第十六章 神经系统疾病的临床用药第一节 重症肌无力本病是神经肌肉接头处信息传递障碍所致的慢性疾病，是一种自身免疫性疾病，由于体内产生了ACh受体抗体，侵犯和破坏突触后膜的ACh受体，使受体数目大量减少，由此造成传递障碍，导致横纹肌收缩无力。概概 述述NMJ正常生理信号传递正常生理信号传递运动单位：一个运动神经元和其支配的所有肌纤维运动单位：一个运动神经元和其支配的所有肌纤维 NJM：突触前膜、突触间隙、突触后膜：突触前膜、突触间隙、突触后膜 NJM信号传递：信号传递：电冲动电冲动突触前膜突触前膜钙离子内流钙离子内流囊泡释放囊泡释放Ach弥散到突触后膜弥散到突触后膜产生终板电位（产生终板电位（EPP）AP通过横管系统扩散通过横管系统扩散肌肉收缩肌肉收缩n三个特征性症状三个特征性症状临床表现临床表现肌无力的波动性肌无力的波动性无力肌肉的分布特征无力肌肉的分布特征对抗胆碱酯酶药物反应良好对抗胆碱酯酶药物反应良好n体检：感觉正常、反射保留、轻度肌萎缩或不明显体检：感觉正常、反射保留、轻度肌萎缩或不明显晨轻暮重、休息后减轻活动后加重晨轻暮重、休息后减轻活动后加重眼外肌（眼外肌（40首先受累，首先受累，90最终受累）、面肌和口咽肌（最终受累）、面肌和口咽肌（80）、躯干和肢体受累时近端重于远端）、躯干和肢体受累时近端重于远端反复运动反复运动, Ach量量子数目（囊泡）子数目（囊泡）耗竭耗竭, EPP障碍障碍Ach弥散到突触弥散到突触后膜后膜产生终板电位产生终板电位（EPP）本病的治疗：病因治疗和对症治疗。在年轻病人，病程不长者可作胸腺切除。药物治疗可用免疫抑制药作对因治疗以及抗胆碱酯酶类药作对症治疗。治治 疗疗一、抗胆碱酯酶类药q作用：作用：本类药物抑制胆碱酯酶，从而增强内源性ACh的作用，表现为ACh的M-样和N-样作用的增强。多数对肌肉还有直接兴奋作用。因此应用后能改善肌力作用的主要靶部位在横纹肌的神经肌肉接头和胃肠道。对心血管和眼的作用则较弱。 q 不良反应：不良反应：胆碱能危象：是重症肌无力患者的重要死因。 M-样副作用 包括腹痛、腹泻、流涎、出汗、肌肉震颤、瞳孔缩小等。 抗抗AchE药过量，突触药过量，突触后膜持续去极化后膜持续去极化q 胆碱能危象鉴别诊断胆碱能危象鉴别诊断：观察M-样作用的大小。分析肌无力的发生和用药时间的关系。作依酚氯铵试验(2mg)。依酚氯铵(腾喜龙)10mg静脉注射1min之后所见q禁忌症禁忌症：禁用于机械性肠梗阻、泌尿道梗阻病人。慎用于心律失常、心率减慢、血压下降、迷走神经张力过高、癫痫、甲亢病人。不宜与除极化型肌松药、环丙烷、氟烷合用。q常用药物：常用药物：有短效的溴化新斯的明与长效的溴吡啶斯的明。使用的原则是因人而异，每天36次不等，小剂量逐渐增加，以既能改善无力症状，又不引起明显副作用为宜。二、免疫抑制药常用的是肾上腺皮质激素v适合中、重度病人。主要对象应是对拟胆碱药疗效不好，病情还在进展者；或合并胸腺病病人术前作准备或术后巩固治疗者。 v常规的小剂量开始小剂量开始渐增量为安全。环磷酰胺与硫唑嘌呤 v 按常规用量，在糖皮质激素类疗效不满意时作联合应用；用时特别注意观察血象与肝、肾功能，发现骨髓抑制或肝肾毒性时应即停用。 三、换血浆疗法用于特别顽固性病例。通常每次2000-3000ml，隔日一次，3-4次为一疗程。多数有效，但疗效不能持久。四、禁用药物 凡能抑制或阻断神经肌肉接头处信息传递之药物，以及能抑制呼吸之药物，如链霉素、卡那霉素等氨基糖苷类抗生素，奎宁和奎尼丁类抗心律失常药，吗啡、氯仿等均须禁用。地西泮(安定)等苯二氮草类药对部分情绪不稳或精神紧张的本病患者，有时可有改善症状之效。但在有呼吸抑制或缺氧时不宜用。 第二节 震 颤 麻 痹是一种中枢神经系统锥体外系变性疾病。主要症状为震颤(静止性)，肌紧张强直和运动障碍，因肌张力增强而常呈特殊的面容、姿势与步态。概 述p 分类：v原发性震颤麻痹（帕金森病） 1817年帕金森医生首先报道此疾病。v继发性震颤麻痹（帕金森综合征） 从年开始，每年的月日被确定从年开始，每年的月日被确定为为“世界帕金森病日世界帕金森病日”。这一天是帕金森病的。这一天是帕金森病的发现者发现者英国内科医生詹姆斯英国内科医生詹姆斯帕金森博士的帕金森博士的生日。生日。q 病因：病因：DA神经元变性，导致DA不足，ACh相对兴奋。NE神经元变性，导致NE不足。组胺和5-羟色胺之间的平衡被破坏。MAO-B能氧化MPTP、DA等物质，使其变成神经毒。n多巴胺多巴胺 动态平衡动态平衡 Achn（+） （+）n脑内脑内DA受体受体 Ach受体受体n运动增多运动增多 平衡破坏平衡破坏 运动减少运动减少 n舞蹈病舞蹈病 震颤麻痹震颤麻痹n拟多巴胺类药拟多巴胺类药 中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药 q治疗：治疗：补充DA或激动DA受体，抑制或阻断ACh的作用。补充NE的前体物。应用抗组胺药，补充5-羟色胺的前体物。MAO-B抑制剂和维生素E等抗氧化药物。p 常用药物多巴胺类药单胺氧化酶B抑制药中枢抗胆碱药儿茶酚胺-氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂一、多巴胺类药一、多巴胺类药q 作用：作用：为DA的前体，吸收后约有1左右用药剂量通过血脑屏障，在脑内为多巴脱羧酶转化为DA，起替代疗法样作用。其余大部分在外周转化为DA，是引起不良反应的主要原因。（一）增加（一）增加DA前体物质左旋多巴前体物质左旋多巴本品能使80左右患者症状有改善，其中对肌肉强直和运动障碍疗效较好，而对肌震颤之疗效较差。原发性者疗效较好，而老年及脑炎后继发者疗效较差。本品的另一用途是改善肝昏迷的症状。q不良反应不良反应: 胃肠道反应：恶心、呕吐、厌食、腹泻 等。心血管反应：体位性低血压等。不自主的异常动作：咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作等 。开关现象：精神活动障碍。其它：长期应用可有性活动增强，可能是，DA兴奋下丘脑-垂体DA通路的结果。偶见惊厥，原患癫痫之病人尤应注意。可引起扩瞳及眼压增高，青光眼患者慎用或禁用。 q用法与注意事项用法与注意事项 ：应从小剂量开始，缓慢增量。维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，如与本品同用既减少进入脑中的本品的量，降低其疗效，又能增加外周DA引起的不良反应。故应用本品时应停用维生素B6。 多种抗抑郁药及其它A型单胺氧化酶抑制剂(MAO-A1)不可与本品同用。 利血平类药妨碍神经末梢对DA之摄取，多种抗精神病药阻断DA受体，均能降低本品的作用，应予禁用。 严重精神病人、溃疡、癫痫及青光眼病人应禁用或慎用。 溴隐亭溴隐亭v直接激动DA受体。v改善运动不能和肌肉强直，对肌肉震颤疗效较差。v左旋多巴或其复方制剂无效，本品常可有效。v可与左旋多巴复方制剂合用 。v消化道反应及开关现象较左旋多巴少，精神症状多。v小剂量开始，缓慢加量。v禁忌症同左旋多巴相似。（二）（二） 激动激动DA受体受体金刚烷胺金刚烷胺 v抗病毒药。v促进DA的合成、释放、再摄取，也可激动DA受体。v疗效不如左旋多巴，与抗胆碱药相似 。v见效快，2天后作用达高峰，5-12周后疗效减退 。v与左旋多巴制剂合用有协同作用。v常见副作用为下肢出现网状青斑及踝部水肿 。二、单胺氧化酶二、单胺氧化酶B抑制药抑制药盐酸司来吉兰盐酸司来吉兰( (商品名、异名较多，如：丙商品名、异名较多，如：丙炔苯丙胺，眯多吡炔苯丙胺，眯多吡) )v特异的B型单胺氧化酶抑制药(MAO-BI)。v可透过血脑屏障，可减少脑中DA降解，可与左旋多巴制剂合用 。v无特殊不良反应，偶见眩晕、焦虑、幻觉等。v开始剂量清晨用药一次，5mg /次，每日剂量不超过10mg 。常用药物常用药物v盐酸苯海索(安坦)v盐酸丙环定(卡马特灵、开马君) 三、中枢抗胆碱药三、中枢抗胆碱药特点特点v改善肌强直及运动障碍效果好，对肌肉震颤的影响小。v疗效不如拟多巴胺类药物 。v对阻断DA受体的药物(如抗精神病药)所致震颤麻痹有效 。v与左旋多巴制剂合用有协同作用 。与左旋多巴联用可增加其疗效已开发两个产品v托卡朋(tolcapone)v恩他卡朋（entacapone,comtan)四、四、COMT抑制剂抑制剂第三节 癫 痫癫痫是一种发病率较高(0.40.9)、的神经科疾病，是由多种病因所致大脑某些部位的神经细胞群异常放电引起的突发性、短暂而反复发作的脑功能紊乱。异常放电的部位不同，临床表现也不同，分别有运动、感觉和精神方面的病象；据此可将癫痫发作进行分类。 除发作次数极为稀疏者外，癫痫患者均须用抗癫痫药控制其发作，以免病情加重或发生危险。 概 述一、癫痫治疗的总则 根据发作类型选药：v不同发作类型的患者应选用不同的抗癫痫药 。用药方案的制订与执行： v制订：首选单用药，次选联用药。 v执行：疗程不宜短，停药宜渐减。 密切注意不良反应：v检查项目：血尿常规、肝肾功能 。v检查时间：每月复查血象，每季复查生化。 慎重对待孕妇用药 二、常用药物苯妥英钠(phenytoinsodium，又叫大仑丁，Dilantin)苯巴比妥(phenobarbital，鲁米那Luminal) 扑米酮（扑痫酮）卡马西平(carbamazepine，又名酰胺咪嗪) 乙琥胺(ethosuxide，又名柴朗丁，Zarontin) 苯二氮卓类（benzodiazepines） 作用与疗效：作用与疗效：v能抑制突触传递时强直后增强现象，阻止癫痫病灶异常放电向周围扩散。v膜稳定作用v还能增强脑内r氨基丁酸(GABA)的作用。v本品对全身性强直阵挛性发作(大发作)、和简单部分性发作的疗效最好，对复杂的部分性发作(精神运动性发作)亦有效，静脉注射可治疗癫痫持续状态，故抗癫痫谐比较广。苯妥英钠苯妥英钠不良反应：不良反应：v神经系统反应v血液系统反应：有抗叶酸作用，可致全血细胞减少性和巨细胞性贫血，用叶酸制剂和维生素B12有效。v过敏反应和牙龈增生v局部刺激用法与注意事项：用法与注意事项：v从小剂量开始逐渐增量，应用时应多监测血药浓度。 v本品血药浓度易受药动学因素影响，药酶诱导剂可降低其疗效，药酶抑制剂和能与其竞争血浆蛋白结合的药物则可增高其血浓度而引起毒性反应。在伍用其它药物时必须注意药物相互作用。能提高癫痫病灶周围细胞的兴奋阈，阻止异常放电的扩散，也能降低病灶细胞的兴奋性，抑制其异常放电，还能增强中枢抑制性递质GABA的功能，减弱谷氨酸为代表的兴奋性递质的释放，是一广谱抗癫痫药。对强直-阵挛性发作(大发作)疗效最好，对各种部分发作也有效。苯巴比妥苯巴比妥(phenobarbital） 可通过胎盘和进入乳汁，孕妇和授乳妇女慎用。 久用有一定依赖性，停用本品或以它药代替本品时应逐渐减量，以免诱发发作或发生癫痫持续状态。为药酶诱导剂，能影响某些伍用药物的血药浓度，须加注意。在体内转化成苯巴比妥与苯乙基丙二酰胺，三者均有抗癫痫作用。抗癫痫谱亦较广，适用于其它抗癫痫药难以控制的病人。必要时与苯妥英纳或卡马西平合用以提高疗效，与苯巴比妥合用则无意义。扑米酮（扑痫酮）扑米酮（扑痫酮）能降低神经细胞膜对Na+及Ca2+的通透性，提高其兴奋阈，也能抑制PTP，故可抑制癫痫灶异常放电，并阻抑其扩散。它能提高脑内GABA浓度，增强其抑制作用，也与其抗癫痫作用有关。临床应用以对复杂部分发作（精神运动型发作）疗效最好，为目前的首选药物。卡马西平卡马西平(carbamazepine) 对失神发作及肌阵挛型发作有较好疗效。对其它各型癫痫均无效。为失神发作的首选药。严重不良反应较少。乙琥胺乙琥胺(ethosuxide）苯二氮类（苯二氮类（benzodiazepines）本类药属抗焦虑药，亦普遍用于镇静催眠和抗惊厥。地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药，静注可迅速控制发作，但作用时间较短，须同时用苯妥英钠。不良反应有嗜睡、头晕、乏力、胃肠紊乱，共济失调。 其其 他他拉莫三嗪(lamotrigine)奥卡西平(oxcarbazepine)唑尼沙胺(zonisamide)左乙拉西坦（levetiracetam）第四节 疼 痛各种形式的伤害刺激作用于神经末梢均可引起疼痛。疼痛通常分为锐痛和钝痛两类。在诊断未明确以前，不能随意应用药物镇痛 。镇痛药又按其作用特点和机制分为强镇痛药和解热镇痛药两大类。 概 述本类药物包括阿片生物碱、其衍生物或人工合成品，它们都能与阿片受体结合而发挥镇痛作用。特点是减轻疼痛感觉；又能改善疼痛引起的情绪反应镇痛效果强。反复应用可引起药物依赖或称成瘾，故应严格控制使用 。一、强镇痛药吗啡吗啡 （morphine）q作用与疗效作用与疗效 : 对各种钝痛和锐痛都能缓解，而意识及其它感觉不受影响。但容易促成药物滥用或成瘾。抑制呼吸中枢。是抢救心源性哮喘的重要措施之。但在颅脑损伤、颅内压增高及昏迷及呼吸道痰液很多时不宜应用，以防呼吸深度抑制及窒息等不良后果。 兴奋平滑肌。 胆道和泌尿道结石绞痛时应与阿托品类同用。q不良反应不良反应 一般反应有恶心、呕吐、眩晕、呼吸轻度抑制、缩瞳、便秘低血压、口干等。耐受性和依赖性是重要问题。 急性中毒时呼吸深度抑制、昏迷而瞳孔因迷走神经兴奋而极度缩小如针，称为“三联症”，是吗啡中毒的特点 。q用法和注意事项：用法和注意事项：多用皮下注射疼痛原因未确诊前切忌随便应用强镇痛药，以免掩盖症状，妨碍及时确诊。 有成瘾性，故应严格控制使用。支气管哮喘，阻塞性肺疾患及肺心病患者禁用，以防加重病情。严重外伤出血时(特别是战伤)常先止血和用吗啡止痛，然后转送医院。此时注射部位积蓄的吗啡会吸收入血，可能引起中毒，必须做好抢救准备。镇痛作用约为吗啡的1/10，作用时间仅24h。呼吸抑制及成瘾性也较吗啡为小。抢救心源性哮喘疗效亦佳。与单胺氧化酶抑制剂(如优降宁)合用易出现毒性反应，须停用2周后才可应用本品。 哌替啶哌替啶(pethidine) 美沙酮美沙酮(methadone)镇痛：与吗啡相似，口服疗效好，作用维持时间长。身体依赖生较慢而且较轻，是其优点。除作镇痛外还可用作戒瘾。戒毒：对吗啡、海洛因成瘾者作替代治疗。 皮下注射对局部有刺激，可形成硬结，疼痛，故宜肌注射而不作皮下注射。二氢埃托啡二氢埃托啡镇痛：为我国首先生产的强镇痛药。是吗啡的12000倍；用于慢性顽固性疼痛及晚期癌症疼痛；首过效应明显，采用舌下含化或注射给药。适用于哌替啶、吗啡等疗效不佳之慢性顽固性疼痛及晚期癌症疼痛。成瘾：有较强的精神依赖性。卫生部规定本品不得用于戒毒治疗。 其他强镇痛药其他强镇痛药喷他佐辛(pentazocine，镇痛新)成瘾性小，属于非麻醉品。罗通定(rotundin，颅痛定)芬太尼（fentanyl）可待因(codeine) 本类药物兼有解热、镇痛及抗炎作用。镇痛机制主要是抑制致痛的前列腺素(PG)合成。镇痛作用不强，对创伤及内脏锐痛多无效。 只适用于轻、中度慢性钝痛(牙痛、头痛、关节痛、月经痛等) 。无呼吸抑制，无成瘾性 。常用药物：阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬等 。二、解热镇痛药阿司匹林阿司匹林(aspirin，乙酰水杨酸，乙酰水杨酸) q作用与疗效作用与疗效 ：可缓解轻中度疼痛，更适合于炎症疼痛。 较大剂量有抗风湿作用，用于风湿性关节炎等 。对胆道蛔虫症引起的绞痛有效。抑制血小板聚集和血栓形成，由于抑制环氧化酶，减少了花生四烯酸代谢中血栓素A2(TXA2)的生成，从而抑制血小板凝集和血栓形成。小剂量常用于防治有血栓形成可能的疾病 。q不良反应不良反应胃肠道：因此除有胃肠刺激症状外，在反复用药时可诱发或加重溃疡病，甚至发生出血或穿孔。过敏反应：少数人可见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘，甚至发生过敏性休克。水杨酸反应和肝肾损害：多见于治疗风湿病应用大剂量时。发现时须立即停药，对症处理。患病毒感染而发热之儿童和青年应用阿司匹林可引起瑞耶(Reye)综合征。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(扑热息痛扑热息痛)q作用与疗效作用与疗效本品为非那西丁脱烃基的代谢产物，作用与阿司匹林相似，但起效缓慢而温和。对胃肠无刺激。常用于不宜用阿司匹林的患者。抗炎抗风湿作用极弱，亦不影响血小板凝聚。 q不良反应不良反应 镇痛剂量不良反应少，偶见过敏反应 。大剂量可致肝损害 。第五节 失 眠病因：环境、疾病 、药物 治疗：对因治疗 、对症治疗（镇静催眠药）常用的镇静催眠药： v苯二氮类：地西泮(安定)、三唑仑(海乐神)等 v巴比妥类：苯巴比妥、司可巴比妥等 v水合氯醛 概 述苯二氮类苯二氮类(benzodiazepines)苯二氮类(benzodiazepines，BZ)药物小剂量时有抗焦虑作用，随着剂量的渐增，BZ显示镇静催眠，记忆缺失(amnesia)、抗惊等作用，很大剂量也可致昏迷，但很少有呼吸和心血管严重抑制而致死者，成为治疗失眠的首选药物。BZ类反复应用时也可产生耐受性和依赖性 (包括精神依赖和躯体依赖)。巴巴 比比 妥妥 类类巴比妥类(barbiturates)药物为中枢神经系统的普遍抑制剂。随着由小到大，可表现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用，剂量过大可严重抑制呼吸和心功能而致死。中效和长效巴比妥类仍有作为催眠药用者。更多的是用于拮抗中枢兴奋药物的副作用和抗惊厥 。第六节 惊 厥常用的抗惊厥药有苯二氮类、巴比妥类、水合氯醛和硫酸镁。此处只讨论超短效巴比妥类的硫喷妥钠和硫酸镁。硫喷妥钠 (sodiumpentothal) 静脉麻醉药，静注时作用快而时间短，可用于控制惊厥对呼吸和循环有抑制，应小心掌握剂量和注入速度，并做好抢救准备。 硫酸镁(magnesiumsulfate) 口服不吸收，用作泻药，而肌内或静脉注入后能使血中镁离子浓度升高，对中枢神经有镇静作用，并能使神经肌肉接头处乙酰胆碱释放减少而有肌松弛作用，对缓解惊厥有疗效。但镁本身有毒性，过量可导致心血管和呼吸严重抑制而死亡。目前用于子痫和先兆子痫，可肌注，剂量约为2.5g/kg。也可静脉注射或滴注，以便控制剂量。