。辅助检查2018.6.292018.6.29湘雅三医院胸腔镜脏层及壁层胸膜结节活检示：转移性湘雅三医院胸腔镜脏层及壁层胸膜结节活检示：转移性中低分化腺癌；中低分化腺癌；2018.08.102018.08.10基因检测：基因检测：EGFREGFR（- -）2019.1.14CT2019.1.14CT示：1. 1.右肺癌综合治疗后，右下肺多发肿块影部分较前增大，右下肺多发结节影较前缩小减少，纵隔内及右肺门多发淋巴结大致同前，双侧胸腔少量积液较前减少。2. 2.双肺多发淡薄小结节，性质待定，建议追踪观察。3. 3.左下肺小钙化灶同前。4. 4.头部、上下腹部CTCT扫描未见明显异常。2019.1.232019.1.23行肺部肿块穿刺活检，病理诊断：（肺肿块穿刺）结合免疫组化标记结果，符合腺癌，大致中分化。免疫组化：TTF-1+TTF-1+，CK7+CK7+，CK20-CK20-，NapsinA+NapsinA+，CDX-2-CDX-2-，ALK-ALK-。8入 院 诊 断出 院 诊 断1.原发性支气管肺癌 中央型 腺癌 T4N3M1a IVa期 胸腔积液 EGFR（-）2.高血压2级中危组1.原发性支气管肺癌 中央型 腺癌 T4N3M1a IVa期 胸腔积液 EGFR（-）2.高血压2级中危组3.甲状腺功能亢进4.肝功能损伤902治疗进展10药物物给药方法方法用法用法用量用量评价价GLS-010 240mg静脉滴注静脉滴注240mg（D1） 合理合理吲达帕胺片达帕胺片口服口服2.5mg 口服口服 Bid（既往高血既往高血压病史合并用病史合并用药）合理合理GLS-010 240mg：重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液 240mg （广州誉衡生物科技有限公司，项目编号为YH-S001-01）初始治疗方案11初始治疗药学监护p免疫检查点抑制剂治疗可能引起一系列免疫相关不良反应（irAEs），这些irAEs可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝脏、内分泌、生殖、皮肤、神经、血液、骨骼肌肉等多个系统；p大多数irAE是轻至中度的，偶尔会发生危及生命的irAEs；p皮肤、肠、内分泌、肺和肌肉骨骼不良反应相对常见；p心血管、血液、肾脏、神经和眼部副作用也可发生，但相对少见。ChampiatS,etal.AnnOncol.2016Apr;27(4):559-74.PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.12患者因确诊肺腺癌靶向治疗后半年耐药，第四周期化疗后14天入院。患者诉感乏力，伴有右侧胸背痛不适，偶有咳嗽、咳痰，无胸闷、气促等不适，精神、食纳、睡眠可，大小便正常，检查血常规、肝肾功能、电解质、血生化、尿沉渣、凝血功能、甲测五项、心电图等。2.26（D2）辅助检查：甲测五项:游离甲状腺素 7.10NG/DL，游离三碘甲状腺原氨酸 18.75PG/ML,甲状腺素 24.86UG/DL,三碘甲状腺原氨酸 3.85NG/ML,促甲状腺素 0.006UIU/ML。 肝功能:丙氨酸氨基转移酶 97.00U/L,谷草转氨酶 78.90U/L,总胆红素 29.74mol/L,直接胆红素 10.33mol/L,总蛋白 59.40g/L。心电图检查：窦性心动过速。血常规、肾功能、电解质、空腹血糖、心肌酶基本正常。治疗进展13类别 药名、名、剂量、量、给药途径途径用用药时间补液维生素C 3g+氯化钾注射10ml+5%GS 500ml ivgtt Qd2019.02.27-03.13护肝注射用还原型谷胱甘肽1.2g+5%GS 250ml ivgtt Qd2019.02.27-03.13护肝注射用复方甘草酸苷160mg+葡萄糖氯化钾注射液 250ml ivgtt Qd2019.02.27护肝注射用复方甘草酸苷80mg+5%GS 100ml ivgtt Qd2019.02.28-03.13减少irAEs地塞米松磷酸钠注射液5mg +NS100ml ivgttQd2019.02.27-02-28补钾氯化钾缓释片 2片 PO Tid2019.02.27-03.06治疗窦性心率过快普萘洛尔片 10mg PO Bid2019.02.27-03.11治疗甲亢甲巯咪唑片 10mg PO Bid2019.02.27-03.13治疗进展l注射用复方甘草酸苷推荐NS或5%GS 溶解，给药浓度以40mg（以甘草酸苷计）/20ml为宜，日最大剂量为200mg（以甘草酸苷计）14 药 学 监 护1.抗甲状腺药物, 甲巯咪唑可能引起粒细胞减少、过敏、嗜睡、发热、恶心、呕吐、肝功能异常等副作用。其中, 最为严重和最为常见的是粒细胞减少2.每周复查肝功能和血常规检测白细胞变化；动态观察，T3、T4、TSH变化，治疗过程中出现甲减或甲状腺明显肿大可酌情加用左甲状腺素 (LT4),减少ATD剂量 3. 3.-受体阻滞剂可以改善患者交感神经兴奋症状 , , 对抗甲状腺激素过量所致的高代谢表现如心悸 、心动过速 、兴奋不宁 、哆嗦等 , , 当心率降到8080次/min/min以下 , , 甲状腺激素水平恢复正常后即可停用 用 药 宣 教氯化钾缓释片不可掰开，应整片吞服。进食含钾、钙丰富的食物。碘隔离：禁食海带、海鱼、海蛰皮等含碘高的食物。由于碘在空气中或受热后极易挥发，故只需将碘盐放在空气中或稍加热即可使用。 蒙世文.药物治疗甲亢及药学服务J.中国现代药物应用,2009,3(21):184-185.15患者诉乏力同前，伴有右侧胸背痛不适，无咳嗽咳痰、胸闷气促等不适，精神、食纳、睡眠可，大小便正常，体查：一般情况可，双侧锁骨上未扪及肿大淋巴结，唇无发绀，颈静脉不充盈，气管居中，胸廓无畸形，胸壁无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率62次/分钟，律齐，无杂音，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，双肾区无叩痛，双下肢无水肿。复查肾功能、电解质、血常规基本正常。肝功能:丙氨酸氨基转移酶 72.90U/L。3.1（D4）择期复查甲状腺功能择期复查甲状腺功能, ,当甲状腺功能恢复正常且心率降到8080次/min/min以下停用-受体阻滞剂（普萘洛尔片 ）醋酸地塞米松片晨服，长期使用时注意监测血糖，考虑使用质子泵抑制剂或醋酸地塞米松片晨服，长期使用时注意监测血糖，考虑使用质子泵抑制剂或H2H2阻滞剂预阻滞剂预防较高胃炎风险，提供维生素防较高胃炎风险，提供维生素D D和钙预防骨质疏松，防止机会性感染。和钙预防骨质疏松，防止机会性感染。治疗进展16患者静脉滴注GLS-010，240mg，输注完成后留观2小时，诉用药期间无不适，无咳嗽、胸痛等不适症状。精神食欲睡眠可，二便可。患者病情稳定，今日出院。3.13（出院）GLS-010 240mg：重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液 240mg （广州誉衡生物科技有限公司，项目编号为YH-S001-01）治疗进展17出院医嘱出院宣教1.出院后继续口服醋酸地塞米松片2.25mg qd po；2.复查血常规2-3次/周和肝功能，异常请及时处理；3.注意监测血压，病情如变化，如咳嗽、胸痛、呼吸困难、咯血等随时当地医院或返院治疗；4.2019.03.27下程化疗日期，提前来院预约。治疗进展0218目的2.273.13.43.63.113.13补液维生素C 3g+氯化钾注射 10ml+5%GS 500ml ivgtt Qd护肝注射用还原型谷胱甘肽 1.2g+5%GS 250ml ivgtt Qd护肝注射用复方甘草酸苷 80mg+5%GS 100ml ivgtt Qd补钾氯化钾缓释片 2片 PO Tid治心动过速普萘洛尔片 10mg PO Bid治疗甲亢甲巯咪唑片 10mg PO Bid减少irAEs醋酸地塞米松片 4.5mg PO Qd醋酸地塞米松片 2.25mg PO Qd止痛盐酸吗啡片 5mg PO免疫治疗GCP重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液240mg+5%GS 200ml ivgtt主要治疗药物1903讨论分析20032 2、PD-1PD-1抑制剂的药学监护？抑制剂的药学监护？1 1、与传统化疗引起的不良反应相比，免、与传统化疗引起的不良反应相比，免疫治疗引起的疫治疗引起的irAEsirAEs有何特点？有何特点？21BrahmerJR,etal.Journalofoncologypractice,2018,14(4):247-249.王雅坤,张小田.免疫检查点抑制剂的毒性风险分析J.临床肿瘤学杂志,2017,53:7.TripathyD,LacoutureME.AdverseEventswithTargetedTherapiesandImmunotherapiesJ.2016.发生机制发生模式处理方式化疗相关不良反应机制尚不明确，通常为非特异性的，而在某些情况下，是特异的呈剂量依赖和周期依赖；化疗周期越多，毒性越严重且越频繁；呈相加或协同性：联合多种不同化疗药物，毒性越严重通常在停药后可恢复免疫相关不良反应(irAEs)与药物作用机制有关，激活的免疫系统不仅作用于肿瘤，还作用于身体其他组织呈剂量依赖性，但非周期依赖性：在治疗1或2周期时，就可能出现毒性反应可能需要停药，并治疗毒性由于免疫疗法作用机制与传统化疗不同，因此，这种疗法会引起独特的治疗反应以及相应的不良反应；免疫疗法所导致的不良反应与传统化疗药物所导致的不良反应存在本质的不同。irAEs与化疗不良反应的区别22ManJ,etal.AsiaPacJClinOncol.2018Jun;14(3):141-152.一项荟萃分析，共纳入了20项随机对照研究，包含10794例患5种不同肿瘤的患者，比较免疫检查点抑制剂与化疗或其他联合方案治疗的不良事件发生相对风险。研究旨在对免疫检查点抑制剂治疗所引起的致死性毒性、不良事件和停药不良事件风险进行定量风险。与化疗引起的不良反应相比，irAEs整体发生率较低，耐受性较好RR（95%CI）与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂发生不良事件的风险致停药的irAEs0.42（0.35-0.51）58%3-5级irAEs0.39（0.26-0.58）61%任何级别0.48（0.44-0.46）52%meta分析：PD-1/PD-L1抑制剂 vs 化疗的各种不良反应发生风险23PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.剂量限制性毒性阈值治疗窗疗效阈值治疗时间时间生物学效应/血浆浓度免疫治疗作用警告化疗免疫治疗与化疗相比，免疫治疗所引起的免疫相关不良事件可能存在延迟发作，且持续时间较长。免疫检查点抑制剂的延迟效应可能发生在启动抗PD-1治疗后的1年内，医生在患者随访时不能忽略了这一点。24不同的irAE发生时间不同，大部分可逆WeberJ,etal.JClinOncol.2012;30:26912697.EigentlerTK,etal.CancerTreatRev.2016Apr;45:7-18.300252015105010203040估计发生不良反应的患者比例（%）周PD-1/PD-L1抑制剂PD-1单抗的不良反应通常都可以恢复正常，其中内分泌不良反应恢复所需时间最长。消化道皮肤肺内分泌肾肝脏25BrahmerJR,etal.JClinOncol.2018Jun10;36(17):1714-1768.HaanenJBAG,etal.AnnOncol.2018Jun15.PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.ThompsonJA,etal.JNatlComprCancNetw.2018May;16(5S):594-596.2017年-SITC指南2018年-ASCO指南2018年-ESMO指南2019年-NCCN指南为了更好地指导临床上irAEs的管理，权威组织出台了多个指南/共识26甲亢：体重减轻、心悸、热耐受不耐、震颤、焦虑、腹泻和其它高代谢活性的症状高游离T4或高总T3伴低TSH或正常TSH甲减：存在无法解释的疲劳、体重增加、脱发、 寒冷耐受不良、便秘、抑郁症和其它认知症状高TSH和低游离T4PD-1抑制剂irAEs：甲状腺功能异常27010203如果存在以下情况，需及时报告出现甲亢或甲减的症状和体征监测监测患者甲状腺功能（起始治疗、治疗期间、根据临床评估需要）需注意甲状腺疾病的临床症状和体征免疫相关甲状腺疾病管理措施甲减可使用激素替代治疗，无需中断替代治疗，或使用皮质类固醇。可以对症处理甲状腺功能亢进发生3级甲亢：暂停使用，直至恢复至1级，3级或4级甲亢改善至2级或更低，如需要可考虑在皮质类固醇剂量降低后继续使用Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 张诗民等，免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的不良反应及管理策略J.中国肿瘤临床2018年第45卷第12期：609-613 28Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 29Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 30PD-1抑制剂irAEs：肝炎肝炎：大多数为无症状性免疫相关性肝炎丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，合并或不合并胆红素升高，少数患者会伴有发热出现转氨酶升高的中位时间为免疫治疗后6-14周310102如果存在以下情况，需及时报告免疫相关肝炎管理措施Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95.刘甜，胡毅. PD-1PD-L1抑制剂免疫相关性不良反应及其处理综述J. Acad J Chin PLA Med sch Mar 2018，39(3) ：251-255黄疸严重恶心或呕吐或容易擦伤或出血2级不良反应：-激素治疗（初始剂量：泼尼松0.5-1mg/kg/d，或等效激素，随后逐渐减量），需每天复查监测肝功能动态变化，可行 CT 扫描或肝活检，与其他自身免疫性肝炎相鉴别3级不良反应：-激素治疗（初始剂量：泼尼松1-2mg/kg/d，或等效激素，随后逐渐减量）根据肝酶严重程度：暂停或永久停药32Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 33总结ChampiatS,etal.AnnOncol.2016Apr;27(4):559-74.HorvatTZ,etal.JClinOncol.2015;33:3193-3198BrahmerJR,etal.Journalofoncologypractice,2018,14(4):247-249.王雅坤,张小田.免疫检查点抑制剂的毒性风险分析J.临床肿瘤学杂志,2017,53:7.p免疫疗法所导致的irAEs与传统化疗药物所导致的不良反应存在本质的不同；irAEs存在延迟发作，且持续时间较长，但整体发生率较低，耐受性较好；p大多数irAEs可通过暂停给药皮质类固醇激素得以控制，且大部分可以逆转 ,激素治疗不影响免疫治疗疗效；p临床上，PD-1抑制剂以肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌毒性、肾炎为主，不同不良反应发生时间和持续时间不同，但大部分可在给予适当的药物治疗或停用PD-1单抗后缓解。34谢谢大家！35