心脏移植后的抗排斥治疗浙江省人民医院 ICU心脏移植o1933年狗异位心脏移植（存活8天） -认为同种移植失效的主要原因是某些生物因素o1967年首例同种原位心脏移植术成功（18天死于肺部感染）christian.barnard -里程碑o上世纪80年代CsA问世 排斥反应易于控制，患者生存率显著提高。“三联”“四联”的应用进一步提高生存率，减少严重感染的发生率及药物不良反应 抗排斥治疗o器官移植作为有效治疗手段以日臻成熟，手术成功率逐年上升。器官移植最大的难题就是移植排斥移植排斥。o免疫抑制治疗 非特异性免疫抑制-化学免疫抑制剂、放射线照射、胸导管淋巴液引流 特异性免疫抑制 -生物免疫抑制剂（抗淋巴细胞抗体的措施）免疫抑制疗法o第一阶段，采用放射线或化学药物不加选择破坏所有分化的细胞（1910）o第二阶段，主要着重于对T淋巴细胞的抑制研究（1960）o第三阶段，以环孢素A（CsA）为代表的免疫抑制剂在临床上的使用（1978）o第四阶段研究更为理想的免疫抑制剂和临床应用的诱导免疫耐受方法 最佳免疫抑制剂目标：1.选择性，只抑制T细胞和B细胞的同种免疫反应 2.协同性，治疗方案中的每种药物以超附加的模式发挥作用 3.特异性，诱导受者对特异性的对移植物的耐受免疫抑制剂的分类及临床应用o皮质激素类免疫抑制剂 -各类皮质激素制剂o抗细胞增殖类免疫抑制剂 -AZa，环磷酰胺，甲氨蝶呤，MMF，来氟米特，咪唑立宾等o对细胞免疫具有相对特异性的免疫抑制剂 -CsA，FK506，西罗莫司，FTY-720等o针对免疫应答过程关键分子的免疫抑制剂 -细胞表面分子或细胞因子的单克隆体o其他类免疫抑制剂 -冬虫夏草，雷公藤等免疫抑制剂（正在使用/正在研究）一、皮质激素类皮质激素作为免疫抑制剂在临床上使用最早也最广泛。采用大剂量可通过免疫过程中的多个环节发挥免疫抑制作用。在急性排斥反应期，急速冲击疗法仍是抗排斥反应治疗措施的首选急速冲击疗法仍是抗排斥反应治疗措施的首选机制机制：抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用；抑制敏感动物各种类型的抗体反应；引起淋巴细胞数量和分布的明显变化，使参与免疫过程的淋巴细胞大大减少；阻碍补体成分附着于细胞表面；可以抑制淋巴因子1L-2的产生，进而抑制T细胞增殖；大量时抑制B细胞转化为浆细胞，抗体生成减少药代动力学：药代动力学：不良反应：不良反应：二、硫唑嘌啉（AZa）作用机制：作用机制：AZa 分解 硫嘌呤硫嘌呤 转化 硫代次黄嘌呤核苷酸硫代次黄嘌呤核苷酸硫代次黄嘌呤核苷酸假性反馈抑制次黄嘌呤核苷酸的合成，从而阻断从而阻断DNA的的合成，抑制淋巴细胞增殖，主要阻滞合成，抑制淋巴细胞增殖，主要阻滞S晚期或晚期或G2早期的发展；早期的发展； AZa抑制细胞免疫较抑制体液免疫作用强，但只能在免疫应答早期起作用，过早过晚都无效药代动力学：药代动力学：口服吸收好，1-2小时达峰浓度，进入肝脏分解为甲硝咪唑和6-MP，后者进一步转化为各种代谢产物经由肾脏排出，半衰期5H不良反应：不良反应：1.胃肠道反应（恶心，呕吐）2.骨髓抑制：对粒细胞系统和血小板有明显抑制作用，可逆转3.肝功能损伤：早期表现转氨酶增高，偶尔引起大致淤积和肝功能衰竭。早期发生后减量或通用或改用MMF较安全三、霉酚酸酯（MMF）真菌酵解物中分离出的环状多肽。真菌酵解物中分离出的环状多肽。临床上MMF已逐步取代AZa，与CSA和皮质激素联合成新的三联标准疗法，用于预防移植排斥反应，MMF还可以用于抢救皮质激素治疗无效的难治性排斥反应。作用机制：作用机制：可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，对淋巴细胞有高度选择抑制作用。药代动力学：药代动力学：口服后，1H达血药峰浓度；肝肠循环，因此在服药后6-12小时出现第二次高峰.不良反应：不良反应：主要恶心，呕吐，腹泻和出血性胃炎等肠道反应四、环孢素A（CsA）CsA（1978）在临床广泛应用，大大推动了各种类型的器官移植迅速发展，使器官移植进入了一个划时代的新时期。作用机制：作用机制：CsA是特异性的胸腺细胞及T淋巴细胞抑制剂，因而选择性抑制细胞免疫应答选择性抑制细胞免疫应答药代动力学：药代动力学：原形药及其代谢产物的清除率个体差异大。不良反应：不良反应：主要呈剂量依赖性，减量或停药后一般可逆。常见不良反应为：1.肾毒性肾毒性，CsA最主要毒性作用对肾脏损害。主要表现血肌酐升高，学尿素氮增加，高血钾症，肾小管性酸中毒，伴有高血压。肾中毒有急性、亚急性、慢性三种；2.肝毒性，血清胆红素、转氨酶和碱性磷酸酶活性升高；3心血管及血液并发症：高血压，高血脂，血栓形成率增高，约3%使用患者出现溶血现象。4.其他不良反应：多毛，主要面、臂、肩和背部，齿龈增生，血糖增生，儿童出现面部粗糙征。神经系统出现震颤、头痛、抑郁、手掌足底烧灼感、精神错乱等症状。五、他克莫司（FK506）FK506抑制T淋巴细胞的作用强度是CsA的10-100倍，抑制B细胞的作用也强于CsA作用机制：作用机制：FK506与相应细胞内受体FKBP结合后，抑制FKBP旋转酶活力，进而抑制钙调神经磷酸酶活性，抑制部分细胞因子表达，阻止同种抗原引起的T淋巴细胞激活和增殖，抑制CTL细胞产生，抑制Th依赖性B淋巴细胞增殖作用。FK506可抑制Ts细胞。药代动力学：药代动力学：口服吸收快，达峰时间0.5-3 h，半衰期8 h，口服后生物利用度差异大，血浆中99%以上与蛋白结合，主要经肝内细胞色素P450酶-3A系统代谢，9种代谢产物主要经由胆汁排出，存在肝肠循环。不良反应：不良反应：与CsA相仿，主要不良反应：神经毒性，轻者出现头痛，震颤，感觉迟钝，重者出现运动不能，昏迷等，停药减量后消失。临床出现急性和慢性肾毒性，钙通道阻滞剂对其所致急性肾毒性有较好拮抗作用。对胰岛素毒性作用可导致高血糖，高血压，高血脂等六、西罗莫司（SRL 雷帕霉素）结构类似于FK506但作用机制不同于CNI类药物，其主要免疫抑制作用是通过抑制淋巴因子信号转到实现。抑制钙调神经磷酸酶活性作用机制：作用机制：进入体内与相应的免疫亲和蛋白FKBP-12结合形成复合体，该复合物与哺乳动物类西罗莫司靶分子的激酶结合，通过抑制丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶活性，影响核糖体功能，从而抑制蛋白质结合，阻止T细胞的G1-S期，对GO期B细胞也有抑制作用，通过阻止细胞因子介导的T、B细胞活化增殖。药代动力学：药代动力学：口服吸收迅速，高脂饮食可影响药物吸收。吸收后分布于全身组织和血细胞中。主要经肝细胞色素P4503A4代谢，半衰期为27-63小时，大部分经粪便排出，少量由尿液排出。不良反应：不良反应：常见高血压，血肌酐升高，浮肿，高血脂症，高胆固醇血症，贫血，白细胞和血小板减少，消化系统不良反应便秘、恶心、呕吐等发生率较高，关节疼痛、胸痛、失眠以及皮疹发生率20%以上。七、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）淋巴细胞在免疫排斥过程中的核心作用，决定了通过淋巴细胞的抑制或“纠正”可以建立免疫耐受，达到阻滞宿主对移植物的排斥反应或控制抑制无抗宿主病发生。作用机制：作用机制：以淋巴样细胞为抗原，免疫马，兔，猪动物采血分离抗淋巴细胞血清后制备。通过对抗人T淋巴细胞，抑制细胞介导免疫。其作用为直接的淋巴细胞毒性，补体依赖性细胞溶解、调理素作用、抑制免疫应答反应中的酶链以灭活细胞，对骨髓没有毒性作用。药代动力学：药代动力学：血浆水平个体差异大，其IgG形式可以通过胎盘并在乳汁中分布。马ALG半衰期1.5-12天，约1%的ALG由尿液排出。不良反应：不良反应：首次使用前必须做皮试，本品注射后发生一过性红肿、关节疼痛、发热、寒战、也可出现血清病，血小板减少和过敏性休克。因淋巴细胞大幅度减少，部分患者粒细胞也相应减少，感染发生率高。八、抗Tac（达昔单抗、赛尼哌）作用机制：作用机制：本药为一种基因工程人源化IgG1的单克隆抗体，与1L-2受体的Tac亚型有高亲和力，可阻止IL-2与其受体结合，抑制IL-2介导的T淋巴细胞活化、增殖，可获得选择性免疫抑制。基于相同的目的，临床使用的巴利昔单抗、舒莱巴利昔单抗、舒莱即为鼠/人嵌合CD25单克隆体。药代动力学：药代动力学：受体重、年龄、性别、种族的影响。不良反应：不良反应：国外报道最常见不良反应是胃肠道功能紊乱，另外高血压、低血压、胸痛、心动过速、水肿、呼吸困难、肺水肿、咳嗽、血栓、肾小管坏死也有报道九、抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体（OKT3）作用机制：作用机制：鼠抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体，可作用于存在人类T细胞膜上并其抗原识别结构相结合的CD3分子，从而影响该分子传递活化信号功能，导致细胞因子释放，并因此阻断效应细胞的增殖和功能。可以阻断可以阻断急性同种异体排斥反应中起主要作用的急性同种异体排斥反应中起主要作用的T细胞功能，具免疫抑制作用，逆细胞功能，具免疫抑制作用，逆转对移植器官的排斥反应。转对移植器官的排斥反应。药代动力学：药代动力学：治疗前维持900ng/ml左右，停用后，血药浓度下降，一般2-5天下降至用药前水平，同时T细胞亚群开始恢复。至用药前水平或正常水平。不良反应：不良反应：主要为首剂反应，主要症状为寒战与发热、头痛、震颤、腹泻、胸痛、胸闷及血液变化引起的相关症状也较常见。首剂反应可出现致死性肺水肿，发生在体液负荷显著过大的患者，这类患者治疗前应进行充分透析，同时配备心肺复苏装置，在手剂48小时内保持监视。免疫抑制剂的临床应用目前，多器官联合移植的免疫治疗抑制方案与单独心脏移植、肺移植的免疫抑制治疗方案相似，多采用CsA/FK506+MMF+激素三疗法，并且在早期加强诱导治疗。一、围术期的免疫抑制强化治疗二、免疫维持治疗三、急性排斥反应的免疫抑制治疗四、CNI、皮质激素的减撤方案一、围术期的免疫抑制强化治疗1.术前用药，在器官移植术前1-2天给予免疫抑制剂。剂量：口服CsA剂量为4-6mg/kg； FK506剂量为0.2mg/kg； MMF每日1-2g 术前使用免疫抑制剂品种，剂量根据个人身体状况而定CsA，FK506对肾及肝脏有毒性作用，肝肾功能损坏的患者慎用；MMF，Aza可产生骨髓移植作用，如果患者有严重的白细胞计数减少，禁止使用。术前使用免疫制剂以中、小剂量为主。2.术中用药，可以在器官移植手术过程中给予甲泼尼龙或OKT3静脉给药以减少急性排斥反应发生3.术后用药（1）CsA1）CsA的使用：剂量取决于患者术前的生理状态，一般为4-10mg/kg注：静脉途径要减少用药量并主意少尿、无尿等肾毒性反应发生；本药可同时与MMF和（或）Aza、糖皮质激素和（或）生物免疫抑制剂联合使用，加强免抑作用及减少CsA毒性反应。术后早期CsA血浓度维持在一个较高水平，减量幅度要小；术后3个月根据需要浓度及毒性反应调整剂量。2）CsA全血药浓度监测：方法：高效液相色谱（HPLC）、高效毛细管电泳法（HPCE）、反射免疫法（RIA）、荧光偏振免疫法（FPIA）、受体结合法（RBA）目标：一个月内维持200-350ng/ml，然后逐渐降低，术后3个月降至200-250ng/ml（FPIA监测）（2）FK5061）使用：术后24小时开始使用，初始口服剂量是0.1-0.3mg/kg，分两次服用或静脉连续输注0.05-0.1mg/kg。2）监测：治疗浓度在5-20ng/ml之间，若联合使用术后一个月血药谷浓度维持在15-20ng/ml，术后1-3月谷值维持在10-15ng/ml3）药物相互作用：增加FK506血药浓度的药物有钙通道阻滞剂地尔硫卓、维拉帕米等，抗真菌药克霉唑、氟康唑等，溴隐亭、西咪替丁、环丙沙星、甲氧氯普胺以及大环内酯类抗生素克拉霉素、红霉素等。减少药物浓度的药物有更昔洛韦、阿米洛利、螺内酯、氨苯喋等。（3）MMF MMF与其他免疫抑制剂联合使用，可降低CsA、FK506及糖皮质激素的用量。在器官移植中MMF推荐剂量是1-2g，每日2次。移植术后即开始使用，不能耐受口服药物患者，可在14天内静脉用药，应尽早转换口服 现MMF已经替代Aza，成为器官移植术后免疫抑制治疗一线用药，也用于治疗难治性排斥 使用MMF过程中应定期测定外周血白细胞计数，若出现中性粒细胞减少（绝对值1.3*109），须减药停药。（4）皮质激素 临床常见有甲泼尼龙和泼尼松，前者用于术中及术后最初几天，静脉给药，后者口服主要用于维持治疗 术后1-3天，每日静注或静滴甲泼尼龙250-500mg，用量逐日递减；该口服泼尼松，起始剂量1mg/kg，日后逐渐减量，至第三个月减至0.2-0.3mg/kg，在移植术后3个月内不宜停用皮质激素。在移植术后早期，肝功能不全患者禁用泼尼龙，因为泼尼松只有在肝内转化成泼尼松龙踩发挥效应（5）OKT3 1.。只能用于静脉注射，速度缓慢。 2。在移植术中可使用OKT3，5-10mg或在术后24-48小时开始首次应用，5mg qd X 10-14d。 3。使用前30min给予甲泼尼龙或苯海拉明可减轻过敏反应；在注射后30min，给予氢化可的松静脉或阿司咪唑口服可以进一步减轻过敏反应 4。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）能监测OKT3血清浓度，当血清谷值为0.9ng/ml可阻断T效应淋巴细胞功能 5。治疗期间，其他免疫抑制剂应减量；停用前三天应给予维持量的CsA、FK506等免疫抑制剂 （7）Dacliximab 常在术后初期使用或术前使用诱导免疫抑制 与常规免疫抑制剂合用，术后初始剂量每日1-4mg/kg疗程5-14天。 使用ATG可以减少CsA或FK506及皮质激素的量减少不良反应，严重肝肾功能不全患者可以应用本品 推荐首剂为1mg/kg，用生理盐水50ml稀释，于15分钟内静脉滴注，每14日1次，5次为1疗程。首次给药应在移植前24小时给予。严重肾损害不必调整剂量（6）ATG二、免疫抑制维持治疗 经围手术期后3个月的免疫抑制强化治疗，移植受者的免疫系统对供体器官逐渐产生免疫耐受，此时免疫抑制剂可使用维持量，但移植患者将终身应用免疫抑制维持治疗。器官移植术后12个月，各种免疫抑制剂均可以其最小维持量长期应用，在选择一个最佳维持量后，不宜再次减量 CsA最小维持量 2-4mg/kg/d ，血药谷浓度维持150ng/ml或峰值在300ng/ml； FK506血药浓度各值维持在5-10ng/ml； MMF减至0.5-0.75g/d Aza长期维持量为0.3-0.6mg/kg/d 泼尼松最小维持量0.1-0.2mg/kg/dFK506与MMF合用时，也可在术后6-12个月停用三、急性排斥反应的免疫抑制治疗急性排斥反应是最常见的一种排斥反应治疗原则：治疗原则：1.皮质激素冲击疗法，选用甲泼尼龙0.5-1.0g/d，一次或分次静脉滴注2.抗淋巴细胞抗体，ALG、ATG根据排斥反应程度使用5-12天不等，一般先用1个疗程，以防再次使用发生过敏反应，将T细胞维持在（0.05-0.15）X 10/L3.使用OKT3，对皮质激素及ATG治疗不能逆转的严重反应使用。每日剂量5mg，维持10-14天，使用时停用其他免疫抑制剂或减半4.调整CsA、MMF及FK506量，血药浓度不能维持有效浓度范围考虑。一移植中增加CsA，FK506用量可逆转中度急性排斥反应，但不可延长甲泼尼龙，ATG及大剂量CsA疗程。如应用MMF并未引起骨髓抑制及肝功能损害，可考虑短时间增加剂量，每日3g，应密切观察白细胞数量5.转换CsA为FK506治疗，一般在CsA最后一次治疗剂量后12-24H切换，根据临床状况确定FK开始时间6.其他抗排斥治疗方法，对于免疫抑制疗效不佳或无效需要采取其他抗排斥方法，包括血浆置换术、胸导管引流等以及最后的抢救措施器官再次移植四、CNI、皮质激素的减撤方案抑制钙调神经磷酸酶活性一、不应用或减量应用CNI，换用MMF或（和）RPM二、术后使用CNI以抑制急性排斥反应的发生，急性排斥危险期过后停用其他抑制免疫反应的方法1.放射线治疗2.脾切除3.抗体清除 -血浆置换 -亲和吸附柱 -光化学疗法