药学基础知识药理学基础知识药理学基础知识药理学（药理学（Pharmacology）的任务和要求）的任务和要求1 药物（药物（drug）：是预防、治疗和诊断疾病的物质）：是预防、治疗和诊断疾病的物质2药物（药物（drug）是如何发现的，化学物质如何才能）是如何发现的，化学物质如何才能成为预防、治疗和诊断疾病的药物。成为预防、治疗和诊断疾病的药物。药学基础知识药学基础知识药理学药理学药剂学药剂学药物分析药物分析天然药化天然药化新药研发新药研发药理学的任务药理学的任务药物药物机体与药物的相互作用机体与药物的相互作用药物药物药物效应动力学简称药效学药物效应动力学简称药效学（Pharmacodynamics)研究药物对机体的作用和作研究药物对机体的作用和作用规律，阐明药物防病治病用规律，阐明药物防病治病的机制。的机制。对机体产生兴奋还是抑制对机体产生兴奋还是抑制药物药物药物代谢动力学简称药动学药物代谢动力学简称药动学（Pharmacokinetics)研究药物进入机体后在机体研究药物进入机体后在机体内的分布、代谢、排泄特点，内的分布、代谢、排泄特点，阐明药物在机体内的变化规阐明药物在机体内的变化规律。律。例如，血药浓度随时间的变化规律，例如，血药浓度随时间的变化规律，组织中药物随时间的变化规律。组织中药物随时间的变化规律。药理学药理学药学药学医学医学新药的药理学研究新药的药理学研究临临床床前前研研究究临临床床研研究究1 临床前药理研究临床前药理研究药效学研究：药效学研究：指与该药防治作用有关的主要药理指与该药防治作用有关的主要药理作用研究。作用研究。一般药理学研究：一般药理学研究：指除了主要药理作用之外的广指除了主要药理作用之外的广泛的药理学研究研究。包括精神系统、呼吸系统、泛的药理学研究研究。包括精神系统、呼吸系统、心血管系统以及其它系统的作用。心血管系统以及其它系统的作用。药代动力学研究：药代动力学研究：研究新药在体内的变化规律和研究新药在体内的变化规律和特点，为新药的临床合理使用提供依据。特点，为新药的临床合理使用提供依据。药代动力学研究主要包括药物在体内的吸收、药代动力学研究主要包括药物在体内的吸收、分布、转化（代谢）和排泄。分布、转化（代谢）和排泄。药代动力学研究为合理设计剂型和给药方案药代动力学研究为合理设计剂型和给药方案提供依据。提供依据。新药的毒理学研究新药的毒理学研究全身用药的毒性试验，局部毒性试验，全身用药的毒性试验，局部毒性试验，特殊毒性实验，药物依赖性试验。特殊毒性实验，药物依赖性试验。新药毒理学研究的目的是保证临床用新药毒理学研究的目的是保证临床用药安全。药安全。2 临床药理研究临床药理研究1 期期 临床研究临床研究:确定给药剂量，耐受性确定给药剂量，耐受性以及人体内的药动学研究。以及人体内的药动学研究。2 期期 临床研究临床研究:针对适应症，观察疗效针对适应症，观察疗效和不良反应。和不良反应。3 期期 临床研究临床研究:在在2期临床研究的基础期临床研究的基础上，扩大临床试验，确定新药的安全上，扩大临床试验，确定新药的安全性和有效性。性和有效性。4 期期 临床研究临床研究:新药上市后的监测跟踪。新药上市后的监测跟踪。不良反应和毒性。不良反应和毒性。药物对机体的作用药物对机体的作用药效学药效学药物作用（药物作用（drug action）药物效应（）药物效应（drug effect）引起机体活动能力提高的叫兴奋剂引起机体活动能力提高的叫兴奋剂 stimulators or excitants引起机体活动能力降低的叫抑制剂引起机体活动能力降低的叫抑制剂 depressants or inhibitors 药物的作用方式药物的作用方式局部作用，局部作用，local action全身作用全身作用 general action ,systemic action ; absorptive action.全身作用全身作用 以后的吸收、分布、代谢和排泄。以后的吸收、分布、代谢和排泄。药物作用的选择性和两重性药物作用的选择性和两重性1选择性：高好？低好？选择性：高好？低好？2 两重性：治疗作用（两重性：治疗作用（therapeutics action）和不良反应（和不良反应（side effect）2.1 治疗作用治疗作用对因治疗：治本对因治疗：治本对症治疗：治标对症治疗：治标2. 不良反应不良反应1 副作用副作用 side effect，正常剂量应用下出现，正常剂量应用下出现的与治疗目的无关的不适作用。的与治疗目的无关的不适作用。2 毒性反应毒性反应 toxic reaction，剂量过大，长，剂量过大，长期应用。急性毒性（一次大剂量），长期应用。急性毒性（一次大剂量），长期毒性或慢性毒性（常时间应用）期毒性或慢性毒性（常时间应用）3 3 变态反应变态反应 allergy reaction，药物刺激，药物刺激机体发生异常免疫反应。机体发生异常免疫反应。4 4 继发性反应继发性反应 secondary reaction，长期应，长期应用某种药物引起的不良反应。医源性反应用某种药物引起的不良反应。医源性反应5 5后遗效应：虽然血药浓度已经降至有效浓后遗效应：虽然血药浓度已经降至有效浓度以下，此时残留的生物效应成为后遗效应度以下，此时残留的生物效应成为后遗效应（residual effect)6 6致畸作用：影响胎儿正常发育致畸作用：影响胎儿正常发育第第2节节. 受体理论受体理论药物与体内的什么地方结合？药物与体内的什么地方结合？体内是否有内源性物质？体内是否有内源性物质？受体的特性受体的特性1 饱和性：饱和性：2 特异性：特异性：4 高度亲和性：高度亲和性：5 结构专一性：结构专一性：3 可逆性：可逆性：6 立体选择性：立体选择性：7 区域分布性：区域分布性：8亚细胞或分子特征亚细胞或分子特征9 配体结合配体结合药理活性相关性药理活性相关性10 生物体内存在内源性配体生物体内存在内源性配体ligand第三节第三节 药效学概述药效学概述二、药物的作用机制二、药物的作用机制研究药物为什么起作用，如何起作用？研究药物为什么起作用，如何起作用？通过以上研究，阐明药物的治疗作用和不通过以上研究，阐明药物的治疗作用和不良反应。良反应。1 非特异性药物作用机制非特异性药物作用机制脑水肿脑水肿肺水肿肺水肿便秘便秘脑水肿脑水肿肺水肿肺水肿静脉输入大量高渗透性液体静脉输入大量高渗透性液体脱水来降低颅内压和肺内压脱水来降低颅内压和肺内压借助于药物的渗透压来实现药效作用。借助于药物的渗透压来实现药效作用。便秘治疗便秘治疗硫酸镁导泻作用硫酸镁导泻作用Mg2+ 和和 SO4-2不被肠道吸收，形成高渗溶液，刺激肠不被肠道吸收，形成高渗溶液，刺激肠蠕动，消除便秘。蠕动，消除便秘。抗酸药物中和胃酸依靠其物抗酸药物中和胃酸依靠其物理性质，例如，理性质，例如，Al(OH)3,三硅三硅酸镁。酸镁。口服碳酸氢钠使尿液碱化，促进苯巴比妥等酸性药物口服碳酸氢钠使尿液碱化，促进苯巴比妥等酸性药物的排泄。的排泄。二巯基丁二酸钠络合剂可以和汞、砷等重金属离子结二巯基丁二酸钠络合剂可以和汞、砷等重金属离子结合，生成环状络合物，随尿液排出体外。合，生成环状络合物，随尿液排出体外。2 特异性药物作用机制特异性药物作用机制药物的生物活性和其化学结构有关，药物的生物活性和其化学结构有关，药物与机体生物大分子的功能基团结合，诱发药物与机体生物大分子的功能基团结合，诱发一系列的生理、生化效应。一系列的生理、生化效应。药物在哺乳动物细胞的蛋白靶点包括：受体、药物在哺乳动物细胞的蛋白靶点包括：受体、离子通道、酶、载体离子通道、酶、载体药物的生物活性和其化学结构有关，药物的生物活性和其化学结构有关，药物的构效关系和量效关系药物的构效关系和量效关系药物剂量与血药浓度有关，又与药效的强弱有药物剂量与血药浓度有关，又与药效的强弱有关。关。最小有效剂量和最小中毒剂量最小有效剂量和最小中毒剂量最小有效剂量也叫做阈值，指出现药理效应的最小有效剂量也叫做阈值，指出现药理效应的最小剂量。最小剂量。最小有效剂量也叫做阈值，随着剂量增加，药最小有效剂量也叫做阈值，随着剂量增加，药理效应也增加，直到出现最大就效应。再增加理效应也增加，直到出现最大就效应。再增加剂量就会出现中毒，出现中毒的最小剂量叫最剂量就会出现中毒，出现中毒的最小剂量叫最小中毒量。小中毒量。治疗指数治疗指数 半数致死量半数致死量LD50 /半数有效量半数有效量ED50治疗指数：治疗指数：TI是用来估计药物安全性的常数是用来估计药物安全性的常数机体对药物的作用机体对药物的作用机体对药物的处置是药动学，研究的内容包括药机体对药物的处置是药动学，研究的内容包括药物在体内的吸收、分布代谢和排泄。物在体内的吸收、分布代谢和排泄。一、药物在机体内的吸收一、药物在机体内的吸收1 被动转运：药物分子从浓度高的一侧向低的一侧流被动转运：药物分子从浓度高的一侧向低的一侧流动。动。1.1 简单扩散：一些脂溶性的药物溶于脂质而通过细胞膜。简单扩散：一些脂溶性的药物溶于脂质而通过细胞膜。1.2 滤过：直径小于膜孔的水溶性药物，依靠流体静压和渗透压，滤过：直径小于膜孔的水溶性药物，依靠流体静压和渗透压，来使药物进入低压侧的过程。来使药物进入低压侧的过程。1.3 易化扩散：通过细胞膜上的特异性蛋白质易化扩散：通过细胞膜上的特异性蛋白质通透酶的帮助通透酶的帮助来实现药物的扩散，不需要能量（来实现药物的扩散，不需要能量（ATP）。）。2 主动转运主动转运( Active transport)：药物分子从浓度低的一：药物分子从浓度低的一侧向高的一侧流动侧向高的一侧流动.依靠钠泵（依靠钠泵（Na+, K+ ATP酶）酶）; 钙泵（钙泵（Ca+, Mg+ ATP酶），质子泵，酶），质子泵，氢泵。氢泵。主动转运也叫做逆流转运主动转运也叫做逆流转运,药物分子从浓度低的一侧向药物分子从浓度低的一侧向高的一侧流动的过程需要高的一侧流动的过程需要ATP。3 膜动转运膜动转运( Active transport)：大分子药物的转运伴随：大分子药物的转运伴随膜的运动。从浓度低的一侧向高的一侧流动膜的运动。从浓度低的一侧向高的一侧流动.胞饮（胞饮（pinocytosis） ：吞食或入胞，某些液体蛋白质或生物：吞食或入胞，某些液体蛋白质或生物大分子物质，可以通过生物膜内陷，形成小胞吞食进入细胞大分子物质，可以通过生物膜内陷，形成小胞吞食进入细胞内部。内部。胞吐（胞吐（exocytosis） ：胞裂外排或出胞，某些液体蛋白质或：胞裂外排或出胞，某些液体蛋白质或生物大分子物质，从细胞内转运到细胞外，例如，腺体分泌生物大分子物质，从细胞内转运到细胞外，例如，腺体分泌和递质的释放。和递质的释放。二、药物的吸收和影响因素二、药物的吸收和影响因素药物的吸收（药物的吸收（absorption)是药物从用药部位进入血液循是药物从用药部位进入血液循环的过程。环的过程。药物的吸收与给药途径、药物的理化性质以及环境因素有很药物的吸收与给药途径、药物的理化性质以及环境因素有很大关系。大关系。药物药物的吸的吸收部收部位位消化道吸收消化道吸收主动转运，与分子量、药主动转运，与分子量、药物的脂溶性有关。物的脂溶性有关。注射部位吸收注射部位吸收与注射部位和剂型有关与注射部位和剂型有关呼吸道吸收呼吸道吸收离子大小和药物性质有关离子大小和药物性质有关皮肤吸收皮肤吸收药物吸收的影响因素药物吸收的影响因素1 药物的理化性质。难溶性药物不吸收。钡盐药物的理化性质。难溶性药物不吸收。钡盐2 首过效应（首过效应（first pass effect）：受到胃肠道酶和肝微粒体酶的）：受到胃肠道酶和肝微粒体酶的影响，药物被代谢失活。硝酸甘油口服影响，药物被代谢失活。硝酸甘油口服90被破坏。被破坏。3 吸收环境：胃排空和肠蠕动都影响药物的吸收。吸收环境：胃排空和肠蠕动都影响药物的吸收。药物分布和影响因素药物分布和影响因素药物吸收以后，通过各种生理屏障经血液转运到药物吸收以后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程叫分布组织器官的过程叫分布(distribution)影响影响药物药物分布分布的因的因素素与血浆蛋白结合饱和性和竞争性局部器官的血流组织亲和力碘、四环素、重金属体液的pH值体内组织屏障4 药物的代谢药物的代谢药药物物代代谢谢的的目目的的药物的代谢主要在肝脏进行，受到酶的催化，这些酶叫药酶。药物的代谢主要在肝脏进行，受到酶的催化，这些酶叫药酶。灭活 inactivation活化 activation促进排泄药物的代谢分为两相：药物的代谢分为两相：氧化氧化还原还原水解水解第一相反应第一相反应结合结合第二相反应第二相反应药物的排泄药物的排泄1 肾脏排泄肾脏排泄2 胆汁排泄胆汁排泄3 乳汁排泄乳汁排泄4 其它途径排泄：唾液、泪液其它途径排泄：唾液、泪液药物动力学的基本概念药物动力学的基本概念生物利用度生物利用度药物被机体利用的速度和程度药物被机体利用的速度和程度t/h最低有效浓度第四章影响药效的因素第四章影响药效的因素 第一节机体方面的因素第一节机体方面的因素一、年龄和性别的影响一、年龄和性别的影响二、功能和病理状态的影响二、功能和病理状态的影响（一）功能状态（一）功能状态（二）病理状态（二）病理状态1.1.肝功能状态肝功能状态2.2.肾功能不全肾功能不全3.3.营养不良营养不良4.4.其他疾病其他疾病如心血管疾病、内分泌功能失调等如心血管疾病、内分泌功能失调等 三、个体差异和遗传因素三、个体差异和遗传因素（一）个体差异（一）个体差异（individual variationindividual variation）1.1.量的差别量的差别少数人对药物特别敏感，称高敏性（少数人对药物特别敏感，称高敏性（hypersensitivityhypersensitivity）；）；另有少数病人对药物特别不敏感，称耐受性（另有少数病人对药物特别不敏感，称耐受性（tolerancetolerance）2.2.质的差别质的差别如变态反应（如变态反应（allergyallergy），这是由免疫反应异常所引起的一），这是由免疫反应异常所引起的一种特殊类型的过敏反应（种特殊类型的过敏反应（hypersensitive reactionhypersensitive reaction）。）。 （二）遗传因素（二）遗传因素个个别别病病人人用用治治疗疗量量的的药药物物后后，出出现现极极敏敏感感或或极极不不敏敏感感的的反反应应，或出现与往常性质不同的反应称特异质（或出现与往常性质不同的反应称特异质（idiosyncrasyidiosyncrasy）。）。1.1.药物吸收和分布异常药物吸收和分布异常2.2.代谢过程异常代谢过程异常3.3.遗传性高铁血红蛋白血症遗传性高铁血红蛋白血症4.4.药物引起溶血性贫血药物引起溶血性贫血四、种属差异四、种属差异（一）动物种属差异（一）动物种属差异（二）人种或民族差异（二）人种或民族差异 第二节药物方面的影响第二节药物方面的影响 一、剂量和一、剂量和剂型剂型的影响的影响不同浓度的乙醇的作用也不一样。不同浓度的乙醇的作用也不一样。剂型对药效的影响表现在起效和药物的持久作用。剂型对药效的影响表现在起效和药物的持久作用。药药物物的的剂剂型型可可影影响响药药物物的的体体内内过过程程，主主要要表表现现在在吸吸收和消除方面。收和消除方面。二、给药途径和反复用药的影响二、给药途径和反复用药的影响给药途径不同，药效也不同，以硫酸镁为例子给药途径不同，药效也不同，以硫酸镁为例子给药时间的影响（饭前还是饭后）？给药时间的影响（饭前还是饭后）？反复用药反复用药：1.耐受性（耐受性（tolerance） 快速耐受性（快速耐受性（tachyphylaxis） 交叉耐受性（交叉耐受性（cross tolerance） 2.抗药性（抗药性（resistance3.3.药物依赖性药物依赖性根据药物使人体产生的依赖性和危害人体健根据药物使人体产生的依赖性和危害人体健康的程度，通常分为两类：康的程度，通常分为两类：（1 1）躯体依赖性（）躯体依赖性（physicalphysical）过去称成瘾性（过去称成瘾性（addictionaddiction），现也称生理依），现也称生理依赖性（赖性（physiologicalphysiological）。）。（2 2）精神依赖性（）精神依赖性（psychic dependencepsychic dependence）曾称习惯性（曾称习惯性（habituationhabituation），现也称心理依），现也称心理依赖性（赖性（psychological dependencepsychological dependence）。）。按其作用机制可分为药动学方面和药效学方面的相互按其作用机制可分为药动学方面和药效学方面的相互作用。作用。（一）药动学方面（一）药动学方面1.1.妨碍药物的吸收妨碍药物的吸收（1 1）胃肠道）胃肠道pHpH改变改变（2 2）形成络合物）形成络合物（3 3）影响胃排空和肠蠕动）影响胃排空和肠蠕动2.2.竞争与血浆蛋白结合竞争与血浆蛋白结合3.3.影响药物代谢影响药物代谢（1 1）加速药物代谢）加速药物代谢（2 2）减慢药物代谢）减慢药物代谢4.4.影响药物排泄影响药物排泄 （二）药效学方面（二）药效学方面（二）药效学方面（二）药效学方面 1.协同作用协同作用（1）相加作用（）相加作用（additive effect, summation）（2）增强作用（）增强作用（potentiation）（3）增敏作用（）增敏作用（sensitization）2.拮抗作用（拮抗作用（antagonism）（1）药理性拮抗（）药理性拮抗（pharmacological antagonis（2）生理性拮抗（）生理性拮抗（physiological antagonism）（3）生化性拮抗（）生化性拮抗（biochemical antagonism）（4）化学性拮抗（）化学性拮抗（chemical antagonism）