皮肌炎/多肌炎诊治进展孙凌云孙凌云概要临床特征发病机制诊断治疗PM/DM定义横纹肌非化脓性炎性肌病，多累及四肢近端及颈横纹肌非化脓性炎性肌病，多累及四肢近端及颈部肌群，皮肌炎还伴有多种形态的皮肤损害，部肌群，皮肌炎还伴有多种形态的皮肤损害，PM/DMPM/DM常累及多种脏器，可伴发肿瘤和其它结缔常累及多种脏器，可伴发肿瘤和其它结缔组织病。组织病。18631863年年WagnerWagner首次报道一例首次报道一例PMPM，18871887年年UnverrichtUnverricht描述了第一例皮肌炎的皮肤症状，描述了第一例皮肌炎的皮肤症状，18911891年命名本病为皮肌炎年命名本病为皮肌炎直到近直到近5050年，随着诊断、治疗及实验技术的提高，年，随着诊断、治疗及实验技术的提高，对本病的认识才比较全面。对本病的认识才比较全面。PM临床特征隐袭起病，数周至数月内逐渐进展。年龄18岁近段肢体肌无力和颈屈肌无力，眼肌及面肌很少累及 食管功能障碍和环咽部阻塞 吞咽困难、误吸(少见)PM并不常见 ，易将包涵体肌炎（IBM）误诊为PM 颈屈肌无力DM临床特征特征性皮损特征性皮损特征性皮损特征性皮损：向阳性皮疹向阳性皮疹向阳性皮疹向阳性皮疹 、 GottronGottron征征征征 、披肩征、披肩征 、V V字征字征 、甲小皮增厚、皮下钙质沉着、甲小皮增厚、皮下钙质沉着肌无力症状轻重不一，以股四头肌最为突出肌无力症状轻重不一，以股四头肌最为突出 无肌炎性皮肌炎无肌炎性皮肌炎（dermatomyositis sine myositisdermatomyositis sine myositis） （疾病发展不同阶段）（疾病发展不同阶段）无皮炎性皮肌炎无皮炎性皮肌炎（dermatomyositis sine dermatitisdermatomyositis sine dermatitis） （无皮损、病理符合（无皮损、病理符合DMDM、易误诊为、易误诊为PMPM）向向阳阳性性皮皮疹疹Gottron征V V字征字征披肩征披肩征甲小皮增厚，甲皱襞僵直毛细血管扩张A 化脓性炎症办钙质沉着（箭头）B X线平片示皮下或肌内钙质沉着NEJM Oct 12,1995 P978IBM临床特征发病年龄 50岁早期即可出现肢体远端功能障碍股四头肌往往最早受累，上肢以屈腕和屈指肌无力为主肌无力和肌萎缩对称性差实验室指标n nCK CK 正常或轻度异常正常或轻度异常n n炎症指标通常无异常炎症指标通常无异常IBM患者，早期出现指屈肌（C）和指伸肌（D）受累。肌外表现发热、晨僵、关节痛、乏力等发热、晨僵、关节痛、乏力等肺（肺间质病变，肺（肺间质病变，10%10%，与抗合成酶抗体有关），与抗合成酶抗体有关） 抗合成酶抗体综合征：肌无力、发热、间质性抗合成酶抗体综合征：肌无力、发热、间质性肺炎、关节炎、雷诺现象和肺炎、关节炎、雷诺现象和“ “技工手技工手” ” 心脏（房室传导阻滞，心动过速，急性期还可心脏（房室传导阻滞，心动过速，急性期还可出现心肌炎，心力衰竭等）出现心肌炎，心力衰竭等）肾脏（少见）肾脏（少见）肌炎与恶性肿瘤 总体来说，DM伴肿瘤发生率要高于PM发病因素免疫介导触发免疫介导触发 环境因素环境因素n n感染感染: Coxsackie B1, HIV, HTLV-1, Hepatitis B, : Coxsackie B1, HIV, HTLV-1, Hepatitis B, Influenza, Echovirus, AdenovirusInfluenza, Echovirus, Adenovirusn n药物药物: statins, hydroxycholoquine, cochicine, : statins, hydroxycholoquine, cochicine, procainamide, phenytoin, ACE Inhibitors, D-procainamide, phenytoin, ACE Inhibitors, D-penicillaminepenicillamine 遗传因素遗传因素n nHLA A1, B8, DR3HLA A1, B8, DR3PM和IBM的免疫病理机制 CD8+TCD8+T细胞侵入表达细胞侵入表达MHC-IMHC-I类抗原的肌纤维类抗原的肌纤维 B B细胞和细胞和NKNK细胞似乎在细胞似乎在PMPM和和IBMIBM中作用不大中作用不大 PMPM和和IBMIBM肌纤维的肌纤维的MHC-IMHC-I类分子表达明显上调类分子表达明显上调两者不同之处：两者不同之处：IBMIBM炎症消退后，病理检查可发炎症消退后，病理检查可发现边缘空泡，肌纤维萎缩和弯曲，电镜下可发现现边缘空泡，肌纤维萎缩和弯曲，电镜下可发现丝状结构丝状结构PM中T细胞穿过细胞壁并识别肌纤维抗原过程中涉及的分子、受体和配体MHC-类分子过度表达DM的免疫病理机制体液免疫占主导地位体液免疫占主导地位抗原主要靶位为肌内膜毛细血管的内皮细胞抗原主要靶位为肌内膜毛细血管的内皮细胞 炎性细胞（炎性细胞（ B B细胞和细胞和CD4+ TCD4+ T细胞）围绕血管周围浸润细胞）围绕血管周围浸润在抗原引导下，在抗原引导下，CD4+ TCD4+ T细胞辅助细胞辅助B B细胞产生抗体，在补体细胞产生抗体，在补体参与下引起微血管损害参与下引起微血管损害 肌束膜下肌纤维萎缩是肌束膜下肌纤维萎缩是DMDM的病理特征之一，其反映肌束的病理特征之一，其反映肌束膜下纤维血流灌注不足膜下纤维血流灌注不足 ，肌纤维缺血坏死，肌纤维缺血坏死最终，肌纤维周围毛细血管数量显著减少，残余毛细血管最终，肌纤维周围毛细血管数量显著减少，残余毛细血管管腔代偿性扩张。管腔代偿性扩张。 DM的免疫病理改变肌纤维血管数量减少，残余血管代偿性扩张肌纤维血管数量减少，残余血管代偿性扩张诊断-辅助检查心肌酶谱肌电图肌肉活检 皮肤活检心肌酶谱CKCK、ALDALD、ASTAST、ALTALT、LDH LDH 对诊断不具有特异性对诊断不具有特异性 CKCK水平升高是由于肌坏死或细胞膜渗漏，主要为水平升高是由于肌坏死或细胞膜渗漏，主要为MMMM同工同工酶增高酶增高 偶尔，在无症状的个体出现偶尔，在无症状的个体出现CKCK增高，可能与运动、药物、增高，可能与运动、药物、溶血或肌营养不良有关溶血或肌营养不良有关 肌酶水平通常与疾病活动性一致肌酶水平通常与疾病活动性一致 DMDM患者病情活动时，肌酶水平有时并不升高患者病情活动时，肌酶水平有时并不升高PMPM病情活动时，肌酶水平总是升高的病情活动时，肌酶水平总是升高的糖皮质激素本身可以使糖皮质激素本身可以使CKCK水平降低，糖皮质激素治疗后水平降低，糖皮质激素治疗后肌酶常可明显下降，但不一定出现肌力改善肌酶常可明显下降，但不一定出现肌力改善肌电图l l肌电图肌电图n n纤颤波纤颤波 n n正锐波正锐波n n插入激惹插入激惹n n高频放电高频放电 n n短时限低电压多相运动电位短时限低电压多相运动电位 n n无特异性无特异性n n可指导肌活检部位可指导肌活检部位l lMRIMRIn n如肌电图不能直到肌活检，如肌电图不能直到肌活检，应考虑行应考虑行MRIMRI检查检查DM肌肉病理 n n炎性细胞沿血管周围或炎性细胞沿血管周围或肌束膜浸润肌束膜浸润n n肌束膜下肌纤维萎缩肌束膜下肌纤维萎缩n n晚期，毛细血管数量显晚期，毛细血管数量显著减少，残余毛细血管著减少，残余毛细血管管腔代偿性扩张管腔代偿性扩张 DM晚期毛细血管正常毛细血管PM肌肉病理多灶性淋巴多灶性淋巴细胞浸润和细胞浸润和侵入正常肌侵入正常肌纤维组织纤维组织 CD8/MHC-ICD8/MHC-I复合体复合体MHC-IMHC-I表达上调（绿色）表达上调（绿色）CD8+T细胞侵犯表达MHC-I I肌纤维(橙色)IBM实验室检查和病理lLabs:Labs:n nCK CK 正常或正常或1010倍正常倍正常值值n n炎症指标正常炎症指标正常lPathologyPathologyn n边缘空泡边缘空泡n n包涵体包涵体 n n20-30% 20-30% 活检阴性活检阴性药物治疗方案选择常用的免疫抑制剂IVIG静脉输注丙种球蛋白静脉输注丙种球蛋白(1g/kg(1g/kg，2 2天或，天或，5 5天；每月一天；每月一次次) ) 根据理论机制，免疫球蛋白应对根据理论机制，免疫球蛋白应对DMDM最为有效最为有效 可改善部分可改善部分PMPM患者的肌无力症状（患者的肌无力症状（70%70%）副作用较少，但费用昂贵副作用较少，但费用昂贵 其它免疫抑制剂-骁悉T细胞特异性免疫抑制剂环孢素环孢素A A和和FK506FK506（FK506FK506作用强度作用强度=100*CsA=100*CsA）炎性肌病可伴发肺间质病变（炎性肌病可伴发肺间质病变（ILD,10%ILD,10%）, ,其机制不清，有研究认为其机制不清，有研究认为CD8+TCD8+T细胞在其中发挥重要作用细胞在其中发挥重要作用T T细胞特异性免疫抑制治疗可能为新的治疗途径细胞特异性免疫抑制治疗可能为新的治疗途径KAZUKIKAZUKI等研究认为，除等研究认为，除DMDM合并急性合并急性ILDILD时，时，CsA+CsA+激素均对大部分患激素均对大部分患者有效者有效 对于难治性对于难治性ILDILD（包括使用过（包括使用过 CsACsA），），FK506FK506仍然有效（仍然有效（5 refractory 5 refractory PM/DM patients with ILD including CsA PM/DM patients with ILD including CsA ， treated with FK506 treated with FK506 ； 3 improved promptly, 1 gradually and steadily, and another case 3 improved promptly, 1 gradually and steadily, and another case responded slowly after prednisolone dose was increased. None responded slowly after prednisolone dose was increased. None developed adverse effectsdeveloped adverse effects）生物制剂CD28/CTLA-4的单克隆抗体TNF-单克隆抗体Rituximab 谢谢！