细胞信息转导Cell Communication and Signal Transduction单细胞生物单细胞生物 直接作出反应直接作出反应多多细细胞胞生生物物 通通过过细细胞胞间间复复杂杂的的信信号号传传递递系系统统来来传传递递信信息息，从从而而调调控控机机体体活动。活动。外界环境变化时外界环境变化时细胞信息传递方式细胞信息传递方式 通过相邻细胞的直接接触通过相邻细胞的直接接触 通通过过细细胞胞分分泌泌各各种种化化学学物物质质来来调调节节其他细胞的代谢和功能其他细胞的代谢和功能具有调节细胞生命活动的化学物质称具有调节细胞生命活动的化学物质称为为信息物质。信息物质。跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应第第 一一 节节 信信 息息 物物 质质Signal Molecules 一、细胞间信息物质一、细胞间信息物质（extracellular signal molecules）是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作化学物质的统称，又称作第一信使第一信使。 细胞间信息物质的化学本质细胞间信息物质的化学本质* 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）胰岛素等）* 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）素、肾上腺素等）* 类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）* 脂酸衍生物（如前列腺素）脂酸衍生物（如前列腺素）* 气体（如一氧化氮、一氧化碳）等气体（如一氧化氮、一氧化碳）等（一）神经递质（一）神经递质又称突触分泌信号又称突触分泌信号(synaptic signal)特点：特点：由由神经元细胞神经元细胞分泌；分泌；通过通过突触间隙突触间隙到达下一个神经细胞；到达下一个神经细胞；作用时间较短。作用时间较短。例如：例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸等乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸等根据分泌方式的分类根据分泌方式的分类（二）（二） 内分泌激素内分泌激素又称内分泌信号又称内分泌信号(endocrine signal)特点：特点：由特殊分化的由特殊分化的内分泌细胞内分泌细胞分泌分泌 ；通过通过血液循环血液循环到达靶细胞到达靶细胞 ；大多数作用时间较长。大多数作用时间较长。 例如：胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等例如：胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等按内分泌激素的化学组成分类按内分泌激素的化学组成分类l含氮激素含氮激素 氨基酸衍生物（肾上腺素、甲状腺素）氨基酸衍生物（肾上腺素、甲状腺素） 小肽类（促甲状腺素释放因子、促乳素等）小肽类（促甲状腺素释放因子、促乳素等） 蛋白质类（胰岛素、生长激素）蛋白质类（胰岛素、生长激素） 糖蛋白类（促黄体激素、促甲状腺激素）糖蛋白类（促黄体激素、促甲状腺激素）l类固醇激素类固醇激素 各种性激素、皮质醇、醛固酮等。各种性激素、皮质醇、醛固酮等。按激素受体分类按激素受体分类l胞内受体激素胞内受体激素 甲状腺素、类固醇激素的受体在胞液或细甲状腺素、类固醇激素的受体在胞液或细胞核中，此类激素很容易通过细胞膜进入靶细胞核中，此类激素很容易通过细胞膜进入靶细胞与受体结合。胞与受体结合。l胞膜受体激素胞膜受体激素 难以直接通过细胞膜的脂质双分子层进入难以直接通过细胞膜的脂质双分子层进入细胞，必须与靶细胞表面的受体结合而引发细细胞，必须与靶细胞表面的受体结合而引发细胞的应答反应。胞的应答反应。（三）局部化学介质（三）局部化学介质又称又称旁分泌信号旁分泌信号(paracrine signal 特点：特点：由体内某些由体内某些普通细胞普通细胞分泌；分泌； 不进入血循环，通过不进入血循环，通过扩散作用扩散作用到达到达附近的靶细胞；附近的靶细胞；一般作用时间较短。一般作用时间较短。例如：例如：生长因子、前列腺素等。生长因子、前列腺素等。（四）气体信号（四）气体信号 NONO：NONO合酶（合酶（NOSNOS）通过氧化）通过氧化L-L-精氨酸的胍基而精氨酸的胍基而产生。产生。 固有型（固有型（cNOScNOS） 内皮型（内皮型（eNOSeNOS） 神经型（神经型（nNOSnNOS） 诱生型（诱生型（iNOSiNOS）COCO：血红素单加氧酶氧化血红素产生的血红素单加氧酶氧化血红素产生的COCO。GAS MOLECULE其他其他 有些细胞间信息物质能对同种细胞或有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信自分泌信号号(autocrine signal)。有些细胞间信息物质可在不同的个有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。体间传递信息，如昆虫的性激素。 二、细胞内信息物质二、细胞内信息物质(intracellular signal molecules) 第一信号物质经转导刺激细胞内产生第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。的传递细胞调控信号的化学物质。细胞内信息分子化学本质：细胞内信息分子化学本质：无机离子：如无机离子：如 Ca2+ 脂类衍生物：如二脂酰甘油脂类衍生物：如二脂酰甘油DAG、 神经酰胺神经酰胺Cer糖类衍生物：如三磷酸肌醇糖类衍生物：如三磷酸肌醇IP3核苷酸：如核苷酸：如cAMP、cGMP信号蛋白分子：多为原癌基因的产物信号蛋白分子：多为原癌基因的产物 如如Ras、底物酶、底物酶Raf在细胞内传递信息的小分子化合物在细胞内传递信息的小分子化合物称为称为第二信使第二信使，如：，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等。等。 花生四烯酸及其代谢产物花生四烯酸及其代谢产物既可作为既可作为第二信使在细胞内发挥调节作用；又可第二信使在细胞内发挥调节作用；又可以释放到细胞外作为第一信使发挥作用。以释放到细胞外作为第一信使发挥作用。第二信使第二信使(secondary messenger)(secondary messenger)第三信使第三信使(third messenger)(third messenger) 负责细胞核内外信息传递的物质，负责细胞核内外信息传递的物质，又称为核信使。又称为核信使。 是一类可与靶基因特异序列结合的是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录，发挥着转核蛋白，能调节基因的转录，发挥着转录因子或转录调节因子的作用。录因子或转录调节因子的作用。细胞信息转导概述细胞信息转导概述l细胞内信息物质在传递信号时绝大部分通过细胞内信息物质在传递信号时绝大部分通过酶促级酶促级联反应联反应方式进行。方式进行。l细胞内信息物质最终通过改变细胞内有关细胞内信息物质最终通过改变细胞内有关酶的活性酶的活性、开启或关闭开启或关闭细胞膜离子通道细胞膜离子通道及细胞核内及细胞核内基因的转录基因的转录等，达到调节细胞代谢和控制细胞的生长、繁殖和等，达到调节细胞代谢和控制细胞的生长、繁殖和分化的功能。分化的功能。l所有信息物质在完成信息传递后，必须立即所有信息物质在完成信息传递后，必须立即灭活灭活。通常细胞通过酶促降解、代谢转化或细胞摄取等方通常细胞通过酶促降解、代谢转化或细胞摄取等方式灭活信息物质。式灭活信息物质。细胞间信息物质影响细胞功能的途径细胞间信息物质影响细胞功能的途径种类种类 信息物质信息物质受体受体引起细胞内的变化引起细胞内的变化神经神经递质递质乙酰胆碱、谷氨酸、乙酰胆碱、谷氨酸、 氨基丁酸氨基丁酸质膜质膜受体受体影响离子通道开闭影响离子通道开闭生长生长因子因子类胰岛素生长因子类胰岛素生长因子 -1、表皮生长因子、表皮生长因子、 血血小板衍生生长因子小板衍生生长因子质膜质膜受体受体引起酶蛋白和功能蛋白的引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达细胞的代谢和基因表达激素激素蛋白质、多肽及氨基蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素、酸衍生物类激素、类固醇激素、甲状腺类固醇激素、甲状腺素素质膜质膜受体受体胞内胞内受体受体同上同上调节转录调节转录维生维生素素 维生素维生素A、维生素、维生素D 胞内胞内受体受体 同上同上 第第 二二 节节 受受 体体Receptor能与受体呈特异性结合的生物活性分子能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称则称配体配体(ligand)(ligand)。细胞间信息物质细胞间信息物质就是一就是一类最常见的配体。类最常见的配体。受体：受体：是是细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞内内能能特特异异识识别别生生物物活活性性分分子子并并与与之之结结合合，进进而而引引起起生生物物学学效效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。应的特殊蛋白质，个别是糖脂。 一、受体的分类、一般结构与功能一、受体的分类、一般结构与功能是是存存在在于于细细胞胞质质膜膜上上的的受受体体，绝绝大大部部分是镶嵌糖蛋白。分是镶嵌糖蛋白。（一）膜受体（一）膜受体(membrane receptor)1.环状受体环状受体 配体依赖性离子通道配体依赖性离子通道 神经递质与这类受体结合后，可使神经递质与这类受体结合后，可使离子通道打开或关闭，从而改变膜的通离子通道打开或关闭，从而改变膜的通透性。透性。乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体多巴胺受体多巴胺受体谷氨酸受体谷氨酸受体lN-N-甲基甲基-D-D-天冬氨酸天冬氨酸受体（受体（NMDANMDA）l环己啶（环己啶（PCPPCP）l患者大脑中谷氨酸释患者大脑中谷氨酸释放减少放减少John NashJohn Nash( (Game Theory) )receiving a Nobel Prize in 1994receiving a Nobel Prize in 1994SchizophreniaVincent Van GoghVincent Van Gogh and his great artand his great artBipolar DisorderAutismRain ManRain Man Won 4 Oscars in 1989 Won 4 Oscars in 1989 2. G 蛋白偶联受体蛋白偶联受体 (G-protein coupled receptors, GPCRs)又称七个跨膜又称七个跨膜 螺旋受体螺旋受体/蛇型受体蛇型受体(serpentine receptor)能对能对多种激素和神经递质作出应答。多种激素和神经递质作出应答。 CytosolicsideOligosaccharideunitGRCPGRCP的一些特点的一些特点lN N端糖基化端糖基化-不同的受体有不同的糖基化模式不同的受体有不同的糖基化模式l胞内第二和第三环能与鸟苷酸结合蛋白相偶联胞内第二和第三环能与鸟苷酸结合蛋白相偶联l有保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构起有保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构起到关键作用。到关键作用。lC C端存在一个高度保守的半胱氨酸残基被棕榈酰端存在一个高度保守的半胱氨酸残基被棕榈酰化，使受体的胞内部分锚定于质膜，稳定受体化，使受体的胞内部分锚定于质膜，稳定受体胞内部分的三级结构。胞内部分的三级结构。是鸟苷酸结合蛋白（是鸟苷酸结合蛋白（guanylate binding protein）的简称。）的简称。是是一一类类和和GTP或或GDP相相结结合合、位位于于细细胞胞膜膜胞胞浆浆面面的的外外周周蛋蛋白白，由由 、 、 三个亚基组成。三个亚基组成。G G蛋白蛋白G蛋白有两种构象蛋白有两种构象活化型活化型非活化型非活化型G蛋白由三个亚基组成：蛋白由三个亚基组成：G ：有：有GTP或或GDP结合位点、结合位点、GTP酶活性、酶活性、ADP核糖基化位点及受体和效应核糖基化位点及受体和效应器结合位点等。器结合位点等。G 与与G 结合紧密。结合紧密。 RHACGDPGTPACATPcAMPG蛋白的种类及功能蛋白的种类及功能两种两种G蛋白的作用蛋白的作用 Ribosylation of Arg of G G s -ATPG s -ADPACcAMPCl- + H2OCavity of intestinediarrheaHCO3-Cholera toxinATPaselCholera toxin is a secreted protein with an A1 subunit, and A2 subunit, and five B subunit.lThe A1 subunit enters the cell, where it acts as an enzyme, catalyzing the an arginine residue in the subunit of the Gs protein.lThe modified subunit can still bind GTP and stimulate adenylate cyclase, but its GTPase activity is lost.lGs protein is locked in the active with continued stimulation of adenylate cyclase. lThe cell is soon flooded with cAMP.lFortunately, cholera toxin is not carried to distant organs and its effects remain confined to the intestine.lThe overabundance of cAMP causes the profuse secretion of water and electrolytes. NewslThe death toll continues to climb from a cholera epidemic that has further strained Zimbabwes crumbling healthcare system. lAnti-cholera drugs, clean water and medical assistance are mostly being provided by the non-governmental sector, as the states hospitals and most of its clinics are either closed or have no equipment or staff. The health ministry, once one of Africas best, has virtually collapsed because of lack of drugs and worthless salaries for medical staff. Pertussis toxin i -ADP-ribosylation Gi AC allergy of histaminecAMP Pertussis toxin i -ADP-ribosylation Gi AC allergy of histaminecAMPlThe agent that causes whooping cough.lIt modifies a cysteine residue in the subunit of Gi.The reaction is similar to that of cholera toxin, but rather that activating the Gi protein, pertussis toxin inactivates it.By inhibiting the inhibition of adenylate cyclase, pertussis toxin causes overproduction of cAMP. G蛋白偶联受体的信息传递途径蛋白偶联受体的信息传递途径 激素激素 受体受体蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白磷酸化酶或其他功能蛋白磷酸化 生物学效应生物学效应3. 单个跨膜单个跨膜 螺旋受体螺旋受体酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）受体型（催化型受体）受体型（催化型受体）非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型转化生长因子转化生长因子（transforming growth factor ，TGF）受体）受体 与与配配体体结结合合后后具具有有酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶活活性，如胰岛素受体性，如胰岛素受体 表皮生长因子受体。表皮生长因子受体。与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型含含TPKTPK结构域的受体结构域的受体 自身磷酸化自身磷酸化(autophosphorylation) 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷激酶被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为酸化，这一过程称为自身磷酸化自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。变有关。 非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型TPK受体的下游分子常含有受体的下游分子常含有 SH2结构域结构域(Scr homology 2 domain)与原癌基因与原癌基因scr编码的编码的2结构域同源的结构域同源的结构域。此结构域能与酪氨酸残基磷酸化的结构域。此结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合。多肽链结合。 SH3结构域结构域能与富含脯氨酸的肽段结合。能与富含脯氨酸的肽段结合。 PH结构域结构域(pleckstrin homology domain) 能识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的能识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并与之结合；短肽，并与之结合；能与能与G蛋白的蛋白的复合物结合；复合物结合；还能与带电的磷脂结合。还能与带电的磷脂结合。 TGF的的型和型和型受体型受体 转化生长因子受体转化生长因子受体lTR-ITR-I和和TR-IITR-II的激酶结构域具有丝氨酸的激酶结构域具有丝氨酸/ /苏氨酸蛋白激酶的规范序列。苏氨酸蛋白激酶的规范序列。lTR-IITR-II能进行自身磷酸化和磷酸化能进行自身磷酸化和磷酸化TR-ITR-I的丝氨酸和苏氨酸残基。的丝氨酸和苏氨酸残基。lTR-ITR-I的的GSGS结构域是控制结构域是控制TR-ITR-I激酶活性和激酶活性和与底物相互作用的关键区域。与底物相互作用的关键区域。4. 具有鸟苷酸环化酶活性的受体具有鸟苷酸环化酶活性的受体 胞外胞外胞内胞内膜受体膜受体可溶性受体可溶性受体PKH GCGC膜受体膜受体l同源的三聚体或四聚体组成。每一条亚基包同源的三聚体或四聚体组成。每一条亚基包括括N N末端的胞外受体结构域、跨膜区域、膜内末端的胞外受体结构域、跨膜区域、膜内的蛋白激酶结构域和的蛋白激酶结构域和C-C-末端的鸟苷酸环化酶末端的鸟苷酸环化酶（GCGC）催化结构域。）催化结构域。lGCGC是一个高度磷酸化的酶。受体与配基结合是一个高度磷酸化的酶。受体与配基结合后，后，GCGC的活性大为提高。但是很快去磷酸化，的活性大为提高。但是很快去磷酸化，GCGC活性恢复。活性恢复。胞液可溶性受体胞液可溶性受体l配体为配体为NONO和和COCO。l由由 、 两个亚基组成杂二聚体，每个亚基具两个亚基组成杂二聚体，每个亚基具有一个鸟苷酸环化酶催化结构域和血红素结有一个鸟苷酸环化酶催化结构域和血红素结合结构域。合结构域。l当杂二聚体解聚后，酶活性丧失。当杂二聚体解聚后，酶活性丧失。（二）胞内受体（二）胞内受体(intracellular receptor)位于位于细胞浆和细胞核细胞浆和细胞核中的受体，全部为中的受体，全部为DNA结合蛋白。结合蛋白。胞内受体通常为反式作用因子，当与相应胞内受体通常为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，的顺式作用元件结合，调节基因转录。调节基因转录。能与胞内受体结合的信息物质有类固醇激能与胞内受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素、维生素素、甲状腺素、维生素D3和维甲酸等。和维甲酸等。高度可变区高度可变区位于位于N端，具有转录激活功能端，具有转录激活功能DNA结合区结合区位于中部，含有锌指结构位于中部，含有锌指结构激素结合区激素结合区位于位于C端，结合配体或热休克蛋端，结合配体或热休克蛋白，含有核定位信号，使受体白，含有核定位信号，使受体二聚化，激活转录二聚化，激活转录铰链区铰链区含有核定位信号含有核定位信号 二、受体作用的特点二、受体作用的特点1. 高度专一性高度专一性2. 高度亲和力高度亲和力3. 可饱和性可饱和性5. 特定的作用模式特定的作用模式4. 可逆性可逆性配体浓度配体浓度受受体体饱饱和和度度（）配体受体结合曲线配体受体结合曲线三、受体活性的调节三、受体活性的调节1. 磷酸化与脱磷酸化作用磷酸化与脱磷酸化作用2. 膜磷脂的代谢的影响膜磷脂的代谢的影响3. 酶促水解作用酶促水解作用4. 蛋白的调节蛋白的调节第第 三三 节节信息的转导途径信息的转导途径 Signal Transduction Pathway 一、膜受体介导的信息转导一、膜受体介导的信息转导 cAMP- 蛋白激酶途径蛋白激酶途径 Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径 cGMP- 蛋白激酶途径蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径 核因子核因子 B途径途径 TGF-途径途径 （一）（一）cAMP - 蛋白激酶途径蛋白激酶途径胞外信号胞外信号受体受体G蛋白蛋白ACcAMPPKA蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化生物学效应生物学效应1. cAMP 的合成与分解的合成与分解RHACGDPGTPACATPcAMPcAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)2cAMP的作用机理的作用机理激活激活cAMP依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（PKA）3PKA的作用的作用 对代谢的调节作用对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。节功能。 肾上腺素对糖原磷酸化酶的调节作用肾上腺素对糖原磷酸化酶的调节作用受受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共调控的基因中，在其转录调控区有一共同的同的DNA序列序列(TGACGTCA)，称为，称为cAMP应答元件应答元件(cAMP response element , CRE)。可与可与cAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基相互作用而调节此基因的转录。因的转录。PKA催化亚基进入细胞核，使催化亚基进入细胞核，使CREB磷酸化，磷酸化，CREB形成二聚体与形成二聚体与CRE结合，激活基因的转录。结合，激活基因的转录。(2) 对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用DNACRECREBPKATranscriptionmRNACREBPKACREBCREB （二）（二）Ca2+依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径1. Ca2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径配体配体受体受体PLCPIP2IP3Ca2PKCDAGG蛋白蛋白内质网内质网酶或功能蛋白磷酸化酶或功能蛋白磷酸化生物学效应生物学效应(1) IP3和和DAG的生物合成和功能的生物合成和功能IP3DAGPIP2PLC DAG，IP3的的 功功 能能DAG：在磷脂酰丝氨酸和：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激协同下激活活PKCIP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内使细胞内 Ca2+释放释放 调节基因表达调节基因表达 PKC 对基因的活化分为对基因的活化分为早期反应早期反应和和晚期晚期 反应反应。（2） PKC的生理功能的生理功能 调节代谢调节代谢活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸残基磷酸化。苏氨酸残基磷酸化。靶蛋白包括：靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多质膜受体、膜蛋白和多种酶。种酶。AP-1PKC对基因的活化对基因的活化2. Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径为为钙钙结结合合蛋蛋白白，由由一一条条肽肽链链组组成成，有有四四个个Ca2+结结合合位位点点。与与Ca2+结结合合后后可可激激活活CaM激激酶酶，再再磷磷酸酸化化多多种种功功能能蛋蛋白白质质的的丝丝、苏苏氨氨基基酸酸残基。残基。既既能能激激活活腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶，又又能能激激活活环环腺腺苷苷酸酸磷磷酸酸二二酯酯酶酶。即即：加加速速cAMPcAMP的的生生成成，也也加加速速cAMPcAMP的降解。参与的降解。参与PKAPKA的激活和抑制。的激活和抑制。钙调蛋白钙调蛋白(calmodulin , CaM)(calmodulin , CaM)CaMCaM与靶蛋白结合与靶蛋白结合（三）（三）cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途径途径ANP（心钠素）（心钠素）NO, CO可溶性可溶性 GCPKGcGMP受体型受体型 GCcGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGCcGMP PDECa2+ /Mg2+5- GMPPPiH2O 使有关蛋白或酶类的使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸丝、苏氨酸残基磷残基磷酸化。酸化。生物学效应生物学效应ANP：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降血压。血压。NO：松弛血管平滑肌、扩张血管。：松弛血管平滑肌、扩张血管。PKG的功能的功能 （四）酪氨酸蛋白激酶途径（四）酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶分类酪氨酸蛋白激酶分类受体型受体型TPK（位于细胞质膜上）（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（因（erb-B、 kit、fms等）编码的受体等）编码的受体非受体型非受体型TPK（位于胞浆）（位于胞浆）如底物酶如底物酶JAK和原癌基因（和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的等）编码的TPK1. 受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径 GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）SH2 结构域结构域 (src homology 2 domain)细细胞胞内内某某些些连连接接物物蛋蛋白白共共有有的的氨氨基基酸酸序序列列，与与原原癌癌基基因因src编编码码的的酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶区区同同源源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。SH2SH3SOS (son of sevenless)一种鸟苷酸释放因子，富含脯氨酸，可与一种鸟苷酸释放因子，富含脯氨酸，可与Ras的的SH3结构域结合，促使结构域结合，促使GTP 与与GDP的交的交换。换。Ras蛋白蛋白原癌基因产物，类似于原癌基因产物，类似于G蛋白的蛋白的G 亚基，亚基，因其分子量小而被称为因其分子量小而被称为小小G蛋白蛋白。Raf蛋白蛋白具有丝苏氨酸蛋白激酶活性。具有丝苏氨酸蛋白激酶活性。MAPK系统系统 (mitogen-activated protein kinase)包包括括MAPK、MAPK激激酶酶（MAPKK）、MAPKK激激酶酶（MAPKKK），是是一一组组酶酶兼兼底底物的蛋白分子。物的蛋白分子。2. JAKs-STAT途径途径* JAKs (Janus kinases)* 信号转导子和转录激动子信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT)配体配体非催化性受体非催化性受体JAKsSTAT基因的转录基因的转录JAKs-STATJAKs-STAT途径途径（五）核因子（五）核因子 B途径途径核因子核因子 B (nuclear factor- B, NF- B) TNFCer 等激酶系统等激酶系统病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波活性氧中间体、佛波酯、双链酯、双链RNA等等PKA、PKC等等激活激活NF- BNF- B的激活过程示意图的激活过程示意图该途径主要涉及机体防御反应、组织损该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。抑制过程的信息传递。（六）（六）TGF-途径途径BMP BMP 信号传递机制信号传递机制 二、胞内受体介导的信息传递二、胞内受体介导的信息传递l胞内受体胞内受体 核内受体核内受体 胞浆内受体胞浆内受体l配体配体类固醇激素类固醇激素甲状腺激素甲状腺激素Hormone and moviesHormone and the governor胞内受体调节生理过程胞内受体调节生理过程信息传递的交叉联系信息传递的交叉联系第第 四四 节节Cross Talk of Signal Transduction Pathways1. 一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径信息途径2. 两种不同的信息途径可共同作用于同一种效两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用3. 一种信息分可作用于几条信息传递途径一种信息分可作用于几条信息传递途径第第 五五 节节信息传递与疾病信息传递与疾病Signal Transduction and Diseases* 家族性高胆固醇血症：家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷受体缺陷* 非胰岛素依赖型糖尿病：非胰岛素依赖型糖尿病： 胰岛素受体减少或功能障碍胰岛素受体减少或功能障碍* 其他其他: 如霍乱和百日咳如霍乱和百日咳 的发病与的发病与G蛋白的异常有关蛋白的异常有关复习思考题复习思考题名词：名词：1.1.信息物质信息物质 2.2.第一信使第一信使 3.3.自分泌信号自分泌信号 4.4.第二信使第二信使 5.5.第三信使第三信使 6.6.受体受体 7.7.配体配体 8.8.自身磷酸化自身磷酸化简述：简述：1. G1. G蛋白偶联受体的特征。蛋白偶联受体的特征。2. G2. G蛋白的活化型和非活化型。蛋白的活化型和非活化型。3. 3. 酪氨酸蛋白激酶受体作用机理。酪氨酸蛋白激酶受体作用机理。4. cAMP-4. cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径5. Ca5. Ca2+2+磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径6. Ca6. Ca2+2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径7. 7. 受体型受体型TPK-Ras-MAPKTPK-Ras-MAPK途径途径8. JAKs-STAT8. JAKs-STAT途径途径