注射剂注射剂注射剂注射剂 目目 录录02双黄连注射剂的处方及制备双黄连注射剂的处方及制备03注射剂的附加剂及其相关内容注射剂的附加剂及其相关内容01等渗等渗.等张的定义及渗透压计算公等张的定义及渗透压计算公式式-3-15-16-19-20-55定义等张：渗透压与红细胞膜等张：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属生物张力相等的溶液，属生物学概念。学概念。等渗：与血浆渗透压等渗：与血浆渗透压相等的溶液，属于物相等的溶液，属于物理化学概念。理化学概念。 01. 01.等渗等渗. .等张等张 等渗液等渗液isotonic solutionisotonic solution把细胞（或者生物体）浸于某溶液中，当完全看不到内部水的移动时，这种溶液对于细胞或细胞液来说是等渗压的，此溶液称为等渗液。对于各种生活系统，实际上产生水分平衡的溶液都是等渗液。由于生物膜并不具有理想的半透性，因此，等渗液不一定是等渗透势液（isosmoticsolution）。等渗液是指渗透压相等的溶液。当两种不同浓度溶液用一种理想的半透膜隔开时，则溶剂从低浓度溶液向高浓度溶液中渗透，这种溶剂渗透的力，通常称为渗透压，也可理解为由于溶质分子对溶剂分子产生的吸引力。非电解质溶液，渗透压取决于溶质的分子数；电解质溶液的渗透压取决于已经电离的离子数和未电离的分子数的总和。临床上说的等渗溶液，一般是指药液的渗透压与血浆的渗透压相等的溶液。凡溶液浓度低于0.44%氯化钠溶液，大量静脉注射时，就有溶血现象发生。等渗溶液又称等张溶液，指渗透量相当于血浆渗透量的溶液。（如0.85%0.9%NaCl溶液和5%葡萄糖溶液。）等张溶液是张力相等等张溶液是张力相等,等渗溶液是渗透压相等等渗溶液是渗透压相等。如果分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等如果分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等 等张等张isotonic contractionisotonic contraction 药剂学上，等张溶液是指，渗透压与红细胞张力相等的溶液。也就是，与细胞接触时，使细胞功能和结构保持正常的溶液。此概念的提出，主要是因为有的分子能够通过细胞膜，这里的“张力”（tonicity)实际上是指溶液中不能透过细胞膜的颗粒所造成的渗透压。此概念的提出，主要是因为有的分子能够通过细胞膜，如1.9%的尿素溶液，按质点数计算与血浆等渗，但因为它能自由通过细胞膜，将红细胞置入其中会立即溶血，所以，1.9%的尿素溶液是等渗溶液，但不是等张溶液，不能将其输入血液中，而由于NaCl不能自由透过细胞膜，所以0.85%NaCl既是等渗溶液，也是等张溶液。等张溶液能使红细胞保持正常体积和形态。等张溶液能使红细胞保持正常体积和形态。 拓展拓展渗透压浓度与等渗液的前提是理想半透膜,而张力浓度与等张液的条件是红细胞膜。红细胞膜并非理想半透膜,一些物质分子或离子能自由通过,某溶液放在血液中若不发生各种不同程度的溶血者,均可认为是等张液。等渗液与等张液间既有联系又有区别,等张概念可认为是在等渗概念的基础上发展起来的。在儿科体液疗法中因小儿脱水性质不同,通常将各种注射液混合成等张液、半张液、低张液等,以适合于不同体液疗法的需要。等渗液不一定是等张液等渗液不一定是等张液,而等张而等张液一定是等渗液。液一定是等渗液。等渗指体外而言,等张指体内而言,两者计算标准也有所不同。药剂学实验中发现有些等渗药液如尿素、无水乙醇或抗坏血酸进行生物学溶血测定时,它们的溶血程度可达药剂学上称这些药液为等渗低张液,为防止溶血现象加入其它物质常用氯化钠与葡萄糖来调节为等张液这里不包括可能因直接破坏红细胞膜引起的溶血。这些药物引起溶血的原因是它们的分子能自由通过红细胞膜。 区别区别v高张液：无论是电解质或非电解质溶液，输入人体后，其药物微粒不能进入或很少进入红细胞内，引起红细胞内渗透压相对降低，水分随之外流，使细胞发生皱缩。v低张液：药物微粒过多进入红细胞内，使细胞内渗透压随之增高，部分水分被吸入红细胞内，使之肿胀。v等张掖：当某种输入的溶液不引起红细胞形态和体积变化时。等渗透压和张力的区别等渗透压和张力的区别 正常情况下，细胞外液和细胞内液的渗透压是近似的。细胞内外渗透压的取得平衡，是依靠细胞内外之间水分的移动。当细胞外液比细胞内液的渗透压高时，水分由细胞内流向细胞外，反之则由细胞外流向细胞内。无论是电解质或非电解质溶液，输入人体后，其药物微粒不能进入或很少进入红细胞内，引起红细胞内渗透压相对降低，水分随之外流，使细胞发生皱缩，这种溶液属高张液；若药物微粒过多进入红细胞内，使细胞内渗透压随之增高，部分水分被吸入红细胞内，使之肿胀，这种溶液属低张液；当只有某种输入的溶液不引起红细胞形态和体积变化时，才能称为等张液。 从生理观点来谈从生理观点来谈，在等张液中红细胞既不肿胀，也不皱缩，维持其原来形，在等张液中红细胞既不肿胀，也不皱缩，维持其原来形状不变状不变 从理化概念来谈从理化概念来谈，试设想把某种溶液用一个半透膜与血浆隔开，若半透，试设想把某种溶液用一个半透膜与血浆隔开，若半透膜两侧的溶液渗透压相等，种溶液便是等渗液。膜两侧的溶液渗透压相等，种溶液便是等渗液。l临床中人们习惯把水盐紊乱形式以渗透压的变化来表示。例如，失水大于临床中人们习惯把水盐紊乱形式以渗透压的变化来表示。例如，失水大于失盐，引起血钠浓度高于失盐，引起血钠浓度高于150mmol/L时，称为时，称为高渗性脱水高渗性脱水；l若失盐大于失水，使血钠浓度低于若失盐大于失水，使血钠浓度低于150mmol/L时，称为时，称为低渗性脱水低渗性脱水；l血钠浓度介于血钠浓度介于130150mmol/L时，称为时，称为等渗性脱水等渗性脱水。 生理盐水：等张0.9%氯化钠液：等张林格氏液（复方生理盐水）：等张改良达罗氏液（MD液）：等张三羟甲基氨基甲烷（3.6%）：等张1/6克分子碳酸氢钠液（1.4%）：等张1：1液（1份生理盐水：1份5%10%葡萄糖）：半张2：1液（2份生理盐水：1份1/6克分子乳酸钠）：等张3：2：1液（3份5%10%葡萄糖：2份生理盐水：1份1/6克分子乳酸钠或1份1/6克分子碳酸氢钠）：半张4：3：2液（4份生理盐水：3份5%10%葡萄糖：2份1/6克分子乳酸钠或2份1/6克分子碳酸氢钠）：2/3张1/6克分子乳酸钠液（1.87%）：等张临床常用溶液与张力临床常用溶液与张力 渗透压渗透压 osmotic pressure osmotic pressure将溶液和水置于U型管中，在U型管中间安置一个半透膜，以隔开水和溶液，可以见到水通过半透膜往溶液一端跑，假设在溶液端施加压强，而此压强可刚好阻止水的渗透，则称此压强为渗透压，渗透压的大小和溶液的重量摩尔浓度、溶液温度和溶质解离度相关，因此有时若得知渗透压的大小和其他条件，可以反推出溶质分子的分子量。溶液浓度越大，渗透压越大定义渗透压的计算公式渗透压的计算公式简单的说渗透压是指溶质微粒对水的吸引力，所以渗透压与微粒的数目多少有关。1886年范特霍夫（J.H.vantHoff）根据实验数据得出一条规律：对稀溶液来说，渗透压与溶液的浓度和温度成正比，它的比例常数就是气体状态方程式中的常数R。用方程式表示如下：=cRT式中为稀溶液的渗透压，c为物质的量的浓度，R为气体常数，T为热力学温度。气体常数：r=rmm,为每kg理想气体的气体常数,随气体的分子量变化而变化,m为每千摩尔气体质量,而rm是每千摩尔理想气体的气体常数,称为通用气体常数,也称普适气体恒量,不会随气体的分子量变化而改变热力学温度:又叫热力学温标，符号T，单位K（开尔文，简称开）。早在1787年法国物理学家查理（J.Charles）就发现，在压力一定时，温度每升高1，一定量气体的体积的增加值（膨胀率）是一个定值，体积膨胀率与温度呈线性关系。性状：棕红色澄明液体主要成分：金银花、黄芩、连翘功能与主治：清热解毒，清宣风热。用于外感风热引起的发热、咳嗽、咽痛。适用于病毒及细菌感染引起的上呼吸道感染，肺炎，扁桃体炎及咽炎使用方法：静脉注射，一次1020ml，一日12次。静脉滴注，每次公斤体重1ml，加入生理盐水或510%葡萄糖溶液中。肌注一次24ml,一日2次双黄连注射剂的制备处方：黄芩250g金银花250g连翘500gFLOS LONICERAE RADIX SCUTELLARIAEFRUCTUS FORSYTHIAE 黄芩黄芩金银花金银花连翘连翘 02.02. 双黄连注射剂双黄连注射剂双黄连注射剂的制备工艺双黄连注射剂的制备工艺1、黄芩切片，加水煎煮二次，每次1小时，分次滤过，合并滤液，滤液用盐酸（2mol/L）调节pH值至1.02.0，在80保温30分钟，静置24小时(高速离心)，滤过，沉淀加8倍量水，搅拌，用40%氢氧化钠溶液调pH值至7.0，并加等量乙醇，搅拌使溶，滤过，滤液用盐酸（2mol/L）调节pH值至2.0，60保温30分钟，静置12小时(高速离心)，滤过，沉淀用乙醇洗涤至pH值至4.0，加10倍量水，搅拌，用40%氢氧化钠溶液调节pH值至6.0，加入0.5%活性炭，充分搅拌，50保温30分钟，加入1倍量乙醇搅拌均匀，立即滤过，滤液用盐酸（2mol/L）调pH值至2.0，60保温30分钟，静置12小时(高速离心)，滤过，沉淀用少量乙醇洗涤后，于60以下干燥。2、取金银花、连翘加水温浸0.5h后，煎煮2次，每次1h，分次滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(7080测定)，冷至40时，缓缓加入95%乙醇使含醇量达75%，充分搅拌，静置12h(高速离心)，滤取上清液，回收乙醇至无乙醇味道，加入34倍水，调节PH值至7.0，充分搅拌并加热飞腾，静置48h，滤取上清液，浓度至相对密度为1.101.15（7080测),放冷至40，残渣加75%乙醇适量，搅匀，静置12h(高速离心)滤过，合并乙醇液，回收乙醇至无醇味，制成金银花、连翘提取液，备用。3、配制取黄芩提取物，加水适量，、配制取黄芩提取物，加水适量，加热并用加热并用40%氢氧化钠溶液调节氢氧化钠溶液调节pH值至值至7.0使溶解，加入金银花、使溶解，加入金银花、连翘提取液，加水至连翘提取液，加水至1000ml，加，加入入0.5%活性炭，保持活性炭，保持pH值值7.0，加热微沸加热微沸15分钟，冷却，滤过，分钟，冷却，滤过，加注射用水至加注射用水至1000ml，灌封，灭，灌封，灭菌，即得菌，即得03.03.注射剂的注射剂的 附加剂及其相附加剂及其相 关内容关内容注射剂的定义和分类注射剂的定义和分类定义：定义： 注射剂是指药物制成的供注射剂是指药物制成的供注入体内的注入体内的灭菌溶液乳浊液灭菌溶液乳浊液或混悬液、或混悬液、以及供临用前配以及供临用前配成溶液成溶液或混悬液的无菌粉末或混悬液的无菌粉末或浓缩液。或浓缩液。 注射剂的分类：注射剂的分类： 溶液型注射剂溶液型注射剂：可用水、油或其他非水：可用水、油或其他非水溶剂为溶剂制成。溶剂为溶剂制成。(水溶液和有溶液）水溶液和有溶液） 混悬型注射剂混悬型注射剂：在水中微溶、极微溶：在水中微溶、极微溶解或几乎不溶的药物，此类注射剂有延长解或几乎不溶的药物，此类注射剂有延长药效的作用，一般仅供肌内注射。药效的作用，一般仅供肌内注射。（难溶（难溶性药物）性药物） 乳浊型注射剂乳浊型注射剂：油类或油溶性药物，：油类或油溶性药物，如；静脉注射脂肪乳注射液如；静脉注射脂肪乳注射液（水不溶性液（水不溶性液体药物）体药物）。 固体粉末型注射剂（固体粉末型注射剂（注射用无菌粉末注射用无菌粉末）：为药物的无菌粉末或疏松的冻干块状物，：为药物的无菌粉末或疏松的冻干块状物，临用前加溶剂溶解或混悬后注射。临用前加溶剂溶解或混悬后注射。（液体（液体下部稳定）下部稳定） 特点特点优点优点：1.药效迅速，作用可靠药效迅速，作用可靠 2.适用于不宜口服的药物适用于不宜口服的药物 3.适用于不宜口服给药的患者适用于不宜口服给药的患者 4.可使药物发挥可使药物发挥定位、定向定位、定向的局部作用的局部作用缺点：缺点：1.质量要求高质量要求高 、生产费用大、价格高、生产费用大、价格高 2.使用不便，注射疼痛使用不便，注射疼痛 3.生理作用难以逆转，危险性大生理作用难以逆转，危险性大 4.工艺复杂工艺复杂。注射剂的给药途径注射剂的给药途径 1.皮内注射皮内注射部位：部位：前臂，表皮与真皮之间前臂，表皮与真皮之间 量量 ：0.2ml 用途：用途：皮试、诊断皮试、诊断2.皮下注射皮下注射部位：部位：上臂外侧，真皮与肌肉上臂外侧，真皮与肌肉 之间的松软组织之间的松软组织 量量 ：12ml 注：注：溶媒为水；吸收速度慢于肌注溶媒为水；吸收速度慢于肌注3.肌肉注射肌肉注射部位：部位：臀肌、上臂三角肌臀肌、上臂三角肌 量量 ：15ml 4.静脉注射静脉注射5.脊椎腔注射脊椎腔注射注射剂的质量要求注射剂的质量要求1、无菌：注射剂不得含有任何活的微生物，必须达到药典无菌检查要求2、无热原：用量大的供静脉注射及脊椎腔注射的注射剂，均需进行热原检查，合格后方可使用。3、澄明度：不可有肉眼可见的异物或混浊物。4、安全性：注射剂不应对组织产生刺激或发生毒性反应。5、PH值：尽量与血液的PH值7.4相接近，但由于药物本身的性质和稳定性的需要，机体本身又有一定的缓冲能力，PH值允许范围在49之间。6、渗透压：原则上要求与血浆的渗透压相等或接近，但由于机体本身有一定的耐受性及血液的稀释作用，可根据情况适当放宽。7稳定性：要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。8.其他：原料、附加剂、制备方法 除上述检查外，钾离子浓度在除上述检查外，钾离子浓度在一般静脉注射液中应控制在一般静脉注射液中应控制在22%（mg/ml）以下；重金属按常规检）以下；重金属按常规检查，一般不得超过查，一般不得超过2010-6；炽灼；炽灼残渣试验时，残渣试验时，l-5ml装的注射液，装的注射液，依药典法检查一般应在依药典法检查一般应在0.7%-1.5%的范围内。的范围内。 注射剂的容器与处理注射剂的容器与处理 注射剂的容器按其质地可分为玻璃容注射剂的容器按其质地可分为玻璃容器和塑料容器两类。按分装剂量不同可分器和塑料容器两类。按分装剂量不同可分为单剂量装小容器、多剂量装容器及大剂为单剂量装小容器、多剂量装容器及大剂量装容器三种。目前，单剂量装小容器仍量装容器三种。目前，单剂量装小容器仍以以安瓿为主安瓿为主。 1 1、单剂量装小容器，俗称安瓿、单剂量装小容器，俗称安瓿（ampuleampule），），多以硬质中性玻璃制成，其容积通常有多以硬质中性玻璃制成，其容积通常有1 1、2 2、5 5、1010、20m120m1等规格。广泛采用的是有颈安瓿和曲等规格。广泛采用的是有颈安瓿和曲颈安瓿，国内较有前途的是颈安瓿，国内较有前途的是刻痕色点曲颈易折刻痕色点曲颈易折安瓿安瓿。 2 2、多剂量容器系指橡胶塞玻璃瓶、多剂量容器系指橡胶塞玻璃瓶，瓶口胶塞上另加铝盖，瓶口胶塞上另加铝盖密封，常用的有密封，常用的有5 5、1010、2020、3030及及50m150m1等规格，亦可用来分装等规格，亦可用来分装注射用粉末或疫苗及血清等生物制品。注射用粉末或疫苗及血清等生物制品。 3 3、大剂量容器常见的为输液瓶、大剂量容器常见的为输液瓶，一般有，一般有500500或或1000ml1000ml规格，又称规格，又称 盐水瓶盐水瓶 。（一）安瓿的质量要求（一）安瓿的质量要求 1 1、无色透明无色透明（特殊除外），便于检查注射液（特殊除外），便于检查注射液澄明度及变质情况。澄明度及变质情况。 2 2、具低膨胀系数和优良的耐热性具低膨胀系数和优良的耐热性，使其在生，使其在生产过程中不易冷爆破裂。产过程中不易冷爆破裂。 3 3、足够的物理强度足够的物理强度，能耐受热压灭菌时产生，能耐受热压灭菌时产生较高的压力差，并避免在生产、贮运过程中造成较高的压力差，并避免在生产、贮运过程中造成破损。破损。 4 4、具较高的化学稳定性具较高的化学稳定性，不改变溶液的，不改变溶液的pHpH，不易被药液侵蚀。不易被药液侵蚀。 5 5、熔点较低熔点较低，易于熔封。，易于熔封。 6 6、不得有气泡、麻点与砂粒不得有气泡、麻点与砂粒。 要达到以上要求，关键决定于玻璃的理化性质。要达到以上要求，关键决定于玻璃的理化性质。 （二）空安瓿的质量检查（二）空安瓿的质量检查 1.1.物理检查物理检查 外观外观 清洁度清洁度 耐热性耐热性2.2.化学检查化学检查 耐酸性耐酸性 耐碱性耐碱性 中性检查中性检查3.3.装药试验装药试验（三）安瓿的处理（三）安瓿的处理 安瓿一般须经安瓿一般须经： 割颈割颈圆口圆口灌水蒸煮灌水蒸煮洗涤洗涤干燥或灭菌等工序干燥或灭菌等工序。 注射剂的溶剂注射剂的溶剂 注射用水是制备注射剂时首选的注射用溶剂，注射用水是制备注射剂时首选的注射用溶剂，用量最大，范围最广。注射用水的质量规格在用量最大，范围最广。注射用水的质量规格在中国药典中国药典19951995年版中有严格、具体的要求，年版中有严格、具体的要求，必须严格执行。检查项目有：酸碱度、氯化物、必须严格执行。检查项目有：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等。此外，热原检查必须合格。挥发物及重金属等。此外，热原检查必须合格。注射用水的制备，基本上分两大类：注射用水的制备，基本上分两大类：蒸馏法蒸馏法与与反渗透法反渗透法。 一、注射用水及制备一、注射用水及制备蒸馏法蒸馏法 蒸馏法制备注射用水的程序如下：蒸馏法制备注射用水的程序如下： 原水预处理原水预处理 制备纯水制备纯水 制备注射用水制备注射用水 反渗透法反渗透法 反渗透的装置有：板框式、反渗透的装置有：板框式、管式、螺旋式和中空纤维式四种。管式、螺旋式和中空纤维式四种。反渗透法制备注射用水的流反渗透法制备注射用水的流程程：一般采用二级反渗透系统，：一般采用二级反渗透系统，即进水即进水膜过滤（膜过滤（5m5m）一级一级泵泵一级渗透器一级渗透器二级泵二级泵二级二级渗透器渗透器纯水。纯水。采用反渗透法制备的纯水能采用反渗透法制备的纯水能完全达到注射用水的标准，而且完全达到注射用水的标准，而且又比较经济。又比较经济。综合法综合法自来水自来水过滤器过滤器电渗析器电渗析器离子交换离子交换树脂床树脂床多效蒸馏器多效蒸馏器注射用水。注射用水。 现在普遍采用综合法制备注射用水，质现在普遍采用综合法制备注射用水，质量最高。量最高。 二、注射用油二、注射用油 某些药物不溶于水而溶于油，又需制成注某些药物不溶于水而溶于油，又需制成注射剂；或者需要在体内缓慢释放而呈现长效作用射剂；或者需要在体内缓慢释放而呈现长效作用时，可选用麻油、茶油等植物油作溶剂。时，可选用麻油、茶油等植物油作溶剂。 1.1.质量标准质量标准中国药典规定，注射用油的质量标准是：中国药典规定，注射用油的质量标准是：应无异臭，无酸败味；色泽不得深于规定的标应无异臭，无酸败味；色泽不得深于规定的标准比色液；在准比色液；在1010时应保持澄明。时应保持澄明。碘值为碘值为78-78-128128。皂化值为皂化值为185-200185-200。酸值不大于酸值不大于0.560.56。 2.2.精制精制中和中和油皂分离油皂分离 脱色脱臭脱色脱臭灭菌灭菌三、其他溶剂三、其他溶剂 1.1.乙醇乙醇采用乙醇的浓度要适宜，既保证药物溶解，又应避免出现刺采用乙醇的浓度要适宜，既保证药物溶解，又应避免出现刺激性及毒副反应。激性及毒副反应。 2.2.甘油甘油利用它对许多药物具有较大溶解度的特性，常与乙醇、丙二利用它对许多药物具有较大溶解度的特性，常与乙醇、丙二醇或水等合并作混合溶剂用。醇或水等合并作混合溶剂用。一般不单独作注射溶剂一般不单独作注射溶剂。3.3.丙二醇丙二醇丙二醇溶解范围广，常与注射用水配成不同浓度的复合溶剂丙二醇溶解范围广，常与注射用水配成不同浓度的复合溶剂使用，可供静脉和肌内注射。丙二醇水溶液有冰点下降特点，使用，可供静脉和肌内注射。丙二醇水溶液有冰点下降特点，可配制防冻注射剂可配制防冻注射剂。 此外，聚乙二醇、油酸乙酯、二甲基乙酸胺、二甲基亚此外，聚乙二醇、油酸乙酯、二甲基乙酸胺、二甲基亚砜、苯甲酸苄酯等，有时也作为注射溶剂之用。砜、苯甲酸苄酯等，有时也作为注射溶剂之用。 中国药典中国药典规定，注射剂中除主药外，规定，注射剂中除主药外，还可根据制备及医疗的需要添加其他还可根据制备及医疗的需要添加其他物质，以增加注射剂的有效性、安全物质，以增加注射剂的有效性、安全性与稳定性，这类物质统称为性与稳定性，这类物质统称为注射剂注射剂的附加剂。的附加剂。 注射剂的附加剂注射剂的附加剂问题问题一、增加主药溶解度的附加剂一、增加主药溶解度的附加剂七、调节渗透压的附加剂七、调节渗透压的附加剂六、减轻疼痛与刺激的附加剂六、减轻疼痛与刺激的附加剂五、抑制微生物繁殖的附加剂五、抑制微生物繁殖的附加剂四、调节四、调节pH值的附加剂值的附加剂三、防止主药氧化的附加剂三、防止主药氧化的附加剂二、帮助主药混悬或乳化的附加剂二、帮助主药混悬或乳化的附加剂问题一：问题一：增加主药溶解度的附加剂增加主药溶解度的附加剂增加主药溶解度的方法有增加主药溶解度的方法有：采用混合溶剂或非水溶剂。采用混合溶剂或非水溶剂。加酸或碱，使难溶性药物生成可溶性盐。加酸或碱，使难溶性药物生成可溶性盐。在主药的分子结构上引入亲水基团。在主药的分子结构上引入亲水基团。加入增溶剂，如吐温加入增溶剂，如吐温-80-80、胆汁等。但使用、胆汁等。但使用吐温吐温-80-80时，可能使含酸性的药物、苯甲醇、三氯时，可能使含酸性的药物、苯甲醇、三氯叔丁醇等的作用减弱，应予注意。叔丁醇等的作用减弱，应予注意。加入助溶剂。加入助溶剂。 问题问题二、帮助主药混悬或乳化的附加剂二、帮助主药混悬或乳化的附加剂（1 1）助悬剂与乳化剂应符合下列质量要求）助悬剂与乳化剂应符合下列质量要求：无抗原性、无毒性、无热原、无刺激性、不溶血；无抗原性、无毒性、无热原、无刺激性、不溶血；耐热，在灭菌条件下不耐热，在灭菌条件下不改变助悬和如花功能改变助悬和如花功能；有高度的分散性和稳定性，用少量即可达到目的；有高度的分散性和稳定性，用少量即可达到目的；供静脉注射用的助悬剂、乳化剂必须严格控制其粒径大小，供静脉注射用的助悬剂、乳化剂必须严格控制其粒径大小，一般应小于一般应小于1nm1nm，个别粒径不大于，个别粒径不大于5nm5nm。（2 2）常用的助悬剂）常用的助悬剂：明胶、甘露醇、山梨醇、单硬脂酸铝、：明胶、甘露醇、山梨醇、单硬脂酸铝、硅油硅油、羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、等羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、等（3 3）常用的乳化剂）常用的乳化剂：吐温：吐温-80-80、司盘、司盘-85-85、氧乙烯丙烯聚合、氧乙烯丙烯聚合物物、普朗尼克普朗尼克F F6868、卵磷脂、豆磷脂等、卵磷脂、豆磷脂等，后三种还可以，后三种还可以用于筋脉注射用乳状液的制备用于筋脉注射用乳状液的制备。 问题问题三、防止主药氧化的附加剂三、防止主药氧化的附加剂 防止主药氧化除采用防止主药氧化除采用降低温度，避免光照，降低温度，避免光照，驱尽氧气，调至稳定性好的驱尽氧气，调至稳定性好的pHpH值值及及控制微量金属控制微量金属离子离子等措施外，等措施外，加入抗氧剂加入抗氧剂也起重要作用。也起重要作用。1.抗氧剂抗氧剂 2.金属络合剂金属络合剂3.惰性气体惰性气体添加目地是为了防止注射剂中主药的氧化产生的不稳定现象添加目地是为了防止注射剂中主药的氧化产生的不稳定现象 （1 1）常用抗氧剂及用量）常用抗氧剂及用量： （2 2）常用金属络合剂）常用金属络合剂： ( (避免金属离子催化药物氧化）避免金属离子催化药物氧化） 乙二胺四乙酸（乙二胺四乙酸（EDTAEDTA）、乙二胺四乙酸二钠（）、乙二胺四乙酸二钠（EDTA-EDTA-Na2)Na2)，常用量为，常用量为0.00.03 3%-0.05%-0.05%。此外，环己二胺四醋。此外，环己二胺四醋酸钠、酸钠、N-N-羟基乙二胺三醋酸等也可用。羟基乙二胺三醋酸等也可用。（3）驱除氧气的惰性气体）驱除氧气的惰性气体： （惰性气体惰性气体N2或或CO2） 预处理：预处理：n 一般一般N2的含量在的含量在99.9以上时，通过蒸馏水洗涤即可以上时，通过蒸馏水洗涤即可n N2的含量低于的含量低于99.5时，需要通过浓硫酸、碱式焦性没食子时，需要通过浓硫酸、碱式焦性没食子酸、酸、1高锰酸钾和注射用水洗涤后方可使用高锰酸钾和注射用水洗涤后方可使用 将高纯度的惰性气体将高纯度的惰性气体N2或或CO2通入供配液的注射用水或已通入供配液的注射用水或已配好的药液中，使之饱和以驱尽溶解的氧气。并在药液灌入安配好的药液中，使之饱和以驱尽溶解的氧气。并在药液灌入安瓿后立即通入瓿后立即通入N2或或CO2，以置换药液面上空间的氧气，然后再，以置换药液面上空间的氧气，然后再封口。封口。 问题问题四、调节四、调节pHpH值的附加剂值的附加剂l这类附加剂包括酸碱缓冲剂：这类附加剂包括酸碱缓冲剂： 从机体的适应性和稳定性考虑，药液应调至适宜的从机体的适应性和稳定性考虑，药液应调至适宜的pHpH值值范围。在药物稳定性良好的前提下，范围。在药物稳定性良好的前提下，药液的药液的pHpH值最好在正常人值最好在正常人体液的体液的pHpH值值7.47.4左右左右，或在，或在pHpH值值7.0-7.67.0-7.6之间。仅有少数品种，之间。仅有少数品种，允许允许pHpH值在值在4-94-9之间。之间。 目的：目的：l为了减少注射剂由于为了减少注射剂由于PHPH值不当而对机体造成局部刺激值不当而对机体造成局部刺激l增加药液的稳定性以及药业的洗手。增加药液的稳定性以及药业的洗手。 l常用调常用调pHpH值的附加剂值的附加剂： 盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）及缓冲剂及缓冲剂磷酸氢二钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。磷酸二氢钠等。问题问题五、抑制微生物繁殖的附加剂五、抑制微生物繁殖的附加剂 这类附加剂也称为抑菌剂这类附加剂也称为抑菌剂为了防止注射剂在制为了防止注射剂在制备备和使和使用过程中用过程中微生物微生物的的污染污染和生长繁殖和生长繁殖，特别是采用低温灭菌、，特别是采用低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，以及多剂量的注射液，滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，以及多剂量的注射液，应加入适宜抑菌剂。应加入适宜抑菌剂。 但用于但用于静脉或脊髓注射的注射液一律不得加抑菌剂静脉或脊髓注射的注射液一律不得加抑菌剂；剂量超过剂量超过5mL5mL的注射剂加抑菌剂时应特别慎重。的注射剂加抑菌剂时应特别慎重。 抑菌剂应符合下列要求：抑菌剂应符合下列要求：（l l）抑菌效能可靠抑菌效能可靠；（2 2）对人体无毒害对人体无毒害；（3 3）与主药无配伍禁忌，不影响药效与质量检查与主药无配伍禁忌，不影响药效与质量检查；（4 4）性质稳定，不易受温度、性质稳定，不易受温度、pHpH等影响而影响抑菌效果等影响而影响抑菌效果（5 5）不与橡胶塞起反应不与橡胶塞起反应。注射剂常用的抑菌剂注射剂常用的抑菌剂问题问题六、减轻疼痛与刺激的附加剂六、减轻疼痛与刺激的附加剂 常用的止痛剂及用量常用的止痛剂及用量：v苯甲醇（苯甲醇（1%1%22左右）左右）：注射时吸收：注射时吸收差，连续注射可使局部产生硬块。差，连续注射可使局部产生硬块。（溶（溶解青霉素或氨苄青霉素）解青霉素或氨苄青霉素）v盐酸普鲁卡因（盐酸普鲁卡因（0.0.2 2%-%-1.1.0%0%）：使用时：使用时作用时间较短，一般可维持作用时间较短，一般可维持12h12h，在碱，在碱性溶液中易析出沉淀。性溶液中易析出沉淀。v盐酸利多卡因（盐酸利多卡因（0.2%-0.2%-0.50.5% %）：止痛作：止痛作用比用比普鲁卡因普鲁卡因墙，作用也较持久，且过墙，作用也较持久，且过敏反应发生率较低。敏反应发生率较低。v三氯叔丁醇（三氯叔丁醇（0.3%-0.3%-1.01.0% %）： 既有止既有止痛作用，又有抑菌作用痛作用，又有抑菌作用也称为止痛剂也称为止痛剂 添加目的是添加目的是为减轻注入注射剂时为减轻注入注射剂时由于药物由于药物本本 身对机体产生的刺激或其他原因引起的疼痛身对机体产生的刺激或其他原因引起的疼痛，应酌加，应酌加局部止痛剂。局部止痛剂。问题问题七、调节渗透压的附加剂七、调节渗透压的附加剂 维持血浆的渗透压，不仅是细胞生存所必需，而且与保持维持血浆的渗透压，不仅是细胞生存所必需，而且与保持体内水分平衡有关，故注射剂的渗透压应尽量与血浆相等。体内水分平衡有关，故注射剂的渗透压应尽量与血浆相等。 凡与血浆、泪液具有相同渗透压的溶液称为等渗溶液凡与血浆、泪液具有相同渗透压的溶液称为等渗溶液。 例如：例如：0.9%0.9%氯化钠溶液和氯化钠溶液和5%5%葡萄糖注射液。然而机体对渗透压葡萄糖注射液。然而机体对渗透压具有一定的调节功能，只要输入量不太大，速度不太快，不具有一定的调节功能，只要输入量不太大，速度不太快，不致产生不良影响。故临床上静脉注入致产生不良影响。故临床上静脉注入10%10%、50%50%葡萄糖等高渗葡萄糖等高渗溶液是无害的。可是大量注入低渗溶液，有可能导致溶血现溶液是无害的。可是大量注入低渗溶液，有可能导致溶血现象，必须避免。象，必须避免。常用渗透压调节剂常用渗透压调节剂：葡萄糖、氯化钠、磷酸盐或枸橼酸盐等。：葡萄糖、氯化钠、磷酸盐或枸橼酸盐等。渗透压的调节方法：渗透压的调节方法：有有冰点降低数据法冰点降低数据法和和氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法。注射剂中辅料选择应注意的几个问题注射剂中辅料选择应注意的几个问题 1 1、辅料应该是惰性的，不应选择有药、辅料应该是惰性的，不应选择有药理作用的辅料。理作用的辅料。 2 2、辅料应对主药含量测定及有关物质、辅料应对主药含量测定及有关物质检查等质量控制方法无干扰。检查等质量控制方法无干扰。 3 3、辅料应有较好的安全性。、辅料应有较好的安全性。 4 4、辅料应满足注射用的要求。、辅料应满足注射用的要求。 惰性是辅料的基本要求惰性是辅料的基本要求，辅，辅料在制剂中起到料在制剂中起到改良主药药学行改良主药药学行为的作用为的作用，而无需其产生药效。，而无需其产生药效。制剂中辅料如果产生药理活性，制剂中辅料如果产生药理活性，将会对主药的药效产生影响，从将会对主药的药效产生影响，从而产生安全性隐患，不宜选用。而产生安全性隐患，不宜选用。 当用于注射剂时，辅料当用于注射剂时，辅料应满足注射级要求。有些应满足注射级要求。有些辅料虽然为中国药典收载辅料虽然为中国药典收载的辅料，但却不能满足注的辅料，但却不能满足注射用要求，这一点在审评射用要求，这一点在审评过程中遇到的问题较多，过程中遇到的问题较多，也是申报单位比较容易忽也是申报单位比较容易忽视的问题，应引起足够的视的问题，应引起足够的重视。重视。 如吐温如吐温-80-80、聚氧乙烯氢化、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇等辅料，通常在蓖麻油、丙二醇等辅料，通常在注射剂中起到增溶的作用，但其注射剂中起到增溶的作用，但其用量较大时可能会产生溶血现象，用量较大时可能会产生溶血现象，因而在这些辅料的使用时应严格因而在这些辅料的使用时应严格控制其用量控制其用量, ,如果可能，尽量用如果可能，尽量用安全性更好的辅料代替。安全性更好的辅料代替。 含量测定及有关物质检含量测定及有关物质检查等药学研究及质量标准是控查等药学研究及质量标准是控制药物质量、保证药物安全有制药物质量、保证药物安全有效的重要指标。辅料的药学行效的重要指标。辅料的药学行为应为应尽量不对主药的药学质量尽量不对主药的药学质量控制方法产生干扰控制方法产生干扰。 THANKYOU