中国慢性稳定性心绞痛指南新指南新启示心绞痛危害严重，发病率逐年增加严重的心绞痛症状限制了患者日常活动，常常导致还处在工作年龄的病人过早退休。英格兰和威尔士十年间心绞痛发病率增长情况（1981-1982年至1991-1992年）RoyalCollegeofGeneralPractitioners6379699202040608010065-74岁年龄组岁年龄组75岁年龄组岁年龄组男女男女泡沫细胞脂纹中间损伤粥样板块纤维斑块复杂病变/破裂20-30年30-50年50年后心绞痛主要病因：动脉粥样硬化冠心病死亡人口：中国列世界第二印度、中国和俄罗斯是世界上冠心病死亡人口最多的3个国家2005年WHO心血管疾病调查报告规范冠心病/稳定型心绞痛治疗迫在眉睫中国慢性稳定型心绞痛诊疗新指南于2007年3颁布指南提供了在一般情况下适用于大多数患者的诊疗策略，从而规范慢性稳定性心绞痛的诊断、治疗和预防，进而改善冠心病的预后。努力推广和贯彻指南，无疑将规范和提高心绞痛诊治水平，进而改善冠心病的预后。 摘自2007年3月第35卷第3期ChinJCardiol,March2007高润霖院士述评中华心血管杂志2007年3月冠心病的治疗方式60年代末，出现CABG手术11977年，美国医生Grlintzig创立PTCA手术1但是，药物治疗仍是冠心病治疗的基础2中华内科杂志1998年5月第37卷第5期ChineseJournalofPracticalInternalMedicine.January2006Vol.26No.2.调脂药物抗栓药物ACE抑制剂受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂钙通道阻滞剂迄今：PCI未能表现出更多临床益处稳定型冠心病患者在接收了最佳的药物治疗后，PCI手术不能降低患者死亡、心梗或其他主要心血管事件的风险。一级终点：全因死亡和非致死性心梗的联合发生率最新COURAGE试验：WilliamE.Boden,RobertA.ORourke,KoonK.Teo,etal.NEnglJMed2007;356.COURAGE COURAGE 试验试验稳定性心绞痛稳定性心绞痛经皮冠脉介入治疗经皮冠脉介入治疗(PCI) + (PCI) + 药物治疗药物治疗 vs vs 单纯药物治疗单纯药物治疗结论：结论： 1) PCI1) PCI不能预防心肌梗死或死亡的发生不能预防心肌梗死或死亡的发生2) 2) 对稳定性心绞痛患者采用药物治疗与采对稳定性心绞痛患者采用药物治疗与采用用PCI +PCI +药物治疗同样有效药物治疗同样有效3) 3) 与药物治疗相比，与药物治疗相比，PCI+ PCI+ 药物治疗可减药物治疗可减少心绞痛症状少心绞痛症状ACE抑制剂应该被所有冠心病患者所使用？所有有症状的慢性稳定型心绞痛患者为了预防心梗、死亡及减轻症状，应该使用：ACE抑制剂（证据等级A）Ann Intern Med. 2004;141:562-567.2004年ACC/ACP慢性稳定型心绞痛指南PEACE研究：ACEI未能改善主要终点302520151000123456主要终点事件累计发生率安慰剂（22.5%）ACEI(21.9%）随机化后时间（年）群多普利对照组4132 3990 3719 3486 3027 1929 8914158 4017 3752 3506 3079 1963 969(%) NEnglJMed351(20):2058-2068RR=0.96 (0.881.06) P =0.43PEACE研究：结论 左室功能尚好、正在接受当代标准治疗、发生心血管病事件危险性已经很低的稳定性冠心病患者，加用ACE抑制剂不能提供进一步心血管保护效益这类患者并非都需要接受ACE抑制剂治疗来减少心血管病死亡、心肌梗死或冠状动脉重建治疗 N Engl J Med 351(20):2058-2068IMAGINE：ACEI未能改善一级终点月喹那普利12801069758504155安慰剂12731089773514145风险比1.15（95%CI0.921.42）P0.213020100012243643累积事件发生率（）喹那普利组安慰剂组2005ESCcongress.“这些低危患者可以避免ACE抑制剂的副作用和额外费用，又不会增加自己的心血管病危险性”。EugeneBraunwald,M.D.“这些结果可能会显著改变几百万美国心脏病患者的临床治疗方案”。BarbaraAlving,M.D.美国国立卫生院：根据一项新试验，很多心脏病美国国立卫生院：根据一项新试验，很多心脏病患者不需要患者不需要ACEACE抑制剂抑制剂AHA/ACC2006年更新：冠脉和其他动脉粥样硬化性血管疾病患者二级预防指南：ACEI的地位因为PEACE和IMAGINE有所下降ACE抑制剂应用于所有LVEF40%、糖尿病或慢性肾病的患者，除非有禁忌证ACE抑制剂可考虑用于所有其他患者在LVEF正常、各种心血管病危险因素已经得到良好控制、血管重建治疗已经实施后的低危患者，ACE抑制剂可选择是否使用I I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIJ.Am.Coll.Cardiol.2006;47;2130-2139长效CCB在冠心病/稳定型心绞痛的治疗地位究竟如何？世界上第一个稳定性心绞痛指南：1999年ACC/AHA/ACP-ASIM稳定性心绞痛指南RaymondJ.Gibbons,KanuChatterjee,JenniferDaley,etal.Circulation 1999;99;2829-2848.CCB和/或长效硝酸盐作为受体阻滞剂禁忌时的替代治疗(证据等级: B)当单独使用受体阻滞剂治疗无效时，采用CCB和/或长效硝酸盐与受体阻滞剂的联用方案(证据等级: B)当采用受体阻滞剂作为初始治疗出现不适副作用时，使用CCB和/或长效硝酸盐作为替代治疗(证据等级: C)2006ESC稳定性心绞痛指南两药都达最佳剂量时症状仍不能控制心梗后患者：受体阻滞剂非心梗前患者：受体阻滞剂最佳剂量时症状仍不能控制增加CCB或长效硝酸盐类药物最佳剂量时症状仍不能控制合适情况下考虑血管重建不能耐受(如疲劳)或禁忌*CCB或长效硝酸盐类药物或K+通道开放剂或If抑制剂不能耐受将CCB或长效硝酸盐类任一做替换联合使用硝酸盐类和CCB或K+通道开放剂最佳剂量时症状仍不能控制AA/BB/C证据等级ESCCommitteeforPracticeGuidelines(CPG),EurHeartJdoi:10.1093/eurheartj/ehl001.中国新指南主要参考了美国、欧洲等制定的同类指南，但并未照搬，而是吸纳近期发表的大量循证医学证据，同时结合了我国的实际情况。 ChinaMedicalTribune.2007.04.12.中华心血管杂志2007年3月中国慢性稳定型心绞痛指南的亮点鉴于ACTION研究表明控释硝苯地平可减少血管重建，亚组分析显示，对合并高血压的冠心病患者可使一级终点相对危险下降，本“指南”建议长效钙拮抗剂可作为初始治疗药物，而不一定在其他药物无效后使用或加用，此点与国外指南有所不同。高润霖院士摘自2007年3月第35卷第3期ChinJCardiol,March2007高润霖院士述评ACTION研究赋予了CCB全新的活力A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITSPoole-WilsonPA,LubsenJ,KirwanB-A,etal.Lancet2004;364:84957.LubsenJ,WagenerG,KirwanBA,etal.JHypertens.2005Mar;23(3):641-8.ACTION：研究特点第一项有症状心绞痛患者以安慰剂作对照的临床试验采用硝苯地平控释片（拜新同）研究者设计和启动试验、分析和解释资料独立的指导委员会和管理机构（SOCARResearch）多中心随机双盲（19个国家，291所医学中心）7665例患者,平均随访4.9年Poole-WilsonPA,etal.Lancet2004-08-31试验方法在冠心病强化基础治疗之上加用安慰剂qdn=3840在冠心病强化基础治疗之上加用拜新同3060mgqdn=3825012345年研究结束7665例稳定型心绞痛患者6Poole-WilsonPA,LubsenJ,KirwanB-A,etal.Lancet2004;364:84957.入选患者均接受了强化的冠心病基础治疗基线用药情况(%)患者(%)抗心绞痛99降脂治疗68阿司匹林86-受体阻滞剂80Poole-WilsonPA,LubsenJ,KirwanB-A,etal.Lancet2004;364:84957.拜新同进一步降低冠心病心衰和冠脉重建致残性卒中心衰顽固性心绞痛冠脉造影CABGPTCA变化百分比(%)*差异有统计学显著性-30-25-20-15-10-50-14-21%-822*- 29-18- 8-14*Poole-WilsonPA,LubsenJ,KirwanB-A,etal.Lancet2004;364:84957.合并高血压的患者受益更多 一级有效性终点事件包括：任何原因导致的死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、需要住院的新发心力衰竭、致残性脑卒中、外周血管重建治疗13%P20%的原位冠状动脉内狭窄损害ACTION入选入选患者血管状态患者血管状态动脉粥样硬化斑块ACTION 试验入选患者为试验入选患者为动脉粥样硬化晚期动脉粥样硬化晚期ACTION：心绞痛发作占93%泡沫细胞脂纹中间损伤粥样斑块纤维斑块复杂病变/破裂冠脉管腔狭窄超过50或75以上终点设置不同：ACTION与CAMELOT研究ACTIONCAMELOT观察人群心功能正常的冠心病患者（N7665）心功能正常的冠心病患者（N1991）观察时间平均5年，最长6年最长时间2年一级终点全因死亡、心梗、心衰、致残性脑卒中、顽固性心绞痛、外周血管重建心血管死亡，非致死性心梗，心搏骤停复苏，冠脉重建，心绞痛入院，充血性心衰入院，致死或非致死性卒中或TIA，任何新诊断的外周血管疾病Poole-WilsonPA,LubsenJ,KirwanB-A,etal.Lancet2004;364:84957.NissenSE,etal.JAMA.10;292(18):2217-25.Nov2004.三项冠心病研究比较：单项终点事件发生率PEACEACTIONCAMELOT全因死亡-11%(P=0.13)+7%(P=0.41)+14%(P=0.82)心血管病死亡-5%(P=0.67)+1%（P=0.93）+146% (P=0.27)非致死性心梗0%(P=1.00)+4%(P=0.62)-27%(P=0.37)脑卒中-24%(P=0.09)-22%(P=0.10)-50%(P=0.15)新发心衰-23%(P=0.05)-29%(P=0.015)-41%(P=0.46)冠状动脉造影-9%(P=0.24)-18%(P0.0001)-27%(P=0.03)PCI+3%(P=0.65)-8%(P=0.25)StevenE.Nissen,E.MuratTuzcu,PeterLibby,etal.JAMA.2004;292:2217-2226.Poole-WilsonPA,LubsenJ,KirwanB-A,etal.Lancet2004;364:84957.ThePEACETrialInvestigators.NEnglJMed2004;351:2058-68.长效CCB的安全性：不影响冠心病心梗发生率0 0.5 1 1.5 2.0CardiovascularDrugsandTherapy2045542006.NissenSE,etal.JAMA.10;292(18):2217-25.Nov2004.心梗风险比（95%CI）治疗组更优对照组更优P =0.62104(088124)ACTION试验0.73(0.37-1.46)P =0.37CAMELOT试验N7665N1328ACTION的重要意义被中国指南再次明确，并提升了长效CCB在稳定性心绞痛治疗中的地位拜新同和氨氯地平都可减少冠脉重建和心绞痛发作长效CCB不增加冠心病患者心梗风险拜新同具有有效减少冠心病新发心衰独特优势拜新同具有有效减少冠心病卒中发生的独特优势ACTION、CAMELOT试验：长效CCB对冠心病临床预后影响的异同硝苯地平是具有独特治疗优势的长效DHP类CCB独特的内皮保护机制减少冠心病心衰发生*活性氧簇(reactiveoxygen species,ROS)：是最活泼也最具危害性的自由基，它们可与其邻近的任何生物分子反应。 活性氧簇*阻断活性氧簇（ROS）增殖抑制内皮细胞凋亡降低降低S.Yamagishi,K.Nakamura.MedicalHypotheses(2007)68,565567.这些结果表明，在ACTION试验中取得的令人惊喜的减少新发心衰结果，可能是硝苯地平所独有的独特机制，有效保护肾功能我们已经确定，AGE受体（RAGE）相互作用引起的氧化应激增殖会影响到糖尿病肾病进展硝苯地平阻断RAGE（晚期糖基化终末化产物受体）表达，能够部分解释它在JMIND试验中表现出的肾保护作用S.Yamagishi,K.Nakamura.MedicalHypotheses(2007)68,565567.硝苯地平降压减缓糖尿病肾病进展,与ACEI相当806040200尿蛋白(mg/24h)治疗前 治疗后治疗前 治疗后拜新同依那普利ShigeakiBaba,TheJ-MINDStudyGroup.Diabetesresearchandclinicalpractice54(2001)191-201P=NS糖尿病高血压的治疗CCBP=NSJ-MIND试验，N=436例高血压糖尿病肾病患者0.90.80.70.6血肌酐(mg/dl)拜新同依那普利糖尿病高血压的治疗CCBJ-MIND试验，N=436例高血压糖尿病肾病患者ShigeakiBaba,TheJ-MINDStudyGroup.Diabetesresearchandclinicalpractice54(2001)191-20106121824 月*P0.01,与治疗前比较*硝苯地平降压减缓糖尿病肾病进展,与ACEI相当拜新同逆转动脉粥样硬化进程拜新同逆转颈动脉中内膜拜新同逆转颈动脉中内膜( (IMT)IMT)增厚增厚MeansSE;Pvalue:adjustedforallbaselinedataandDBPchange;*0.01ascomparedtozeroAlainSimon,CentredeMedecinePreventiveCardiovasculaire,HopitalBroussais,Paris mm/Year-0.002000.00200.00400.00600.0080*拜新同拜新同利尿剂利尿剂0.00770.0018 -0.00070.0020进展逆转P=0.003试验终点基线拜新同延缓冠脉钙化拜新同延缓冠脉钙化0255075100基线第一年最大总钙分数增加率 (%)拜新同利尿剂联合用药第二年第三年P=0.02Michael Motro & Joseph Shemesh. Hypertension 2001;37:1410-1413Michael Motro & Joseph Shemesh. Hypertension 2001;37:1410-1413JMICB试验研究背景研究对象：冠心病伴高血压患者研究目的：采用定量冠脉造影（QCA）的方法，对比长效硝苯地平和ACE抑制剂对抗动脉粥样硬化进展的疗效联合终点：冠状动脉最小腔径变化（MLD）管腔狭窄百分比（DS）Hypertension.2005Jun;45(6):1153-8.00.02-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10-0.12组间P 0.002长效硝苯地平逆转动脉粥硬化进展长效硝苯地平ACEI治疗持续3年Hypertension.2005Jun;45(6):1153-8.治疗后冠脉管腔最小直径变化（mm）0.020.27mmP0.5430.120.27mmP0.001冠脉直径增宽冠脉直径缩窄拜新同改善血管收缩及舒张功能原发性高血压患者使用拜新同长期治疗不仅降低了血压，而且降低了内皮素-1诱导的血管收缩功能并改善了内皮依赖的血管舒张功能。这些血管保护影响在拜新同的治疗过程中，具有降低主要临床事件的作用。改善内皮素-1和去氧肾上腺素介导的血管收缩功能降低降低P0.001改善乙酰胆碱介导的血管舒张能力升高升高P0.001IsabellaSudano,AgostinoVirdis,StefanoTaddei,Hypertension.2007;49:1-6.钙通道阻滞剂治疗高血压，从硝苯地平起步钙通道阻滞剂因硝苯地平而兴起、钙通道阻滞剂因硝苯地平而兴起、又因硝苯地平控释片而再度腾飞又因硝苯地平控释片而再度腾飞消除了血浆药物高峰浓度,明显减少不良反应持续维持能有效降压的血浆药物浓度，24小时平稳降压避免长半衰期药物在体内蓄积可能的副作用硝苯地平控释片硝苯地平控释片( (拜新同拜新同 ) )药效学特点药效学特点与血浆半衰期较长与血浆半衰期较长CCBs之间的区别之间的区别高科技控释技术与经典药物的完美结合Swanson DR, Barclay BL, Wong PSL, et al. NIfedipine gastrointestinal therapeutic system. American Journal of Medicine 1987; 83(Suppl. 6B): 3-9.T/P比率：FDA评价降压药物疗效平稳性的金指标FDA抗高血压药物指南建议：降压药物经安慰剂校正后的T/P比率应至少达到50血压变异性独立于血压的绝对值之外，成为靶器官损害的独立预测因子T/P比率高能够减少血压变异性并降低由血压导致的致死率MeredithPA,ElliottHL.JCardiovascPharmacol.1994;23Suppl5:S26-30. 药品名称药品名称 SBP T/P比率比率 参考文献参考文献 拜新同拜新同 Zanchetti A.et al.(1993) 伊拉地平 0.71 Zanchetti A.et al.(1993) 氨氯地平 0.66 Elliott HL. Et al.(1991) 拉西地平 0.62-0.71 Zito M. et al.(1991) 非洛地平 0.40-0.60 Shopiro DA. Et al.(1988) 尼卡地平 0.40 Roee M. et al.(1990) 维拉帕米 0.33-0.64 MC Mohon FG. Et al.(1989) 雷米普利 0.50 Mc Canon D.(1991) 苯那普利 0.45-0.80 Gomez HJ.(1991) 依那普利 0.33(o.d.) Meredith PA.et al.(1990) 西拉普利 0.21-0.76 Locourciere Y.et al.(1991) 阿替洛尔 0.4 Neutel JM. et al.(1990) 特拉唑嗪 0.5 Weber MA. et al.(1991) Bayer AG.Data on file拜新同控释片在胃肠道内的转运Abrahamsson B, et al. International J Pharmaceutics 1996; 140:229-235胃排空：3.6小时小肠传输：3.1小时结肠传输：28.4小时总计传输：35.1小时释放时激光释放微孔吸水膨胀的推动层从降压达标到平稳降压越来越多的证据表明，仅仅控制血压水平还不足以保护靶器官，还应该平稳降压、减少血压波动JournalofClinicalCardiology,2005.03.60801001201401601808am 1012141618202224246810am动态血压（mmHg）NOYES拜新同稳定控制24小时动态血压1801601401201008060动态血压(mmHg)8am 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10am安慰剂拜新同舒张压收缩压ZanchettiA.JHypertens1994;12(suppl8)S9720020015015010010050500 03030282822221818141410106 62 20 0心脑血管事件发生率清晨最高拜新同平稳降压，疗效持续24小时疗效覆盖清晨时段ShingoSeki,MD;MasayukiTaniguchi,MD;ShingoOhsawa,MD;etal.CircJ2005;69:12491255. 长效平稳？长效：当半衰期长时就可以做到长效，如长半衰期的氨氯地平。长效：当半衰期长时就可以做到长效，如长半衰期的氨氯地平。平稳：只有通过控释技术实现了平稳的血药浓度后才能实现。平稳：只有通过控释技术实现了平稳的血药浓度后才能实现。拜新同不刺激交感神经活性优于非洛地平及氨氯地平200350500012 34 56 789 10 11 12200350500012 34 56 789 10 11 12去甲肾上腺素水平（pg/ml）时间（小时）硝苯地平控释片氨氯地平初次给药用药六周后P0.05血浆去甲肾上腺素浓度(pg/ml)4003002001000P 0.05拜新同非洛地平缓释片061830周LeenenFH;MyersMG;JoynerCD;ToalCB*CanJcardiol2002Dec;18(12):1285-1293JacquesdeChamplain,MariaKaras,PaulNguyen,JournalofHypertension1998,16:13571369.0.30.20.10-0.1-0.2-0.3自觉健康状况睡眠状况生活积极性生活质量总评总体健康状况心理健康状况工作状况拜新同氨氯地平拜新同长期使用显著改善生活质量治疗前后生活质量评分的改变MATesta,etal.JHypertens.1998;16:1839-1847总 结中国慢性稳定性心绞痛指南推荐长效CCB（拜新同）作为合并高血压的冠心病患者的初始治疗药物ACTION试验为指南的修订做出巨大贡献，在入选人数、患者危险度、观察时间等方面超过CAMELOT拜新同与氨氯地平均可减少冠脉重建，都不影响心梗发生率，安全有效拜新同还显示出减少冠心病新发心衰、冠心病卒中发生率的独特优势