第二节第二节 环糊精包合技术环糊精包合技术第二十章 药物制剂新技术一、概述一、概述（一）包合物（一）包合物 包合物（包合物（inclusion inclusion compoudcompoud）系指一种分子系指一种分子（客分子客分子）被包嵌于另一种分子）被包嵌于另一种分子（主分子（主分子）的空穴）的空穴结构内形成的复合物。结构内形成的复合物。（二）包合技术（二）包合技术 一种分子（一种分子（客分子客分子）被包嵌于另一种分子）被包嵌于另一种分子（主（主分子分子）的空穴结构内形成的包合物的技术。主分子）的空穴结构内形成的包合物的技术。主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊成分子囊( (moleculecapsulemoleculecapsule) )。 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（三）包合技术在药剂学中的应用：（三）包合技术在药剂学中的应用：1 1、药物作为客分子经包合后，溶解度增大，、药物作为客分子经包合后，溶解度增大，溶出速度加快，溶出度增大；溶出速度加快，溶出度增大；2 2、稳定性提高；、稳定性提高；3 3、液体药物可粉末化；、液体药物可粉末化；4 4、可防止挥发性成分挥发；、可防止挥发性成分挥发；5 5、掩盖药物的不良气味或味道；、掩盖药物的不良气味或味道；6 6、调节释药速率，提高药物的生物利用度；、调节释药速率，提高药物的生物利用度；7 7、降低药物的刺激性与毒副作用等。、降低药物的刺激性与毒副作用等。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术如难溶性药物前列腺素如难溶性药物前列腺素E2E2经包合后溶解度大大提高，并可经包合后溶解度大大提高，并可制成粉针剂。盐酸雷尼替丁具有不良臭味，可制成包合物制成粉针剂。盐酸雷尼替丁具有不良臭味，可制成包合物加以改善，可提高病人用药的顺从性。陈皮挥发油制成包加以改善，可提高病人用药的顺从性。陈皮挥发油制成包合物后，可粉末化且可防止挥发。诺氟沙星难溶于水，口合物后，可粉末化且可防止挥发。诺氟沙星难溶于水，口服生物利用度低。制成诺氟沙星服生物利用度低。制成诺氟沙星环糊精包合物胶囊，环糊精包合物胶囊，该胶囊起效快，相对生物利用度提高到该胶囊起效快，相对生物利用度提高到1411416 6。用研磨。用研磨法制得维法制得维A A酸酸环糊精包合物后，包合物稳定性明显提环糊精包合物后，包合物稳定性明显提高，副作用的发生率明显降低。硝酸异山梨醇酯高，副作用的发生率明显降低。硝酸异山梨醇酯二甲基二甲基环糊精包合物片剂血药水平可维持相当长时间，说明环糊精包合物片剂血药水平可维持相当长时间，说明包合物具有明显的缓释性。目前利用包合技术生产且已上包合物具有明显的缓释性。目前利用包合技术生产且已上市的产品有碘口含片、吡罗昔康片、螺内酯片以及可遮盖市的产品有碘口含片、吡罗昔康片、螺内酯片以及可遮盖舌部麻木副作用的磷酸苯丙哌林片等。舌部麻木副作用的磷酸苯丙哌林片等。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（四）包合物形成条件（四）包合物形成条件 包合物能否形成及其是否稳定，主要取决于包合物能否形成及其是否稳定，主要取决于主分子和客分子的立体结构和二者的极性主分子和客分子的立体结构和二者的极性：客分客分子必须和主分子的空穴形状和大小相适应子必须和主分子的空穴形状和大小相适应，包合包合物的稳定性主要取决于两组分间的范德华力物的稳定性主要取决于两组分间的范德华力。包包合过程是物理过程而不是化学反应。合过程是物理过程而不是化学反应。包合物中主包合物中主分子和客分子的比例一般为非化学计量，这是由分子和客分子的比例一般为非化学计量，这是由于客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分于客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分子的空穴数决定，但这些空穴并不一定完全被客子的空穴数决定，但这些空穴并不一定完全被客分子占据，主、客分子数之比可在较大的范围内分子占据，主、客分子数之比可在较大的范围内变动。变动。 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（五）包合物分类（五）包合物分类：包合物根据主分子的构成可分为包合物根据主分子的构成可分为多分子包多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物合物、单分子包合物和大分子包合物；根据主分子形成空穴的几何形状又分为管根据主分子形成空穴的几何形状又分为管形包合物、笼形包合物和层状包合物。形包合物、笼形包合物和层状包合物。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（六）包合作用的特点（六）包合作用的特点 l l、药物与环糊精的组成和包合作用、药物与环糊精的组成和包合作用 CYDCYD所形成的包合物通常都是单分子包合物，所形成的包合物通常都是单分子包合物，药物在单分子空穴内包入，而不是在材料晶药物在单分子空穴内包入，而不是在材料晶格中嵌入药物。单分子包合物在水中溶解时，格中嵌入药物。单分子包合物在水中溶解时，整个包合物被水分子包围使溶剂化较完全，整个包合物被水分子包围使溶剂化较完全，形成稳定的单分子包合物。形成稳定的单分子包合物。大多数大多数CYDCYD与药物可以达到摩尔比与药物可以达到摩尔比1 1：1 1包合，包合，若若CYDCYD用量少，药物包合不完全，若用量少，药物包合不完全，若CYDCYD用量用量偏多，包合物的含药量低。偏多，包合物的含药量低。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 2 2、包合时对药物的要求、包合时对药物的要求 有机药物应符合下列条件之一；有机药物应符合下列条件之一；（1 1）药物分子的原子数大于）药物分子的原子数大于5 5；如具有稠；如具有稠环，稠环数应小于环，稠环数应小于5 5；（2 2）药物的分子量在）药物的分子量在100100400400之间，之间，（3 3）水中溶解度小于）水中溶解度小于l0g/Ll0g/L，（4 4）熔点低于）熔点低于250250。无机药物大多不宜用无机药物大多不宜用CYDCYD包合。包合。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术3 3、药物的极性或缔合作用可影响包合作用、药物的极性或缔合作用可影响包合作用 由于由于CYDCYD空穴内为疏水区，非极性脂溶性药空穴内为疏水区，非极性脂溶性药物易进入而被包合，形成的包合物溶解度物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。疏水性药物易被形成的包合物溶解度大。疏水性药物易被包合，非解离型的比解离型的药物易被包包合，非解离型的比解离型的药物易被包合。合。自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再嵌入然后再嵌入CYDCYD空穴内。空穴内。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 4 4包合作用具有竞争性包合作用具有竞争性 包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其它药物或有机溶剂，可将原包合物加入其它药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。中的药物取代出来。（一）（一）环糊精环糊精(CYD)(CYD) 环糊精环糊精(CYD)(CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。 环糊精的种类 环糊精的结构 环糊精与药物的包合方式第二十章 药物制剂新技术n 二、包合材料由612个D葡萄糖分子以1，4糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。-CYD-CYD-CYD 环糊精包封药物结构示意图 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 由于由于CYDCYD是环状中空圆筒形结构，故呈现出是环状中空圆筒形结构，故呈现出一系列特殊性质，能与某些小分子药物形一系列特殊性质，能与某些小分子药物形成包合物。三种成包合物。三种CYDCYD中以中以CYDCYD最为常用，最为常用，它在水中的溶解度最小，易从水中析出结它在水中的溶解度最小，易从水中析出结晶，随着温度升高溶解度增大，温度为晶，随着温度升高溶解度增大，温度为2020、4040、6060、8080、l00l00时，其溶解度分别为时，其溶解度分别为18185 5、3737、8080、183183、256g256gL L。CYDCYD在不在不同有机溶剂中的溶解度见表同有机溶剂中的溶解度见表162162。CYDCYD包包合药物的状态与合药物的状态与CYDCYD的种类、药物分子的大的种类、药物分子的大小、药物的结构和基团性质等有关。小、药物的结构和基团性质等有关。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（二）环糊精衍生物（二）环糊精衍生物 1 1水溶性环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物 2 2、疏水性环糊精衍生物、疏水性环糊精衍生物n 三、包合物的制备方法三、包合物的制备方法第二十章 药物制剂新技术u （一）饱和水溶液法（一）饱和水溶液法 即得CYD饱和水溶液客分子药物搅拌混合30min以上过滤洗净干燥即得-CYD25倍量水混合研匀研磨洗净加药物 u （二）研磨法（二）研磨法 第二十章 药物制剂新技术u（三）（三） 冷冻干燥法冷冻干燥法 适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。 即得未饱和的CYD溶液客分子药物搅拌混合过滤干燥u（四）溶液搅拌法（四）溶液搅拌法 第二十章 药物制剂新技术u （六）超声波法（六）超声波法 即得CYD饱和水溶液客分子药物搅拌混合溶解超声饱和水溶液处理 适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物，产率高；制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定。 u （五） 喷雾干燥法喷雾干燥法 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术四、包合物的验证四、包合物的验证 药物与药物与CYDCYD是否形成包合物，可根据包是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态验证，必要时可同合物的性质和结构状态验证，必要时可同时用几种方法。时用几种方法。1 1、X X射线衍射法射线衍射法 2 2、红外光谱法、红外光谱法 3 3、核磁、核磁共振谱法共振谱法 4 4、热分析法（热分析法中以差、热分析法（热分析法中以差示热分析示热分析(DTA)(DTA)和差示扫描量热法和差示扫描量热法(DSC)(DSC)较较常用。常用。 5 5、荧光光度法、荧光光度法 6 6、紫外分光光度、紫外分光光度法法 7 7、圆二色谱法、圆二色谱法 8 8、溶出度法、溶出度法 9 9、薄、薄层色谱法层色谱法 此法以有无薄层斑点、斑点数此法以有无薄层斑点、斑点数和和RfRf值来验证是否形成包合物。值来验证是否形成包合物。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术第三节第三节 微型包囊技术微型包囊技术一、概述一、概述 （一）微型包囊含义（一）微型包囊含义：微型包囊是近：微型包囊是近3030年来应用年来应用于药物的新工艺、新技术，其制备过程通称微型于药物的新工艺、新技术，其制备过程通称微型包囊术包囊术( (microencapsulationmicroencapsulation) )，简称微囊化，简称微囊化，系系利用天然的或合成的高分子材料利用天然的或合成的高分子材料( (统称为囊材统称为囊材) )作作为囊膜壁壳为囊膜壁壳( (membranewallmembranewall) )，将固态药物或液态，将固态药物或液态药物药物( (统称为囊心物统称为囊心物) )包裹而成药库型微型胶囊，包裹而成药库型微型胶囊，简称徽囊简称徽囊(microcapsule)(microcapsule)。也可使药物溶解和也可使药物溶解和（或（或) )分散在高分子材料基质中，形成基质型分散在高分子材料基质中，形成基质型( (matrixtypematrixtype) )微小球状实体的固体骨架物称微球微小球状实体的固体骨架物称微球( (microspheremicrosphere) )。微囊和微球的粒径属微米级，粒。微囊和微球的粒径属微米级，粒径在纳米级的分别称纳米囊和纳米球。径在纳米级的分别称纳米囊和纳米球。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术( (二二) )药物微囊化的特点药物微囊化的特点(1)(1)掩盖药物的不良气味及口味掩盖药物的不良气味及口味；如鱼肝油、氯贝；如鱼肝油、氯贝丁酯，生物碱类以及磺胺类等。丁酯，生物碱类以及磺胺类等。(2)(2)提高药物的稳定性提高药物的稳定性；如易氧化的；如易氧化的胡萝胡萝L L素、素、对水汽敏感的阿司匹林。局挥发的挥发油类、薄对水汽敏感的阿司匹林。局挥发的挥发油类、薄荷脑、水扬酸甲酯、樟脑混合物等药物。荷脑、水扬酸甲酯、樟脑混合物等药物。(3)(3)防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性；如；如尿激酶、红霉素，胰岛素等易在冒内失活，氧化尿激酶、红霉素，胰岛素等易在冒内失活，氧化钾、吲哚美辛等刺激胃易引起胃溃疡，微囊化可钾、吲哚美辛等刺激胃易引起胃溃疡，微囊化可克服这些缺点。克服这些缺点。(4)(4)使液态药物固态化便于应用与贮存使液态药物固态化便于应用与贮存：如油类、：如油类、香料、液晶、脂溶性维生素等。香料、液晶、脂溶性维生素等。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术(5)(5)减少复方药物的配伍变化减少复方药物的配伍变化，如阿司匹林与扑尔，如阿司匹林与扑尔敏配伍后可加速阿司匹林的水解，分别包囊后得敏配伍后可加速阿司匹林的水解，分别包囊后得以改善。以改善。(6)(6)缓释或控释药物缓释或控释药物；可采用惰性物质、薄膜；可采用惰性物质、薄膜( (惰惰性的或依赖性的或依赖pHpH的薄膜的薄膜) )、生物降解材料、生物降解材料( (或离子透或离子透过性不同的材料过性不同的材料) )、亲水性凝胶等，制成微囊可使、亲水性凝胶等，制成微囊可使药物控释或缓释，再制成控释或缓释制剂。药物控释或缓释，再制成控释或缓释制剂。(7)(7)使药物浓集于靶区使药物浓集于靶区：如治疗指数低药物细胞毒：如治疗指数低药物细胞毒药物药物( (抗癌药抗癌药) )制成微囊的靶向制剂，可将药物浓制成微囊的靶向制剂，可将药物浓集于肝或肺等靶区，提高疗效，降低毒副作用。集于肝或肺等靶区，提高疗效，降低毒副作用。(8)(8)可将活细胞或生物活性物质包囊可将活细胞或生物活性物质包囊；如胰岛、血；如胰岛、血红蛋白等，在体内可发挥生物活性作用，且具有红蛋白等，在体内可发挥生物活性作用，且具有良好的生物相容性和稳定性。良好的生物相容性和稳定性。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术( (三三) )药物微囊化技术的进展药物微囊化技术的进展 目前，尽管微囊化的药物制剂商品还不多，目前，尽管微囊化的药物制剂商品还不多，但药物微囊化技术的研究却是突飞猛进。英国出但药物微囊化技术的研究却是突飞猛进。英国出版的杂志版的杂志( (季刊季刊) )自自19841984年创刊以来，到年创刊以来，到19991999年已年已出第出第1616卷。专业的徽囊化国际会议每卷。专业的徽囊化国际会议每2 2年召开一次，年召开一次，19991999年年9 9月在英国伦敦召开第十二次微囊化国际会月在英国伦敦召开第十二次微囊化国际会议对肽类、蛋白类药物的微囊化，新型生物降议对肽类、蛋白类药物的微囊化，新型生物降解材料的应用，肽类药物的释放，研究微囊结构解材料的应用，肽类药物的释放，研究微囊结构的新方法，无溶剂的新工艺，固态纳米粒的大规的新方法，无溶剂的新工艺，固态纳米粒的大规模生产以及多肽微囊、纳米囊用于口服、肺部或模生产以及多肽微囊、纳米囊用于口服、肺部或非胃肠道粘膜等方面，均有显著进展，这对微囊非胃肠道粘膜等方面，均有显著进展，这对微囊化研究及应用都起了很大的促进作用化研究及应用都起了很大的促进作用第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术( (四四) )囊心物与囊材囊心物与囊材1 1囊心物囊心物 囊心物除主药外可以包括提高微囊化质量而囊心物除主药外可以包括提高微囊化质量而加入附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻带加入附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻带剂、促进剂、改善囊膜可塑性的增塑剂等囊心物可以是剂、促进剂、改善囊膜可塑性的增塑剂等囊心物可以是固体，也可以是液体。通常将主药与附加剂混匀后微囊化，固体，也可以是液体。通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药单独微囊化，再加入附加剂。若有多种主药，亦可先将主药单独微囊化，再加入附加剂。若有多种主药，可将其混匀再微囊化，亦可分别微囊化后再混合这取决可将其混匀再微囊化，亦可分别微囊化后再混合这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。采用不同的工艺条件时，对囊心物也有不同的要求。如用采用不同的工艺条件时，对囊心物也有不同的要求。如用相分离疑聚法时囊心物是易溶的或难溶的均可，而界面缩相分离疑聚法时囊心物是易溶的或难溶的均可，而界面缩聚法则要求囊心物必须是水溶性的。另外要注意囊心物与聚法则要求囊心物必须是水溶性的。另外要注意囊心物与囊材的比例适当，如囊心物过少，易生成无囊心物的空囊。囊材的比例适当，如囊心物过少，易生成无囊心物的空囊。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术2 2、囊材、囊材 （1 1）含义：用于包囊所需的材料称为囊材）含义：用于包囊所需的材料称为囊材( (coatingmaterialcoatingmaterial) )。（2 2）对囊材的一般要求是：）对囊材的一般要求是：性质稳定；性质稳定；有适有适宜的释药速率，宜的释药速率，无毒、无刺激性；无毒、无刺激性；能与药物能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；有有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物：一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物：具具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。特性。（3 3）分类：常用的囊材可分为下述三大类。）分类：常用的囊材可分为下述三大类。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术1)1)天然高分子囊材天然高分子囊材；天然高分子材料是最常用的；天然高分子材料是最常用的囊材，因其稳定、无毒、成膜性好。囊材，因其稳定、无毒、成膜性好。 明胶：性质见前述明胶：性质见前述 阿拉伯胶：一般常与明胶等量配合使用，作阿拉伯胶：一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为囊材的用量为20100g20100gL L，亦可与白蛋白配合作，亦可与白蛋白配合作复合材料。复合材料。 海藻酸盐；海藻酸盐； 壳聚糖壳聚糖 蛋白类蛋白类第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 2)2)半合成高分子囊材半合成高分子囊材：作囊材的半合成高分子材：作囊材的半合成高分子材料多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、料多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大。成盐后溶解度增大。 羧甲基纤维素盐：羧甲基纤维素盐属阴离子羧甲基纤维素盐：羧甲基纤维素盐属阴离子型的高分子电解质，如羧甲基纤维素钠型的高分子电解质，如羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(CMC-Na)常与明胶配合作复合囊材，一般分别配常与明胶配合作复合囊材，一般分别配l5gl5gLCMC-NaLCMC-Na及及30 g30 gL L明胶，再按体积比明胶，再按体积比2 2 ：1 1混合。混合。CMC-NaCMC-Na遇水溶胀，体积可增大遇水溶胀，体积可增大l0l0倍，在酸性液中倍，在酸性液中不溶。水溶液粘度大，有抗盐能力和一定的热稳不溶。水溶液粘度大，有抗盐能力和一定的热稳定性，不会发酵，也可以制成铝盐定性，不会发酵，也可以制成铝盐CMC-AICMC-AI单独作单独作囊材。囊材。 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术醋酸纤维素酞酸酯：醋酸纤维素酞醋酸纤维素酞酸酯：醋酸纤维素酞酸酯酸酯(CAP)(CAP)在强酸中不溶解，可溶于在强酸中不溶解，可溶于pH6pH6的水溶液，分子中含游离羧基，的水溶液，分子中含游离羧基，其相对含量决定其水溶液的其相对含量决定其水溶液的pHpH值及能值及能溶解溶解CAPCAP的溶液的最低的溶液的最低pHpH值用作囊材值用作囊材时可单独使用，用量一般在时可单独使用，用量一般在30 g30 gL L左左右，也可与明胶配合使用。右，也可与明胶配合使用。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 乙基纤维素乙基纤维素 乙基纤维素乙基纤维素(EC)(EC)的化学稳定性的化学稳定性高，适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油高，适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解，故对强和丙二醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜。酸性药物不适宜。甲基纤维素；甲基纤维素甲基纤维素；甲基纤维素(MC)(MC)用作微囊囊材的用作微囊囊材的用量为用量为1030g1030gL L，亦可与明胶、，亦可与明胶、CMCNaCMCNa、聚维、聚维酮酮(PVP)(PVP)等配合作复合囊材。等配合作复合囊材。羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素 羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素(HPMC)(HPMC)能溶于冷能溶于冷水成为粘性溶液，长期贮存稳定，有表面活性。水成为粘性溶液，长期贮存稳定，有表面活性。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 3)3)合成高分子囊材合成高分子囊材；作囊材用的合成高分子材料有非生物降解的和作囊材用的合成高分子材料有非生物降解的和生物降解的两类。非生物降解，且不受生物降解的两类。非生物降解，且不受pHpH值影响值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等生物不降解，但可的囊材有聚酰胺、硅橡胶等生物不降解，但可在一定在一定pHpH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等近年来，生物降解的材料得到广泛的乙烯醇等近年来，生物降解的材料得到广泛的应用，如聚碳酯，聚氨基酸，聚乳酸应用，如聚碳酯，聚氨基酸，聚乳酸(PLA)(PLA)、丙交、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸酯乙交酯共聚物、聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)(PLA-PEG)等，其特点是无毒、成膜性好、化学稳等，其特点是无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。定性高，可用于注射。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术二、微囊化方法二、微囊化方法 物理化学法、物理机械法和物理化学法、物理机械法和化学法三大类。化学法三大类。 ( (一一) )物理化学法物理化学法 本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相分离法定条件下形成新相析出，故又称相分离法( (phaseseparationphaseseparation) )。根据形成新相方法的不同。根据形成新相方法的不同相分离法又分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂相分离法又分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂- -非溶非溶剂法、改变温度法和液中干燥法相分离工艺现剂法、改变温度法和液中干燥法相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一，它所用设备已成为药物微囊化的主要工艺之一，它所用设备简单，高分子材料来源广泛，可将多种类别的药简单，高分子材料来源广泛，可将多种类别的药物微囊化。物微囊化。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术1 1、单凝聚法、单凝聚法 （1 1）原理与方法：在高分子囊材（如明）原理与方法：在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚剂以降低高分子囊材胶）溶液中加入凝聚剂以降低高分子囊材的溶解度而凝聚成囊的方法。的溶解度而凝聚成囊的方法。 （2 2）工艺流程、各步原理、操作注意事）工艺流程、各步原理、操作注意事项。项。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术2 2、复凝聚法、复凝聚法（1 1）原理与方法）原理与方法：将囊心物分散在两种带相反电荷：将囊心物分散在两种带相反电荷的囊材水溶液中，在一定条件下使两种囊材相互的囊材水溶液中，在一定条件下使两种囊材相互交联生成高分子复合物，溶解度降低自溶液中析交联生成高分子复合物，溶解度降低自溶液中析出，与此同时将药物包囊。出，与此同时将药物包囊。（2 2）工艺流程、各步原理、操作注意事项）工艺流程、各步原理、操作注意事项。 1 1）囊心物与囊材制混悬液或乳剂的原因。）囊心物与囊材制混悬液或乳剂的原因。 2 2）制凝聚囊的方法）制凝聚囊的方法 3 3）加水稀释的目的）加水稀释的目的 4 4）固化原理、条件及方法）固化原理、条件及方法 固体或液体药物固体或液体药物 混浊液（或乳浊液）混浊液（或乳浊液） 3%5%明胶溶液明胶溶液10%醋酸溶液调至醋酸溶液调至pH3.53.8 加稀释液加稀释液 凝聚囊凝聚囊 加加60%硫酸纳溶液硫酸纳溶液 50 37%甲醛溶液（用甲醛溶液（用20%NaOH调至调至pH89） 沉降囊沉降囊 固化囊固化囊 （15以下）以下）水洗至无甲醛水洗至无甲醛 微囊微囊 制剂制剂单凝聚法单凝聚法工艺流程工艺流程第二十章 药物制剂新技术单凝聚法单凝聚法复凝聚法复凝聚法工艺流程工艺流程 维生素维生素A油油5%阿拉伯胶阿拉伯胶 4050 乳化乳化12 min 初乳初乳 （O/W）型）型5%明胶明胶 3040 D.W. 750 ml乳状液乳状液 45505%醋酸溶液醋酸溶液(5ml) 使使PH4.1凝聚囊凝聚囊5%明胶明胶凝聚囊凝聚囊沉降囊沉降囊搅拌搅拌第二次凝聚第二次凝聚使已微囊化的膜层加厚使已微囊化的膜层加厚第二十章 药物制剂新技术 51037%甲醛溶液甲醛溶液,7ml20%NaOH溶液溶液 调调pH8左右左右固化囊固化囊水洗至中性水洗至中性 无甲醛味无甲醛味微囊微囊制剂制剂第二十章 药物制剂新技术复凝聚法复凝聚法第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（3 3）成囊的关键及影响成囊的因素）成囊的关键及影响成囊的因素 1 1）成囊的关键）成囊的关键 调调PHPH值值。 2 2）影响成囊的因素）影响成囊的因素 PHPH、囊材浓度、囊材浓度、温度、搅拌速度、电解质。温度、搅拌速度、电解质。3 3、溶剂、溶剂非溶剂法非溶剂法： 将囊材溶于某溶剂中（作为溶剂），然将囊材溶于某溶剂中（作为溶剂），然后加入一种对囊材不溶的溶剂（作为非溶后加入一种对囊材不溶的溶剂（作为非溶剂），使囊材溶解度降低，引起相分离，剂），使囊材溶解度降低，引起相分离，使药物包裹到囊心中的成囊方法。使药物包裹到囊心中的成囊方法。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术4 4改变温度法改变温度法：不需加入凝聚剂，而是通过控制：不需加入凝聚剂，而是通过控制温度成囊。常用温度成囊。常用ECEC作囊材，先在高温下将其溶解，作囊材，先在高温下将其溶解，降温时溶解度降低而凝聚成囊。降温时溶解度降低而凝聚成囊。5 5液中干燥法液中干燥法：从乳浊液中除去分散相挥发性溶：从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化溶剂挥发法。溶剂挥发法。液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：溶剂液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：溶剂萃取过程和溶剂蒸发过程。萃取过程和溶剂蒸发过程。按操作，可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳按操作，可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法。法。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术( (二二) )物理机械法物理机械法（包括：喷雾干燥法、喷（包括：喷雾干燥法、喷雾凝结法、多孔离心法、锅包衣法雾凝结法、多孔离心法、锅包衣法1 1喷雾干燥法喷雾干燥法：先将囊心物分散在囊材溶：先将囊心物分散在囊材溶液中，再用喷雾法将此混合物喷入惰性热液中，再用喷雾法将此混合物喷入惰性热气流使液滴干燥固化。可得微囊或微球。气流使液滴干燥固化。可得微囊或微球。2 2、喷雾凝结法、喷雾凝结法 ：将囊心物分散于熔融的：将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷入冷气流中凝聚成囊的方法。囊材中，再喷入冷气流中凝聚成囊的方法。3 3、空气悬浮法、空气悬浮法：亦称流化床包衣法，垂直：亦称流化床包衣法，垂直上升的强气流使囊心物悬浮，囊材液喷射上升的强气流使囊心物悬浮，囊材液喷射于囊心物表面，热气流将溶剂挥干，囊心于囊心物表面，热气流将溶剂挥干，囊心物表面形成薄膜而得微囊。物表面形成薄膜而得微囊。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术4 4、包衣法、包衣法：利用包衣锅将囊材溶液喷在固：利用包衣锅将囊材溶液喷在固态囊心物上挥干溶剂形成微囊，导入包衣态囊心物上挥干溶剂形成微囊，导入包衣锅的热气流可加速溶剂挥发。锅的热气流可加速溶剂挥发。5 5、多孔离心法、多孔离心法：利用圆筒的高速旋转使囊：利用圆筒的高速旋转使囊心物产生离心力，另使囊材溶液形成液态心物产生离心力，另使囊材溶液形成液态膜，囊心物高速穿过液态膜形成微囊，再膜，囊心物高速穿过液态膜形成微囊，再经过不同方法加以固化（用非溶剂、凝结经过不同方法加以固化（用非溶剂、凝结或挥去溶剂等），即得微囊。或挥去溶剂等），即得微囊。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（三）化学法（三）化学法1 1界面缩聚法（界面聚合法）界面缩聚法（界面聚合法）：系将两种：系将两种以上不相容的单体分别溶解在分散相和连以上不相容的单体分别溶解在分散相和连续相中，通过在分散相与连续相的界面上续相中，通过在分散相与连续相的界面上发生单体的缩聚反应，形成囊膜，包裹药发生单体的缩聚反应，形成囊膜，包裹药物形成微囊。物形成微囊。2 2辅射交联法辅射交联法：将明胶或聚乙烯醇在乳化：将明胶或聚乙烯醇在乳化状态下，经状态下，经射线照射发生交联，再处射线照射发生交联，再处理制得粉末状微囊。工艺简单，适合于水理制得粉末状微囊。工艺简单，适合于水溶性药物。溶性药物。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术三微囊中药物的释放三微囊中药物的释放（一）机理（一）机理：零级、一级、零级、一级、HiguchiHiguchi方程方程。通过囊壁扩散、随着囊壁溶解、随着囊壁的消化通过囊壁扩散、随着囊壁溶解、随着囊壁的消化降解降解（二）影响微囊中药物释放的因素（二）影响微囊中药物释放的因素：1 1微囊的粒径微囊的粒径 2 2、囊壁厚度难关、囊壁厚度难关3 3、囊壁的物理、囊壁的物理化学性质化学性质 4 4、药物的性质、药物的性质 5 5、附加剂的影响、附加剂的影响 6 6、工艺条件与剂型工艺条件与剂型 7 7、PHPH值的影响值的影响 8 8、离子强度、离子强度四微囊的质量评价四微囊的质量评价（一）微囊的形态与粒径（二）微囊中药物的含量（一）微囊的形态与粒径（二）微囊中药物的含量（三）微囊的载药量与包封率（四）微囊中药物的（三）微囊的载药量与包封率（四）微囊中药物的释放速率释放速率u 微囊的质量评价微囊的质量评价 微囊的囊形与大小微囊的囊形与大小 药物溶出速度测定药物溶出速度测定 微囊中药物含量测定微囊中药物含量测定影响微囊释放速度的因素影响微囊释放速度的因素微囊的粒径微囊的粒径囊壁的厚度囊壁的厚度囊壁的物理化学性质囊壁的物理化学性质药物的性质药物的性质附加剂的影响附加剂的影响工艺条件与剂型工艺条件与剂型pH值的影响值的影响容出介质质子强度的影响容出介质质子强度的影响影响微囊粒径的因素影响微囊粒径的因素囊心物的大小囊心物的大小囊材的用量囊材的用量制备的方法制备的方法制备温度制备温度制备时的搅拌速度制备时的搅拌速度附加剂的浓度附加剂的浓度第二十章 药物制剂新技术第四节第四节 固体分散技术固体分散技术 一、概述一、概述 （一）固体分散体（一）固体分散体 固体分散体（固体分散体（solid dispersionsolid dispersion）通常是一种通常是一种难溶性难溶性药物以药物以分子、胶态、微晶或无定形分子、胶态、微晶或无定形状态，分散状态，分散在另一种在另一种水溶性水溶性材料中或分散在材料中或分散在难溶性难溶性、肠溶性肠溶性材料材料中呈固体分散体。中呈固体分散体。第二十章 药物制剂新技术（二）固体分散技术（二）固体分散技术 将将难难溶溶性性药药物物高高度度分分散散在在另另一一种种固固体体载载体体中中的的新新技技术术。利利用用不不同同性性质质的的载载体体使使药药物物在在高高度度分分散散状状态态下下，可达到不同要求的可达到不同要求的用药目的用药目的。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（三）固体分散技术的发展（三）固体分散技术的发展： 目前利用固体分散技术生产且已上市目前利用固体分散技术生产且已上市的产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等。的产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等。19611961年年SekiguchiSekiguchi等最早提出固体分散体的等最早提出固体分散体的概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制备了磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及备了磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比口服磺胺噻唑明显加快。排泄均比口服磺胺噻唑明显加快。19631963年年LevyLevy等制得分子分散的固体分散体，溶出等制得分子分散的固体分散体，溶出速率更高，也更易吸收。速率更高，也更易吸收。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（三）固体分散技术的应用意义（三）固体分散技术的应用意义： 由于难溶性药物的生物利用度往往不高，而由于难溶性药物的生物利用度往往不高，而药物的吸收速率又取决于溶出速率，根据药物的吸收速率又取决于溶出速率，根据NoyesNoyesWhitneyWhitney方程，溶出速率随分散度的增加而提高。方程，溶出速率随分散度的增加而提高。因此，以往多采用机械粉碎法或微粉化等技术，因此，以往多采用机械粉碎法或微粉化等技术，使药物颗粒减小、比表面增加，以加速其溶出。使药物颗粒减小、比表面增加，以加速其溶出。如果将药物形成分子分散体，而载体材料又为水如果将药物形成分子分散体，而载体材料又为水溶性的，则可大大改善药物的溶出与吸收，从而溶性的，则可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术亦可将药物采用难溶性或肠溶性载剂的新技术亦可将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散体，则可具有缓释作用。例体材料制成固体分散体，则可具有缓释作用。例如双炔失碳酯如双炔失碳酯PVPPVP共沉淀物片剂的有效剂量小于共沉淀物片剂的有效剂量小于市售片的一半，说明生物利用度大大提高。市售片的一半，说明生物利用度大大提高。n 二、固体分散体的载体材料第二十章 药物制剂新技术u （一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料 1、聚乙二醇类（PEG） 2、 聚维酮类（PVP） 3、表面活性剂类 4、尿素 5、有机酸类 6、糖类、醇类与其他聚乙二醇类复合载体 7、纤维素衍生物（如：HPC、HPMC）第二十章 药物制剂新技术u （二）难溶性（水不溶性）载体材料（二）难溶性（水不溶性）载体材料 1 1、纤维素类（如：、纤维素类（如：ECEC） 2 2、脂质类（如：胆固醇、蜂蜡、蓖麻油等、脂质类（如：胆固醇、蜂蜡、蓖麻油等 3 3、聚丙烯酸树脂类（、聚丙烯酸树脂类（E E、RLRL、RSRS）u（三）（三） 肠溶性载体材料肠溶性载体材料 1 1、纤维素醚酯类、纤维素醚酯类 如：如：CAPCAP、HPMCPHPMCP等。等。 2 2、聚丙烯酸树脂类（、聚丙烯酸树脂类（L L、S S、相当于国产、相当于国产、聚丙烯酸树脂）聚丙烯酸树脂）第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术三、固体分散物的类型三、固体分散物的类型 1 1、简单低共熔混合物、简单低共熔混合物：即药物仅以：即药物仅以微晶微晶形式分散。形式分散。 2 2、固态溶液、固态溶液 药物以药物以分子分子状态分散时，状态分散时，称为固态溶液。称为固态溶液。 3 3、共沉淀物、共沉淀物 共沉淀物共沉淀物( (也称共蒸发物也称共蒸发物) )：药物的非结晶性：药物的非结晶性无定形物无定形物，有时称玻璃，有时称玻璃态固熔体，因其有如玻璃的质脆、透明、态固熔体，因其有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点。无确定的熔点。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术四、固体分散体的制备方法四、固体分散体的制备方法 采用固体分散技术制备药物的固体分散体，常用下列采用固体分散技术制备药物的固体分散体，常用下列5 5种方法不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药种方法不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。物性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。 1 1、熔融法、熔融法 将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使骤冷成固上成薄层，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使骤冷成固体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，本法的体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，本法的关键在于必须由高温迅速冷却关键在于必须由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，以达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而得高度分散的药物，而非粗晶使多个胶态晶核迅速形成而得高度分散的药物，而非粗晶本法简便、经济，本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用熔点低、适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料不溶于有机溶剂的载体材料，如，如PEGPEG类、枸橼酸、糖类等。类、枸橼酸、糖类等。 也可将也可将熔融物滴入冷却液中使之迅速收缩、凝固成丸，熔融物滴入冷却液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸这样制成的固体分散体俗称滴丸。常用冷疑液有液状石蜡、。常用冷疑液有液状石蜡、植物油、甲基硅油以及水等。植物油、甲基硅油以及水等。n 固体分散体常用制备方法第二十章 药物制剂新技术u 熔融法熔融法 本法简便，适用于对热稳定的药物，适用于熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料。药物载体材料加热剧烈搅拌迅速冷却骤冷成固体熔融第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 2 2、溶剂法、溶剂法 溶剂法亦称共沉淀法溶剂法亦称共沉淀法。 将药物与载体材料共同溶于有机溶剂中，蒸将药物与载体材料共同溶于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物在载体材料中混合而成的共沉淀固体分得到药物在载体材料中混合而成的共沉淀固体分散体，经干燥即得。常用的有机溶剂有氯仿、无散体，经干燥即得。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、水乙醇、9595乙醇、丙酮等。本法的优点为避免乙醇、丙酮等。本法的优点为避免高热，高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物适用于对热不稳定或易挥发的药物。但由。但由于使用有机溶剂的用量较大，成本高，且有时有于使用有机溶剂的用量较大，成本高，且有时有机溶剂难以完全除尽。固体分散体中含有少量有机溶剂难以完全除尽。固体分散体中含有少量有机溶剂时，除对人体的危害外，还易引起药物重机溶剂时，除对人体的危害外，还易引起药物重结晶而降低药物的分散度。结晶而降低药物的分散度。n 固体分散体常用制备方法第二十章 药物制剂新技术药物载体材料有机溶剂蒸去有机溶剂干燥即得共溶u 溶剂法溶剂法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 3 3、溶剂、溶剂熔融法熔融法 将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体中搅拌均匀，按熔直接加入已熔融的载体中搅拌均匀，按熔融法固化即得但药物溶液在固体分散体融法固化即得但药物溶液在固体分散体中所占的量一般不得超过中所占的量一般不得超过10%(g10%(gg)g)，否则，否则难以形成脆而易碎的固体。本法可难以形成脆而易碎的固体。本法可适用于适用于液态药物如鱼肝油、维生素液态药物如鱼肝油、维生素A A、D D、E E等但等但只适用于剂量小于只适用于剂量小于50mg50mg的药物的药物。凡适用于。凡适用于熔融法的载体材料均可采用。熔融法的载体材料均可采用。n 固体分散体常用制备方法第二十章 药物制剂新技术u 溶剂熔融法溶剂熔融法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。 药物溶液熔融载体熔融固化即得第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术4 4、溶剂、溶剂喷雾（冷冻喷雾（冷冻) )干燥法干燥法：将药材与：将药材与截体材料共溶于溶剂中然后喷雾或冷冻截体材料共溶于溶剂中然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。溶剂干燥，除尽溶剂即得。溶剂喷雾干燥法喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用可连续生产，溶剂常用ClClC4C4的低级醇或的低级醇或其混合物。而溶剂冷冻干燥法适用于易分其混合物。而溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物如酮洛芬、解或氧化、对热不稳定的药物如酮洛芬、红霉索、双香豆素等。此法污染少，产品红霉索、双香豆素等。此法污染少，产品含水量低含水量低(0(0、5 5以下以下) )。常用的载体材料。常用的载体材料为为PVPPVP类、类、PEGPEG类、类、CYDCYD、甘露醇、乳糖、水、甘露醇、乳糖、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类等。解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类等。n 固体分散体常用制备方法第二十章 药物制剂新技术药物溶液熔融载体共溶 即得喷雾或冷冻干燥u 溶剂喷雾干燥法溶剂喷雾干燥法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 5 5研磨法研磨法 将药物与较大比例的载体材料混合后，将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。研磨时间的长短因药物而异。常用的载体研磨时间的长短因药物而异。常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖，材料有微晶纤维素、乳糖，PVPPVP类、类、PEGPEG类类等。等。6 6、双螺旋挤压法、双螺旋挤压法n 固体分散体常用制备方法第二十章 药物制剂新技术药物溶液熔融载体研磨即得u 研磨法研磨法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术采用固体分散技术制备固体分散体应注意采用固体分散技术制备固体分散体应注意如下问题；如下问题；固体分散技术固体分散技术宜应用于剂量小的药物，宜应用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高即固体分散体中药物含量不应太高。一般。一般载体材料的重量应大于药物的载体材料的重量应大于药物的520520倍即倍即药物重量占药物重量占5 5一一2020。液态药物在固体分。液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过散体中所占比例一般不宜超过l0%l0%，否则不，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术固体分散体在贮存过程中可能会逐渐老化。固体分散体在贮存过程中可能会逐渐老化。贮贮存时固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗存时固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗化，从而降低药物的生物利用度的现象称为老化。化，从而降低药物的生物利用度的现象称为老化。如制备方法不当或保存的条件不适，老化过程会如制备方法不当或保存的条件不适，老化过程会加快。老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的加快。老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关，因此必须选择合适的药物浓度，应用性质有关，因此必须选择合适的药物浓度，应用混合载体材料以弥补单一载体材料的不足，积极混合载体材料以弥补单一载体材料的不足，积极开发新型载体材料，保持良好的贮存条件，如避开发新型载体材料，保持良好的贮存条件，如避免较高的温度与湿度等，以防止或延缓老化，保免较高的温度与湿度等，以防止或延缓老化，保持固体分散体的稳定性。持固体分散体的稳定性。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术五、固体分散体的速效与缓效原理五、固体分散体的速效与缓效原理 ( (一一) )速效原理速效原理 1 1、药物的分散状态、药物的分散状态 药物在固体分散药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。药物以分子状态、胶体状态、亚要因素。药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，载体材料可阻止已分散的药物再中存在，载体材料可阻止已分散的药物再聚结粗化，有利于药物的溶出与吸收。聚结粗化，有利于药物的溶出与吸收。 (1)(1)分子状态分散分子状态分散：固态溶液，即以分：固态溶液，即以分子状态分散，这种固体分散体的溶出速率子状态分散，这种固体分散体的溶出速率高、吸收好。高、吸收好。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 (2)(2)胶体、无定形和微晶等状态分散胶体、无定形和微晶等状态分散：如果采用：如果采用熔融法制备固体分散体，由于从高温骤冷，粘度熔融法制备固体分散体，由于从高温骤冷，粘度迅速增大，分散的药物难于聚集、合并、长大，迅速增大，分散的药物难于聚集、合并、长大，有些药物易形成胶体等亚稳定状态。当载体材料有些药物易形成胶体等亚稳定状态。当载体材料为为PVPPVP、甲基纤维素或肠溶材料、甲基纤维素或肠溶材料EudragitLEudragitL等时，等时，药物可呈无定形分散。这些亚稳状态或无定形状药物可呈无定形分散。这些亚稳状态或无定形状态的药物，溶解度和溶出速率都较多晶型的其它态的药物，溶解度和溶出速率都较多晶型的其它状态为大。状态为大。药物由于所处分散状态不同溶出速率也不同，分药物由于所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢。子分散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 2 2载体材料对药物溶出的促进作用载体材料对药物溶出的促进作用(1)(1)载体材料可提高药物的可润湿性载体材料可提高药物的可润湿性：在固：在固体分散体中，药物周围被可溶性载体材料体分散体中，药物周围被可溶性载体材料包围，使疏水性或亲水性弱的难溶性药物包围，使疏水性或亲水性弱的难溶性药物具有良好的可润湿性遇胃肠液后，载体具有良好的可润湿性遇胃肠液后，载体材料很快溶解，药物被润湿，因此溶出速材料很快溶解，药物被润湿，因此溶出速率与吸收速率均相应提高。率与吸收速率均相应提高。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术(2)(2)载体材料保证了药物的高度分散性：载体材料保证了药物的高度分散性：当药物分当药物分散在载体材料中，由于高度分散的药物被足够的散在载体材料中，由于高度分散的药物被足够的载体材料分子包围，使药物分子不易形成聚集体，载体材料分子包围，使药物分子不易形成聚集体，故保证了药物的高度分散性，加快药物的溶出与故保证了药物的高度分散性，加快药物的溶出与吸收。吸收。(3)(3)载体材料对药物有抑晶性载体材料对药物有抑晶性：药物和载体材料：药物和载体材料( (如如PVP)PVP)在溶剂蒸发过程中，由于氢键作用、络合在溶剂蒸发过程中，由于氢键作用、络合作用或粘度增大，载体材料能抑制药物晶核的形作用或粘度增大，载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物成为非结晶性无定形状态分散成及成长，使药物成为非结晶性无定形状态分散于载体材料中，得共沉淀物。于载体材料中，得共沉淀物。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术( (二二) )缓释原理缓释原理 药物采用疏水或脂质类载体材料，制成的药物采用疏水或脂质类载体材料，制成的固体分散体均具有缓释作用。其缓释原理固体分散体均具有缓释作用。其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状恋分散于骨架内，药物的溶出子或微晶状恋分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。故释放缓慢。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术六、固体分散物的验证六、固体分散物的验证 1 1、溶解度及溶出速率、溶解度及溶出速率 2 2、热分析法、热分析法 3 3、X X射线衍射法射线衍射法 4 4、红外光谱法、红外光谱法 5 5、核磁共振谱法、核磁共振谱法第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术五、脂质体的制备技术五、脂质体的制备技术1 1、脂质体、脂质体（liposomeliposome）含义含义：将药物包封于类脂质双分将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型包囊子层内而形成的微型包囊。也有人称脂质体为。也有人称脂质体为类脂小球类脂小球或或液晶微囊液晶微囊。2 2、类脂质双分子层厚度：、类脂质双分子层厚度：约约4nm4nm3 3、脂质体分类、脂质体分类- -按类脂质双分子层的分子层数按类脂质双分子层的分子层数（1 1）小单室脂质体）小单室脂质体SUVsSUVs，粒径，粒径0.020.020.08m0.08m（2 2）大单室脂质体）大单室脂质体LUVsLUVs，粒径，粒径0.10.11m1m（3 3）多室脂质体）多室脂质体MLVsMLVs，粒径，粒径1 15m5m4 4、药物性质、药物性质（1 1）亲水性、水溶性药物包封于泡囊的亲水基夹层中；）亲水性、水溶性药物包封于泡囊的亲水基夹层中；（2 2）脂溶性药物则分散于泡囊的疏水基夹层中；）脂溶性药物则分散于泡囊的疏水基夹层中；5 5、脂质体的结构与组成、脂质体的结构与组成第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术组成组成磷脂磷脂胆固醇胆固醇磷酸基磷酸基季胺盐基季胺盐基亲水基亲水基疏水基疏水基疏水基疏水基亲水亲水基基结构特性：结构特性： 磷脂分散在水中时形成脂质双分子层，具有类磷脂分散在水中时形成脂质双分子层，具有类似生物膜的结构似生物膜的结构人工细胞膜。磷脂与胆固醇的人工细胞膜。磷脂与胆固醇的排列方式，即由排列方式，即由5 5、脂质体的结构与组成、脂质体的结构与组成第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术磷脂分子的极性端磷脂分子的极性端与胆固醇分子的极与胆固醇分子的极性基团相结合，故性基团相结合，故亲水基团上接有两亲水基团上接有两个疏水链，其中一个疏水链，其中一个疏水链是磷脂分个疏水链是磷脂分子中的两个烃基，子中的两个烃基，另一个是胆固醇结另一个是胆固醇结构中的疏水链。构中的疏水链。磷脂与胆固醇排列成脂质体示意图磷脂与胆固醇排列成脂质体示意图第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术6 6、脂质体的理化性质、脂质体的理化性质：（1 1）相变温度）相变温度：当温度升高时，脂质体膜双分子：当温度升高时，脂质体膜双分子层中，疏水链可以从有序排列变为无序排列，即层中，疏水链可以从有序排列变为无序排列，即由胶晶由胶晶液晶，膜的厚度减小，膜流动性增加，液晶，膜的厚度减小，膜流动性增加，通透性增加，稳定性通透性增加，稳定性，该温度称相变温度。，该温度称相变温度。（2 2）电性）电性：酸性脂质的脂质体荷负电。酸性脂质的脂质体荷负电。碱性脂质的脂质体荷正电。碱性脂质的脂质体荷正电。不含离子的脂质体不荷电，显电中性不含离子的脂质体不荷电，显电中性电性与包封率、稳定性、靶分布有关。电性与包封率、稳定性、靶分布有关。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术7 7、脂质体的特点、脂质体的特点：( (药物被脂质体包封后的特点药物被脂质体包封后的特点) )（1 1）靶向性、淋巴定向性）靶向性、淋巴定向性：改变药物的体：改变药物的体内分布，进入体内后，被巨噬细胞作为异内分布，进入体内后，被巨噬细胞作为异物而吞噬集中于肝脾等组织。肌内、皮下、物而吞噬集中于肝脾等组织。肌内、皮下、腹腔注射后，先进入局部淋巴结中。腹腔注射后，先进入局部淋巴结中。（2 2）缓释性）缓释性：可减缓药物的肾排泄和代谢，：可减缓药物的肾排泄和代谢，延长作用时间。延长作用时间。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（3 3）细胞亲和性与组织相容性）细胞亲和性与组织相容性：脂质体系类似生物膜结构的泡囊，对正脂质体系类似生物膜结构的泡囊，对正常细胞和组织无损害和抑制作用，与细常细胞和组织无损害和抑制作用，与细胞膜亲和力强，可以长时间吸附于靶细胞膜亲和力强，可以长时间吸附于靶细胞周围，增强被包裹药物透过细胞膜的胞周围，增强被包裹药物透过细胞膜的能力，将药物送入细胞内，如将抗结核能力，将药物送入细胞内，如将抗结核药包封于脂质体中，可将药物载入细胞药包封于脂质体中，可将药物载入细胞内杀死结核菌，提高疗效。内杀死结核菌，提高疗效。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（4 4）降低药物毒性）降低药物毒性：定向于肝、脾、骨髓等单核定向于肝、脾、骨髓等单核巨噬细胞丰富的器巨噬细胞丰富的器官、对心、肾损害性小。如：抗真菌药两性霉素官、对心、肾损害性小。如：抗真菌药两性霉素B B，毒性较大，制成脂质体，释放于霉菌细胞，毒，毒性较大，制成脂质体，释放于霉菌细胞，毒性大大降低，而游离药物则作用于红细胞性大大降低，而游离药物则作用于红细胞溶血。溶血。（5 5）保护药物提高药物的稳定性）保护药物提高药物的稳定性：青霉素青霉素G G或或V V的钾盐，制成脂质体可口服。脂质体的钾盐，制成脂质体可口服。脂质体也可作为基因工程载体。也可作为基因工程载体。将遗传基因将遗传基因RNARNA、DNADNA包入脂质体，再引入细胞内，包入脂质体，再引入细胞内，是一种操作简便，效率高的基因工程运载系统。是一种操作简便，效率高的基因工程运载系统。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术8 8、制备脂质体的材料、制备脂质体的材料： 磷脂磷脂+ +胆固醇胆固醇（1 1）磷脂类）磷脂类：卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂、：卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂、合成磷脂合成磷脂（2 2）胆固醇）胆固醇：调节磷脂膜的流动性，流动：调节磷脂膜的流动性，流动性缓冲剂，高于相变温度，增加流动性，性缓冲剂，高于相变温度，增加流动性，低于相变温度，减少流动性。低于相变温度，减少流动性。9 9、脂质体的制备、脂质体的制备（1 1）超声波分散法）超声波分散法：第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术胆固醇胆固醇+ +磷脂磷脂+ +脂溶性药物脂溶性药物+ +有机溶媒，加入有机溶媒，加入磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液( (含水溶性药物含水溶性药物) )振摇振摇搅拌搅拌-旋转蒸发器（减压）旋转蒸发器（减压）-去溶去溶媒媒薄膜，残液薄膜，残液-超声超声形成多层脂形成多层脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液质体，再混悬于磷酸盐缓冲液-单单层脂质体。层脂质体。药物包裹率不高。可制成脂质体混悬型注药物包裹率不高。可制成脂质体混悬型注射液。射液。超声波分散绝大多单层脂质体超声波分散绝大多单层脂质体。（2 2）注入法）注入法 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术胆固醇胆固醇+ +磷脂磷脂+ +脂溶性药物脂溶性药物+ +有机溶剂有机溶剂（醇、乙醚）（醇、乙醚） 注入磷酸盐缓冲液注入磷酸盐缓冲液( (含水溶性药物含水溶性药物) )中，挥尽有机溶剂，中，挥尽有机溶剂，得脂质体。得脂质体。包裹率不高。其包裹率不高。其粒径较大，不适宜静粒径较大，不适宜静脉注射脉注射。通过高压乳匀机二次得大多。通过高压乳匀机二次得大多数为单室脂质体。数为单室脂质体。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（3 3）逆相蒸发法）逆相蒸发法： 超声超声膜材溶于有机溶剂膜材溶于有机溶剂+ +药物水溶液药物水溶液W/0W/0型乳型乳减压蒸发除去有机溶剂，达胶态后减压蒸发除去有机溶剂，达胶态后 滴加缓冲液滴加缓冲液 凝胶状凝胶状 ，旋转使器壁上的凝胶脱，旋转使器壁上的凝胶脱落，减压下继续蒸发，得水性混悬液，通过凝胶落，减压下继续蒸发，得水性混悬液，通过凝胶色谱法或超速离心法色谱法或超速离心法除去未包入的药物除去未包入的药物得大得大单室脂质体，本法单室脂质体，本法包封药物量大，脂质体包封率包封药物量大，脂质体包封率较高（较高（60%60%左右），体积包封率可大于超声波分散左右），体积包封率可大于超声波分散法法3030倍。适用于包裹水溶性药物，大分子生物活倍。适用于包裹水溶性药物，大分子生物活性物质。如：抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性物质。如：抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸性磷脂酶、核酸等等等等。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（4 4）薄膜分散法）薄膜分散法胆固醇胆固醇+ +磷脂磷脂+ +脂溶性药物脂溶性药物+ +有机溶媒有机溶媒( (氯仿氯仿) )中，将氯仿液在玻璃瓶中旋转中，将氯仿液在玻璃瓶中旋转蒸发，使在烧瓶内壁上形成薄膜，加蒸发，使在烧瓶内壁上形成薄膜，加入磷酸盐缓冲液入磷酸盐缓冲液( (含水溶性药物含水溶性药物) )，不，不断搅拌，即得脂质体。断搅拌，即得脂质体。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（5 5）冷冻干燥法）冷冻干燥法将磷脂经超声处理高度分散于缓冲盐溶液中，将磷脂经超声处理高度分散于缓冲盐溶液中，加入冻结保护剂（如甘露醇、葡萄糖、海藻加入冻结保护剂（如甘露醇、葡萄糖、海藻酸等）冷冻干燥后，再将干燥物分散到含药酸等）冷冻干燥后，再将干燥物分散到含药物的缓冲盐溶液或其它水性介质中，即可得物的缓冲盐溶液或其它水性介质中，即可得脂质体。脂质体。本法本法适合包封对热敏感的药物适合包封对热敏感的药物。此外，还有复乳法，熔融法、表面活性剂处此外，还有复乳法，熔融法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法、钙融合法、理法、离心法、前体脂质体法、钙融合法、加压挤出法、气雾剂法、气泡法等加压挤出法、气雾剂法、气泡法等第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术1010、脂质体制备方法的评价、脂质体制备方法的评价（1 1）载药量）载药量：体积包封率：体积包封率 （2 2）脂质体的稳定性）脂质体的稳定性：渗漏率：渗漏率1111、脂质体的作用机制和给药途径、脂质体的作用机制和给药途径（1 1）脂质体的作用机制）脂质体的作用机制： 吸附吸附-脂交换脂交换-内吞内吞( (主要主要)-)-融合融合（2 2）给药途径）给药途径： 静注静注-被肝、脾、骨髓、血的巨噬细胞被肝、脾、骨髓、血的巨噬细胞吸收。还有肌肉和皮下注射；口服给药；眼部吸收。还有肌肉和皮下注射；口服给药；眼部给药；肺部给药；经皮给药；鼻腔给药。给药；肺部给药；经皮给药；鼻腔给药。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术六、缓释制剂与控释制剂六、缓释制剂与控释制剂一概述一概述（一）含义：（一）含义： 1. 1. 缓释：缓释：sustainedrelease sustainedrelease preparationpreparation延缓药物的释放速度，使药物在较长时间内延缓药物的释放速度，使药物在较长时间内持续释放，起长效作用，持续释放，起长效作用，一级一级。 2. 2. 控释：控释：confrolledconfrolledrelease release preparatonpreparaton 药物在预定时间按预定速度，以恒速或药物在预定时间按预定速度，以恒速或接近恒速释放，接近恒速释放，零级零级。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（二）主要特点及意义（二）主要特点及意义1 1、维持平稳的有效血药浓度。、维持平稳的有效血药浓度。2 2、减少用药剂量，使疗效、减少用药剂量，使疗效剂量最佳化，减少服剂量最佳化，减少服药次数，方便使用，提高病人服药的顺应性，特药次数，方便使用，提高病人服药的顺应性，特别适用于需要长期服药的慢性病病人，如：糖尿别适用于需要长期服药的慢性病病人，如：糖尿病，心血管疾病，如：心绞痛、高血压、心率失病，心血管疾病，如：心绞痛、高血压、心率失常，精神病，癫痫，孝喘，等等。常，精神病，癫痫，孝喘，等等。3 3、降低毒付反应。使血药浓度平稳，避免峰谷现、降低毒付反应。使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。特别对于治疗象，有利于降低药物的毒副作用。特别对于治疗指数较窄的药物。指数较窄的药物。4.4.可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。最大药效。 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（三）不适宜制成缓释或控释制剂的药物有（三）不适宜制成缓释或控释制剂的药物有：1 1、剂量大（、剂量大（1g1g） 半衰期很短（半衰期很短（12424小时）的药物。小时）的药物。 2 2、在体内有特定吸收部位的药物，如胃肠系统上、在体内有特定吸收部位的药物，如胃肠系统上端吸收的维生素端吸收的维生素B B2 2，在十二指肠吸收的铁，都不，在十二指肠吸收的铁，都不宜制成口服缓释制剂。口服缓释制剂要求在整个宜制成口服缓释制剂。口服缓释制剂要求在整个消化道都有吸收。消化道都有吸收。3 3、溶解很差的药物。左旋条巴制成的缓释制剂失、溶解很差的药物。左旋条巴制成的缓释制剂失败，体内消除机制无法饱和，代谢程度增加。败，体内消除机制无法饱和，代谢程度增加。 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（四）缓释、控释制剂的类型（四）缓释、控释制剂的类型：1 1、按给药途径分：口服、透皮吸收，腔道粘膜，、按给药途径分：口服、透皮吸收，腔道粘膜，植入等。植入等。2 2、按制备方法分：、按制备方法分：(1)(1)骨架型缓释、控释制剂：包括亲水凝胶骨架片、骨架型缓释、控释制剂：包括亲水凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等。蜡质骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等。(2)(2)膜控型缓、控释制剂：包括微孔膜包衣片、肠膜控型缓、控释制剂：包括微孔膜包衣片、肠溶膜控释片、膜控释小片、膜控释小丸等。溶膜控释片、膜控释小片、膜控释小丸等。(3)(3)渗透泵控释制剂。渗透泵控释制剂。(4)(4)植入型缓、控释制剂。植入型缓、控释制剂。(5)(5)透皮给药系统。透皮给药系统。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术二、缓释、控释制剂释药原理和方法二、缓释、控释制剂释药原理和方法（一）溶出原理（一）溶出原理 固体药物的溶出符合固体药物的溶出符合1 1、Noyes Whitney Noyes Whitney 溶出公式溶出公式：dc / dc / dtdt = S = S、K K、C CS S 式中式中C CS S药物在溶剂中的溶解度；药物在溶剂中的溶解度；dc/ dc/ dtdt为溶为溶出速率；出速率；S S 为药物表面积；为药物表面积；K K为溶出速率常为溶出速率常数。数。减少药物的溶解度减少药物的溶解度C CS S, , 可降低溶出速率可降低溶出速率, , 延缓药物的释放，起长效作用。延缓药物的释放，起长效作用。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术2 2方法方法（1 1）制成溶解度小的盐或酯）制成溶解度小的盐或酯 例如青霉素的普鲁卡因盐或二苄基乙二胺盐，例如青霉素的普鲁卡因盐或二苄基乙二胺盐，药效比青霉素钾药效比青霉素钾( (钠钠) )盐显著延长。醇类药物盐显著延长。醇类药物经酯化后水溶性减小，药效延长，如睾丸素经酯化后水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙酸酯、丙酸酯、 环戊丙酸酯、庚酸酯等，一般以环戊丙酸酯、庚酸酯等，一般以油注射液供肌内注射，药物由油相扩散至水油注射液供肌内注射，药物由油相扩散至水相相( (液体液体) )， 然后水解为母体药物而产生治然后水解为母体药物而产生治疗作用，药效约延长疗作用，药效约延长2323倍。倍。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（2 2）与高分子化合物生成难溶性盐）与高分子化合物生成难溶性盐 鞣酸为高分子化合物，与生物碱类药物可形成难鞣酸为高分子化合物，与生物碱类药物可形成难溶性盐，其药效比母体药物延长，例如溶性盐，其药效比母体药物延长，例如NN甲基阿甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐。鞣酸与增压素形成托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐。鞣酸与增压素形成的复合物的油注射液的复合物的油注射液( (混悬液混悬液) )，治疗尿崩症的药，治疗尿崩症的药效长达效长达36364848小时。小时。（3 3）控制粒子大小）控制粒子大小 难溶性药物的颗粒直径增加可使其吸收减慢。例难溶性药物的颗粒直径增加可使其吸收减慢。例如超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒甚粗如超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒甚粗( (大部分大部分超过超过10m)10m)，故其作用可长达，故其作用可长达3030余小时；含晶粒较余小时；含晶粒较小小( (不超过不超过2m)2m)的半慢性胰岛素锌，作用时间则为的半慢性胰岛素锌，作用时间则为12141214小时。口服药物同样如此。小时。口服药物同样如此。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（二）扩散原理（二）扩散原理：延缓药物的扩散速率：延缓药物的扩散速率 1 1、释药动力学模型：、释药动力学模型：（1 1）水不溶性材料的包衣制剂）水不溶性材料的包衣制剂：符合符合FicksFicks第一扩散定律第一扩散定律dM/dtdM/dt = ADKC/L = ADKC/LdM/dtdM/dt为释药速度，为释药速度，A A为释药面积，为释药面积， D D 为扩散系数，为扩散系数，L L为包衣层厚度，为包衣层厚度，K K为药物在膜与囊心之间的分配为药物在膜与囊心之间的分配系数，系数，CC为膜内外药物的浓度差。为膜内外药物的浓度差。若若A A、L L、D D、K K与与CC保持恒定，则释药速度为零级。若其中一个保持恒定，则释药速度为零级。若其中一个或多个参数发生变化，则为非零级。或多个参数发生变化，则为非零级。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（2 2）包衣模中含有部分水溶性聚合物）包衣模中含有部分水溶性聚合物：释：释药动力学模型药动力学模型接近零级接近零级。（3 3）水不溶性骨架片）水不溶性骨架片：释药动力学模型符：释药动力学模型符合合HiguchiHiguchi方程方程。膜控型膜控型缓释、控释制剂可获得缓释、控释制剂可获得零级释药零级释药。2 2、方法、方法：（1 1）包衣）包衣：将药物小丸或片剂用阻滞材料包：将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣，衣层厚度不同释药速度不等。衣，衣层厚度不同释药速度不等。（2 2）制成微囊）制成微囊第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（3 3）制成不溶性骨架片）制成不溶性骨架片：适于水溶性药物适于水溶性药物，以不溶性塑料，如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、以不溶性塑料，如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯为骨架。聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯为骨架。难溶性药物释药太慢。难溶性药物释药太慢。影响释药速度的因素：药物溶解度、骨架影响释药速度的因素：药物溶解度、骨架的孔隙率、孔径、孔的弯曲度。的孔隙率、孔径、孔的弯曲度。制备方法：制备方法：a a 药物与塑料混合药物与塑料混合b b 药物与塑药物与塑料拌匀、制粒料拌匀、制粒c c 药物的塑料固体溶液。药物的塑料固体溶液。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（4 4）增加粘度）增加粘度：主要用于注射剂、滴眼液：主要用于注射剂、滴眼液及液体制剂。明胶、及液体制剂。明胶、PVP PVP 、如：、如：1%CMC-Na+1%CMC-Na+盐酸普鲁卡因注射液，延长至盐酸普鲁卡因注射液，延长至2424小时。小时。（5 5）植入剂）植入剂：不溶性药物熔融后倒入模型：不溶性药物熔融后倒入模型中，成型，埋于皮下。中，成型，埋于皮下。（6 6）制成乳剂）制成乳剂：水溶性药物制成：水溶性药物制成W/0W/0型乳型乳剂药物水剂药物水油相油相体液。体液。（三）溶蚀与扩散相结合原理（三）溶蚀与扩散相结合原理：通过形成移动界面扩散系统。通过形成移动界面扩散系统。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 某些骨架型制剂，如生物溶蚀性骨架系某些骨架型制剂，如生物溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨架系统，不仅药物可从骨架统、亲水凝胶骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过程；其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综程；其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应的过程。合效应的过程。（1 1）制成亲水性凝胶骨架片）制成亲水性凝胶骨架片：通过凝胶屏障层逐渐扩散到表面而溶于体液通过凝胶屏障层逐渐扩散到表面而溶于体液中。中。（2 2）制成生物溶蚀性骨架系统）制成生物溶蚀性骨架系统（3 3）制成膨胀型控释骨架）制成膨胀型控释骨架聚合物为膨胀型的。聚合物为膨胀型的。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（四）渗透泵原理：（四）渗透泵原理：药物及辅料（水溶性）为片心，外包一层药物及辅料（水溶性）为片心，外包一层半渗透膜壳，（水不溶性的乙基纤维素，半渗透膜壳，（水不溶性的乙基纤维素，醋酸纤维素等）水可渗进此膜，药物不能，醋酸纤维素等）水可渗进此膜，药物不能，用激光开孔。用激光开孔。膜内（膜内（405340535066kPa)5066kPa)、膜外（、膜外（760kPa760kPa）渗透压差是药物释放的动力。渗透压差是药物释放的动力。在溶液状态不稳定的药物不适用；在溶液状态不稳定的药物不适用；释药速度为零级；释药速度为零级；释药孔太大，释药太快，释药孔太大，释药太快，孔太小、释药太慢。孔太小、释药太慢。u 渗透压原理渗透压原理 1 1释药小孔释药小孔 2 2片芯片芯 3 3半透膜半透膜口服渗透泵片基本结构图第二十章 药物制剂新技术 释药原理释药原理 特点：特点：能恒速的释放药物，血药浓度稳定。不受环境Ph 、胃肠蠕动等因素的影响。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（五）离子交换作用原理（五）离子交换作用原理：适用于解离型、剂量小的药物适用于解离型、剂量小的药物。树脂树脂+药物药物- + X- - + X- 树脂树脂XX（- -） + + 药物药物- -树脂树脂-药物药物+ + Y+ + + Y+ 树脂树脂YY（+ +） + + 药物药物+ +在胃肠液中，药物被交换面扩散到消化液在胃肠液中，药物被交换面扩散到消化液中。中。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术三、缓释、控释制剂的处方设计三、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素：素：1 1、药物的剂量大小、药物的剂量大小，0.5-1.0g0.5-1.0g，不宜太大。，不宜太大。2 2、在胃肠液中的稳定性、在胃肠液中的稳定性。3 3、pKapKa、解离度、分配系数和水溶性（溶、解离度、分配系数和水溶性（溶解度）解度）：不解离（分子型）、分配系数大、：不解离（分子型）、分配系数大、脂溶性大，易吸收，溶解度脂溶性大，易吸收，溶解度 0.1mg/ml0.1mg/ml，可行。，可行。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术4 4、生物半衰期、生物半衰期：12424小时不适宜小时不适宜 一般：在胃中一般：在胃中2-32-3小时小时 小肠段小肠段4-64-6小时，小时，在胃肠道的运行时间为在胃肠道的运行时间为8 81212。5 5、代谢、代谢：在吸收前有代谢的药物，制成缓：在吸收前有代谢的药物，制成缓释剂型生物利用度会降低，因为每次释放释剂型生物利用度会降低，因为每次释放小剂星，不能饱和机体的消除机制。小剂星，不能饱和机体的消除机制。6 6、在体内吸收、在体内吸收，有特定吸收部位的药物，有特定吸收部位的药物B B2 2、铁。如左旋多巴，制成缓释制剂，在肠道铁。如左旋多巴，制成缓释制剂，在肠道十二指肠部位脱羧酶的作用下，代谢程度十二指肠部位脱羧酶的作用下，代谢程度增加。增加。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（二）缓释、控释制剂的设计（二）缓释、控释制剂的设计1 1、药物的选择、药物的选择：t t1/21/2=2-8=2-8小时，适宜制成缓小时，适宜制成缓释制剂。量大，药效剧烈，溶解性能差，剂释制剂。量大，药效剧烈，溶解性能差，剂量需精密调节的药物，不宜制成缓、控释制量需精密调节的药物，不宜制成缓、控释制剂。剂。2 2、生物利用度、生物利用度：相对生物利用度为普通制剂的相对生物利用度为普通制剂的80%80%120%120%，若药物在胃和小肠吸收，则宜设计成若药物在胃和小肠吸收，则宜设计成1212小时小时口服一次，若药物在大肠也有吸收，则宜设口服一次，若药物在大肠也有吸收，则宜设计成计成2424小时口服一次，小时口服一次，稳态时：稳态时：峰浓度（峰浓度（CmaxCmax 与与 谷浓度谷浓度（CminCmin）之比应小于普通制剂。）之比应小于普通制剂。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术半衰期短、治疗指数窄的药物可设计成半衰期短、治疗指数窄的药物可设计成1212小时给药一次；小时给药一次；半衰期长、治疗指数宽的药物可设计成半衰期长、治疗指数宽的药物可设计成2424小时给药一次；小时给药一次；3 3、剂量计算、剂量计算：普通制剂每日服三次，每次普通制剂每日服三次，每次100mg100mg，改为，改为缓释（控释）制剂每日服一次，每次缓释（控释）制剂每日服一次，每次300mg300mg。4 4、辅料的选择、辅料的选择第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术药物的载体，有利于制剂的成型，更有利药物的载体，有利于制剂的成型，更有利于制剂中的药物发挥缓释控释作用。于制剂中的药物发挥缓释控释作用。阻滞剂阻滞剂：疏水强的脂肪，蜡类。如动物：疏水强的脂肪，蜡类。如动物脂肪，蜂蜡等，延缓水溶性药物的释放。脂肪，蜂蜡等，延缓水溶性药物的释放。主要可作主要可作溶蚀性骨架材料溶蚀性骨架材料，亦可作缓释包，亦可作缓释包衣材料。衣材料。另外：肠溶材料另外：肠溶材料CAPCAP、丙烯酸树脂、丙烯酸树脂EudragitEudragit L L、S S型（相当于国产肠溶型（相当于国产肠溶号、号、号丙烯号丙烯酸树脂、酸树脂、HPMCPHPMCP、HPMCAS0HPMCAS0。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术骨架材料骨架材料：除蜡类，脂肪外：除蜡类，脂肪外亲水胶体骨架材料亲水胶体骨架材料：甲基纤维素（：甲基纤维素（MCMC） CMC-Na, CMC-Na, 羟丙甲纤维素（羟丙甲纤维素（HPMCHPMC）、聚维酮（）、聚维酮（PVPPVP），卡波姆、），卡波姆、海藻酸盐（钠盐或钙盐）、脱乙酰壳多糖。海藻酸盐（钠盐或钙盐）、脱乙酰壳多糖。不溶性骨架材料不溶性骨架材料：乙基纤维素等，聚甲基丙烯酸：乙基纤维素等，聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯，聚乙烯，酯、无毒聚氯乙烯，聚乙烯，EVAEVA、硅像胶。、硅像胶。增稠剂增稠剂：水溶性高分子材料，溶于水后，粘度：水溶性高分子材料，溶于水后，粘度大，延缓扩散速率，延缓吸收。主要用于延长液大，延缓扩散速率，延缓吸收。主要用于延长液体药剂如滴眼液等的药效。体药剂如滴眼液等的药效。明胶：明胶：PVPPVP（聚维酮）、（聚维酮）、CMC-NaCMC-Na、PVAPVA、右旋糖酐、右旋糖酐等。等。控释制剂的辅料与缓释基本相同，但制备工艺，控释制剂的辅料与缓释基本相同，但制备工艺，用量不同。用量不同。u 1、骨架型骨架型缓释、控释制剂缓释、控释制剂 是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成的制剂。 骨架片骨架片 缓释、控释颗粒（微囊）压制片缓释、控释颗粒（微囊）压制片 不溶性骨架片不溶性骨架片 亲水性凝胶骨架片亲水性凝胶骨架片 溶蚀性骨架片溶蚀性骨架片制法：制法：水分散法水分散法 凝固法凝固法 热混合法热混合法第二十章 药物制剂新技术n四 缓释、控释制剂的制备工艺制法：制法：将不同释药速度的颗粒混合后，将不同释药速度的颗粒混合后，压片。压片。先制成微囊，再压制成片剂。先制成微囊，再压制成片剂。将药物制备成小丸，然后再压制成片将药物制备成小丸，然后再压制成片剂，最后包薄膜衣。剂，最后包薄膜衣。 胃内滞留片胃内滞留片 生物粘附片生物粘附片 骨架型小丸骨架型小丸一般可在胃内滞留时间达一般可在胃内滞留时间达5-65-6小时，具有骨小时，具有骨架片释药的特性。架片释药的特性。一般采用全粉末直接压一般采用全粉末直接压片和干法制粒压片的工艺制备。片和干法制粒压片的工艺制备。 生物粘附片是采用具有生物粘附性的聚生物粘附片是采用具有生物粘附性的聚合物作为辅料，能粘附于生物粘膜，缓合物作为辅料，能粘附于生物粘膜，缓慢释药并由粘膜吸收以达到治疗目的的慢释药并由粘膜吸收以达到治疗目的的片状制剂。片状制剂。制法制法:旋转滚动制丸法（泛丸法）旋转滚动制丸法（泛丸法）挤压挤压-滚圆制丸法滚圆制丸法离心离心-流化制丸法制备流化制丸法制备 第二十章 药物制剂新技术u 1、 骨架型骨架型缓释、控释制剂缓释、控释制剂u 2、膜控型膜控型缓释、控释制剂缓释、控释制剂 微孔膜包衣片微孔膜包衣片 膜控释小片膜控释小片 膜控释小丸膜控释小丸膜控释小丸是将小丸包缓释衣或包肠溶衣制成缓释、控释制剂。 肠溶膜控释片肠溶膜控释片将药物压制成片芯，外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。 与胃肠液接触时，膜上存在的与胃肠液接触时，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在片致孔剂遇水部分溶解或脱落，在片剂的包膜上形成无数微孔或弯曲小剂的包膜上形成无数微孔或弯曲小道，使衣膜具通透性。道，使衣膜具通透性。 膜控释小片是将药物与辅料按常膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约规方法制粒，压制成小片，其直径约为为2-3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。囊使用。 第二十章 药物制剂新技术第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术3 3、渗透泵型控释制剂、渗透泵型控释制剂药物药物：水溶性、稳定性好水溶性、稳定性好。半透膜材料半透膜材料：乙基纤维素，醋酸纤维素乙基纤维素，醋酸纤维素。渗透压活性物质渗透压活性物质：调节药室内渗透压，：调节药室内渗透压，乳乳糖、果糖、甘露醇糖、果糖、甘露醇推动剂推动剂：可吸水膨胀、将药物推出小孔，：可吸水膨胀、将药物推出小孔，PVPPVP。4 4、植入剂、植入剂：生物降解材料，非生物降解性：生物降解材料，非生物降解性聚合物聚合物第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术3 3、渗透泵型控释制剂、渗透泵型控释制剂药物药物：水溶性、稳定性好水溶性、稳定性好。半透膜材料半透膜材料：乙基纤维素，醋酸纤维素乙基纤维素，醋酸纤维素。渗透压活性物质渗透压活性物质：调节药室内渗透压，：调节药室内渗透压，乳乳糖、果糖、甘露醇糖、果糖、甘露醇推动剂推动剂：可吸水膨胀、将药物推出小孔，：可吸水膨胀、将药物推出小孔，PVPPVP。4 4、植入剂、植入剂：生物降解材料，非生物降解性：生物降解材料，非生物降解性聚合物聚合物第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术五、缓释、控释制剂的体内外评价方法五、缓释、控释制剂的体内外评价方法（一）体外评价（一）体外评价：用释放度评价：用释放度评价：1 1方法：方法： 2 2介质介质 3 3、PH 4PH 4、转速、转速 5 5、设计设计 6 6、标准、标准 7 7、释放曲线拟合、释放曲线拟合（二）体内试验法（二）体内试验法：生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价（三）体内外相关性（三）体内外相关性： 1 1、点点相关；、点点相关； 2 2、平均滞留时间与平均释放时间相关；、平均滞留时间与平均释放时间相关； 3 3、单点相关关系；、单点相关关系；第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术七、前体药物制剂七、前体药物制剂 ProdrugProdrug1 1、对药物载体进行修饰、对药物载体进行修饰：将药物载体如脂质体，微球等进行修饰或将药物载体如脂质体，微球等进行修饰或连接有特定的配件，减少单核巨噬细胞的连接有特定的配件，减少单核巨噬细胞的吞噬作用，有利于药物向缺少单核吞噬作用，有利于药物向缺少单核巨巨噬细胞的部位转运。噬细胞的部位转运。如在脂质体上如在脂质体上+ +抗胃癌细胞表面抗原的单克抗胃癌细胞表面抗原的单克隆抗体隆抗体靶向于胃癌细胞。靶向于胃癌细胞。2 2、前体药物、前体药物：第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术将药物制成具药理惰性的前体衍生物，进将药物制成具药理惰性的前体衍生物，进入体内后，只在靶区才被激活释放出母体入体内后，只在靶区才被激活释放出母体药物发挥作用。药物发挥作用。如：如：抗癌前体药物；脑部靶向前体药物；抗癌前体药物；脑部靶向前体药物；结肠靶向前体药物结肠靶向前体药物。3 3、双重前体药物、双重前体药物：前体药物再制备衍生物前体药物再制备衍生物，称为双重前体药物。称为双重前体药物。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术八、靶向制剂八、靶向制剂（一）概述（一）概述1 1、含义：靶向制剂亦称靶向给药系统、含义：靶向制剂亦称靶向给药系统（targeting drug system ,targeting drug system ,TDSTDS）载体将药物载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。药系统。该给药系统专一性导向所需发挥作用的该给药系统专一性导向所需发挥作用的部门或器官，对其它组织几乎不发挥作用。属控部门或器官，对其它组织几乎不发挥作用。属控释制剂（定时、定位）之定位，释制剂（定时、定位）之定位， 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术2 2、靶向制剂研究的意义及作用、靶向制剂研究的意义及作用： 提高药效，提高用药的安全性、有效性、可靠性和患提高药效，提高用药的安全性、有效性、可靠性和患者的顺应性。减少药物的毒副作用（治肿瘤、癌症的药物）者的顺应性。减少药物的毒副作用（治肿瘤、癌症的药物），降低化疗的付作用；减少用药剂量，提高药物在生理条，降低化疗的付作用；减少用药剂量，提高药物在生理条件下的稳定性。件下的稳定性。3 3、靶向制剂可解决的问题、靶向制剂可解决的问题（1 1）药剂学方面的稳定性低或溶解度小）药剂学方面的稳定性低或溶解度小（2 2）生物药剂学方面的低吸收或生物不稳定性（酶、）生物药剂学方面的低吸收或生物不稳定性（酶、PHPH等）等）（3 3）药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异）药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性性（4 4）临床方面的治疗指数窄和解剖屏障或细胞屏障。）临床方面的治疗指数窄和解剖屏障或细胞屏障。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术4 4、对靶向制剂的要求、对靶向制剂的要求（1 1）定位浓集；）定位浓集；（2 2）控制释药；）控制释药；（3 3）无毒、可生物降解）无毒、可生物降解三个要素。三个要素。5 5、靶向制剂的分类、靶向制剂的分类（1 1）被动靶向制剂）被动靶向制剂 被动靶向制剂被动靶向制剂(passive (passive targeting preparation)targeting preparation)即自然靶向制剂。即自然靶向制剂。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（2 2）主动靶向制剂）主动靶向制剂 主动靶向制剂主动靶向制剂(active targeting preparation)(active targeting preparation)是用修饰的药物载体作为是用修饰的药物载体作为“导弹导弹”，将药物定向，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。如载药微粒表面经地运送到靶区浓集发挥药效。如载药微粒表面经修饰后，不被巨噬细胞识别，或因连接有特定的修饰后，不被巨噬细胞识别，或因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或连接单克隆抗体配体可与靶细胞的受体结合，或连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，而能避免巨噬细胞的摄取，成为免疫微粒等原因，而能避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，改变了微粒在体内的自然分布防止在肝内浓集，改变了微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位；而到达特定的靶部位；第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（3 3）物理化学靶向制剂）物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂( (physicalandchemicaltargetingpreparaphysicalandchemicaltargetingpreparationtion) )应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。发挥药效。磁导向制剂，栓塞靶向制剂，热敏感磁导向制剂，栓塞靶向制剂，热敏感靶向制剂，靶向制剂，PHPH敏感靶向制剂。敏感靶向制剂。例：一级：特定器官：治肝癌的鸦胆子油、莪术例：一级：特定器官：治肝癌的鸦胆子油、莪术油乳剂。二级：特定部位：结肠靶向制剂油乳剂。二级：特定部位：结肠靶向制剂三级：特定病变细胞：阿昔洛韦免疫脂质体，选三级：特定病变细胞：阿昔洛韦免疫脂质体，选择性地与被病毒感染的细胞结合，抑制病毒生长。择性地与被病毒感染的细胞结合，抑制病毒生长。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（二）被动靶向制剂（二）被动靶向制剂 1 1、被动靶向制剂含义、被动靶向制剂含义：系利用药物载体：系利用药物载体（drug carrier drug carrier 即将药物导向特定部位即将药物导向特定部位的生物惰性载体），使药物被生理过程自的生物惰性载体），使药物被生理过程自然然吞噬吞噬而实现靶向性的制剂。有而实现靶向性的制剂。有脂质体，脂质体，微球、毫微粒微球、毫微粒 ，乳剂等，乳剂等。2 2、脂质体、脂质体：liposomeliposome第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术3 3、乳剂、乳剂乳剂的靶区为淋巴系统乳剂的靶区为淋巴系统：有普通乳剂、复合乳、微乳、亚微乳，有普通乳剂、复合乳、微乳、亚微乳，类型有：类型有：O/WO/W、W/OW/O、W/O/WW/O/W、O/W/0O/W/0（1 1）靶向特点）靶向特点： 乳剂的靶向性特点在于它对淋巴的亲和性。乳剂的靶向性特点在于它对淋巴的亲和性。1 1）油状药物或亲脂性药物油状药物或亲脂性药物制成制成O Ow w型乳剂及型乳剂及O Ow wO O型复乳静脉注射后，型复乳静脉注射后，油滴经巨噬细胞吞噬后在肝、油滴经巨噬细胞吞噬后在肝、脾、肾中高度浓集，油滴中溶解的药物在这些脏脾、肾中高度浓集，油滴中溶解的药物在这些脏器中积蓄量也高器中积蓄量也高。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术2 2）水溶性药物水溶性药物制成制成w wO O型乳剂及型乳剂及w wO Ow w型复乳经型复乳经肌内或皮下注射后易肌内或皮下注射后易浓集于淋巴系统浓集于淋巴系统。（2 2）药物经淋巴转运的可能途径）药物经淋巴转运的可能途径：1 1）由血液循环向淋巴转运）由血液循环向淋巴转运 2 2）由消化道向淋巴转运）由消化道向淋巴转运 乳剂肠道吸收后经淋巴转运，避免经肝的首过效乳剂肠道吸收后经淋巴转运，避免经肝的首过效应，可以提高药物的生物利用度。如果淋巴系统应，可以提高药物的生物利用度。如果淋巴系统可能含有细菌感染与癌细胞转移等病灶，将药物可能含有细菌感染与癌细胞转移等病灶，将药物输送到淋巴就更有必要。输送到淋巴就更有必要。55氟尿嘧啶的氟尿嘧啶的w wO O型乳型乳剂经口服后，在癌组织及淋巴组织中的含量明显剂经口服后，在癌组织及淋巴组织中的含量明显高于血浆。高于血浆。 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术3 3）由组织向淋巴转运）由组织向淋巴转运 w wO O型乳剂经肌内、型乳剂经肌内、皮下或腹腔注射后，易聚集于附近的淋巴皮下或腹腔注射后，易聚集于附近的淋巴器官，是目前将抗癌药运送至淋巴器官最器官，是目前将抗癌药运送至淋巴器官最有效的剂型。有效的剂型。将抗癌药物制成将抗癌药物制成w w0 0型乳剂，型乳剂，可抑制癌细胞经淋巴管转移可抑制癌细胞经淋巴管转移。（3 3）乳剂类型对淋巴亲和性的影响）乳剂类型对淋巴亲和性的影响： W/O W/O O/WO/W（4 4）乳剂的释药机理）乳剂的释药机理1 1）通过油膜扩散）通过油膜扩散：一级动力学规律：一级动力学规律第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术2 2）载体传递转运）载体传递转运：载体使亲水性物质变为疏水性从而更易透过油膜。载体使亲水性物质变为疏水性从而更易透过油膜。这类系统这类系统可用于过剂量药物从体内清除和重金属可用于过剂量药物从体内清除和重金属污染物的清除。污染物的清除。3 3）胶束转运）胶束转运：复乳中含疏水性和亲水性两种表面活性剂，药物复乳中含疏水性和亲水性两种表面活性剂，药物包在过剩的表面活性剂胶束中通过油膜。包在过剩的表面活性剂胶束中通过油膜。（5 5）影响乳剂释药特性与靶向性的因素）影响乳剂释药特性与靶向性的因素1 1）乳滴粒径）乳滴粒径：愈小释药愈快愈小释药愈快，0.10.10.5m 0.5m 被肝、脾、骨髓吞噬被肝、脾、骨髓吞噬2 212m12m进入毛细血管进入毛细血管 或浓集于肺。或浓集于肺。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术2 2）油相的影响）油相的影响：A A、油含量愈高，释药愈慢。、油含量愈高，释药愈慢。B B、粘度愈低，油膜愈易破裂，释药快。、粘度愈低，油膜愈易破裂，释药快。C C、油分子链愈大愈长，释药愈慢，滞留时间愈长。、油分子链愈大愈长，释药愈慢，滞留时间愈长。3 3）乳化剂的种类和用量）乳化剂的种类和用量A A、用量、用量，滞留时间愈长，滞留时间愈长；B B、浓度、浓度，肝中含量，肝中含量；C C、种类不同部位不同，如：卵磷脂、种类不同部位不同，如：卵磷脂-肝、脾，肝、脾，poloxamer338-poloxamer338-炎症。炎症。D D、乳剂的类型：、乳剂的类型：释药由快到慢：释药由快到慢：O/WO/W及及W/O/WW/O/WW/OW/OO/W/OO/W/O释药由慢到快：释药由慢到快：O/W/OO/W/O、W/OW/O、 O/WO/W及及W/O/WW/O/W。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术4 4、微球、微球： microspheremicrosphere（1 1）含义）含义：药物溶解或分散在辅料中形成的微小：药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体。亦即基质型骨架微粒。粒径在球状实体。亦即基质型骨架微粒。粒径在1 1250m250m。或用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药。或用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形微粒，供注射或口服用。物而制成的球形或类球形微粒，供注射或口服用。（2 2）微球作用特点）微球作用特点：靶向、缓释、长效。：靶向、缓释、长效。（3 3）微球载体的材料）微球载体的材料：生物降解材料：生物降解材料按来源分：天然高分子载体材料：如白蛋白、明按来源分：天然高分子载体材料：如白蛋白、明胶、糖类、淀粉、目前该类应用较多。合成高分胶、糖类、淀粉、目前该类应用较多。合成高分子载体材料：聚酰胺、聚乳酸、聚丙烯子载体材料：聚酰胺、聚乳酸、聚丙烯第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术5 5、毫微粒或毫微囊（纳米球、纳米囊）、毫微粒或毫微囊（纳米球、纳米囊）（1 1）含义）含义：纳米囊属药库膜壳型，纳米球属：纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型，它们均是高分子物质组成的基质骨架型，它们均是高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径固态胶体粒子，粒径10101000nm1000nm范围内。范围内。可分散在水中形成近似胶体溶液。可分散在水中形成近似胶体溶液。（2 2）作用特点）作用特点：缓释、靶向肝、脾、肺缓释、靶向肝、脾、肺、骨、骨髓，髓，可注射，可注射，不易阻塞血管，保护药物，不易阻塞血管，保护药物，提高疗效，降低毒副作用。提高疗效，降低毒副作用。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（三）主动靶向制剂（三）主动靶向制剂主动靶向制剂包括经过主动靶向制剂包括经过修饰的药物载体及修饰的药物载体及前体药物前体药物两大类制剂。两大类制剂。修饰的药物载体有：修饰的药物载体有：修饰脂质体、长循环修饰脂质体、长循环脂质体、免疫脂质体、修饰微乳、修饰微脂质体、免疫脂质体、修饰微乳、修饰微球、修饰纳米球、免疫纳米球球、修饰纳米球、免疫纳米球等；前体药等；前体药物包括物包括抗癌药及其它前体药物、脑部位和抗癌药及其它前体药物、脑部位和结肠部位的前体药物结肠部位的前体药物等。等。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术1 1、修饰的药物载体、修饰的药物载体药物载体经修饰后可将疏水表面由亲水表药物载体经修饰后可将疏水表面由亲水表面代替，就可以减少或避免单核面代替，就可以减少或避免单核巨噬细巨噬细胞系统的吞噬作用，有利于靶向于肝脾以胞系统的吞噬作用，有利于靶向于肝脾以外的缺少单核外的缺少单核巨噬细胞系统的组织，文巨噬细胞系统的组织，文献中又称为献中又称为反向靶向反向靶向(inverse (inverse targeting)targeting)。利用抗体修饰，可制成定向。利用抗体修饰，可制成定向于细胞表面抗原的免疫靶向制剂。于细胞表面抗原的免疫靶向制剂。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术1 1、修饰的脂质体、修饰的脂质体（1 1）长循环脂质体）长循环脂质体 脂质体表面经适当修饰后，脂质体表面经适当修饰后，可避免单核可避免单核巨噬细胞系统吞噬，延长在体内循巨噬细胞系统吞噬，延长在体内循环系统的时间，称为长循环脂质体环系统的时间，称为长循环脂质体(1ong-(1ong-circulating liposome)circulating liposome)。如脂质体用聚乙二醇如脂质体用聚乙二醇(PEG)(PEG)修饰，其表面被柔顺而修饰，其表面被柔顺而亲水的亲水的PEGPEG链部分覆盖，极性的链部分覆盖，极性的PEGPEG基增强了脂质基增强了脂质体的亲水性，减少了血浆蛋白与脂质体膜的相互体的亲水性，减少了血浆蛋白与脂质体膜的相互作用，降低了被巨噬细胞吞噬的可能，延长了在作用，降低了被巨噬细胞吞噬的可能，延长了在循环系统的滞留时间，因而有利于肝脾以外的组循环系统的滞留时间，因而有利于肝脾以外的组织或器官的靶向作用。织或器官的靶向作用。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（2 2）免疫脂质体）免疫脂质体 在脂质体表面接上某种抗体，具有对靶细在脂质体表面接上某种抗体，具有对靶细胞分子水平上的识别能力，可提高脂质体胞分子水平上的识别能力，可提高脂质体的专一靶向性。例如的专一靶向性。例如NortreyNortrey等在阿昔洛韦等在阿昔洛韦脂质体上连接抗细胞表面病毒糖蛋白抗体，脂质体上连接抗细胞表面病毒糖蛋白抗体，得到得到阿昔洛韦免疫脂质体阿昔洛韦免疫脂质体，可以识别并靶，可以识别并靶向于眼部疱疹病毒结膜炎的病变部位，病向于眼部疱疹病毒结膜炎的病变部位，病毒感染后毒感染后2 2小时给药能特异地与被感染细胞小时给药能特异地与被感染细胞结合，并抑制病毒生长，但游离药物或未结合，并抑制病毒生长，但游离药物或未免疫的脂质体无此效果。免疫的脂质体无此效果。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（3 3）糖基修饰的脂质体）糖基修饰的脂质体 不同的糖基结合在脂质体表面，到体不同的糖基结合在脂质体表面，到体内可产生不同的分布。内可产生不同的分布。带有半乳糖残基时可被肝实质细胞所带有半乳糖残基时可被肝实质细胞所摄取，摄取，带有甘露糖残基的可被带有甘露糖残基的可被K K细胞摄取，细胞摄取，氨基甘露糖的衍生物能集中分布于肺氨基甘露糖的衍生物能集中分布于肺内。内。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术2 2、修饰的微乳、修饰的微乳 用用PEGPEG或亲水性高分子修饰微乳以提高在或亲水性高分子修饰微乳以提高在炎症部位的浓度炎症部位的浓度。如：布洛芬辛酯如：布洛芬辛酯-静注相同剂量时，静注相同剂量时，以磷脂作乳化剂者在循环系统中很快消失，以磷脂作乳化剂者在循环系统中很快消失，并主要分布于肝、脾、肺。而后者由于并主要分布于肝、脾、肺。而后者由于poloxapoloxamer338mer338的亲水性使微乳表面性质的亲水性使微乳表面性质改变，在循环系统中存在的时间较长，药改变，在循环系统中存在的时间较长，药物在炎症部位的浓度较前者高物在炎症部位的浓度较前者高7 7倍。倍。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术3 3、修饰的微球、修饰的微球用聚合物将抗原或抗体吸附或交联形成的用聚合物将抗原或抗体吸附或交联形成的微球，称为免疫微球，除可用于抗癌药物微球，称为免疫微球，除可用于抗癌药物的靶向治疗外，还可用于标记和分离细胞的靶向治疗外，还可用于标记和分离细胞作诊断和治疗。亦可使免疫微球带上磁性作诊断和治疗。亦可使免疫微球带上磁性提高靶向性和专一性，或用免疫球蛋白处提高靶向性和专一性，或用免疫球蛋白处理红细胞得免疫红细胞，它是在体内免疫理红细胞得免疫红细胞，它是在体内免疫反应很小的、靶向于肝脾的免疫载体。反应很小的、靶向于肝脾的免疫载体。 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术4 4、修饰的纳米球、修饰的纳米球（1 1）聚乙二醇修饰的纳米球）聚乙二醇修饰的纳米球 减少肝中浓度，提高减少肝中浓度，提高血中浓度，提高在血液循环的维持时间血中浓度，提高在血液循环的维持时间。如：用双如：用双嵌断嵌断PLAPLAPGAPGA共聚物与共聚物与PEG(PEG(分子量分子量35020000)35020000)以液以液中干燥法制备纳米球，所得粒径约中干燥法制备纳米球，所得粒径约200nm200nm的纳米球表的纳米球表面被面被PEGPEG覆盖，将此纳米球用放射性覆盖，将此纳米球用放射性h h标记，注射标记，注射5 5分分钟后，在肝中的量仅为注射未修饰的纳米球的钟后，在肝中的量仅为注射未修饰的纳米球的37.537.5，而在血中的量为未修饰者的，而在血中的量为未修饰者的400400；4 4小时后未小时后未修饰者在血中完全消失，而修饰者尚有其总量修饰者在血中完全消失，而修饰者尚有其总量3030在血液中维持循环。在血液中维持循环。（2 2）免疫纳米球）免疫纳米球 单抗与药物纳米球结合通过静脉单抗与药物纳米球结合通过静脉注射，可实现主动靶向注射，可实现主动靶向。与药物直接同单抗结合相与药物直接同单抗结合相比，单抗较少失活且载药量较大。比，单抗较少失活且载药量较大。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（四）物理化学靶向制剂（四）物理化学靶向制剂1 1、磁性靶向制剂、磁性靶向制剂：采用体外磁响应导向至采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为靶部位的制剂称为-。制剂中包含铁磁性物质，进入体内后在体制剂中包含铁磁性物质，进入体内后在体外磁场的效应下引导药物在体内定向移动，外磁场的效应下引导药物在体内定向移动，定位集中。如：定位集中。如：磁性微球。铁磁性物质磁性微球。铁磁性物质：单质如铁、镍、钴等单质如铁、镍、钴等合金如：铁镍合合金如：铁镍合金、铁铝合金金、铁铝合金氧化物：氧化物：C CO OO FeO Fe3 3O O4 4 FeFe2 2O O3 3。混合磁性材料：混合磁性材料：Fe 79% Fe 79% 铬铬 10%-10%-。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术1 1）磁性微球：）磁性微球：（1 1）制法）制法：可用乳化分散法制备，可用一步法或两步法制备，可用乳化分散法制备，可用一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制成微球，再将微球磁化质包裹成球；两步法先制成微球，再将微球磁化。 （2 2）磁性物质通常是）磁性物质通常是：超细磁流体如：超细磁流体如FeOFeFeOFe2 2O O3 3或或FeFe2 2O O3 3。（3 3）外加磁场）外加磁场（4 4）应用）应用：抗癌、：抗癌、自身骨髓移植除去骨髓中的癌细自身骨髓移植除去骨髓中的癌细胞胞。2 2）磁性纳米囊）磁性纳米囊 如放线菌素如放线菌素D D是治疗肾母细胞瘤的抗癌药，制成是治疗肾母细胞瘤的抗癌药，制成磁性纳米囊可提高药物在肾内的分布。磁性纳米囊可提高药物在肾内的分布。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术2 2、栓塞靶向制剂、栓塞靶向制剂：将微球制剂选择性地注入动脉，栓塞于某些组织，将微球制剂选择性地注入动脉，栓塞于某些组织，而使组织的病灶缺氧。而使组织的病灶缺氧。（1 1）动脉栓塞）动脉栓塞：是通过插入动脉的导管将栓塞物输：是通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶组织或靶器官的医疗技术。到靶组织或靶器官的医疗技术。（2 2）栓塞的目的）栓塞的目的：阻断对靶区的血供和营养，使靶阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞制剂含有抗肿瘤药区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞制剂含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗的双重作用物，则具有栓塞和靶向性化疗的双重作用。 （3 3）栓塞制剂）栓塞制剂1 1）栓塞微球）栓塞微球 如：米托蒽醌乙基纤维素微球（治肝如：米托蒽醌乙基纤维素微球（治肝癌）癌）2 2）栓塞复乳）栓塞复乳 如：阿霉素白蛋白微球碘油复乳。如：阿霉素白蛋白微球碘油复乳。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术3 3、热敏靶向制剂、热敏靶向制剂（1 1）热敏脂质体）热敏脂质体 利用相变温度不同可制利用相变温度不同可制成热敏脂质体。将不同比例类脂质的二棕成热敏脂质体。将不同比例类脂质的二棕榈酸磷脂榈酸磷脂(DPPC)(DPPC)和二硬脂酸磷脂和二硬脂酸磷脂(DSPC)(DSPC)混混合，可制得不同相变温度的脂质体，合，可制得不同相变温度的脂质体，在相在相变温度时，可使脂质体的类脂质双分子层变温度时，可使脂质体的类脂质双分子层从胶态过渡到液晶态，增加脂质体膜的通从胶态过渡到液晶态，增加脂质体膜的通透性，此时包封的药物释放速率亦增大，透性，此时包封的药物释放速率亦增大，而偏离相变温度时则释放减慢。而偏离相变温度时则释放减慢。 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（2 2）热敏免疫脂质体）热敏免疫脂质体 在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联抗体的同时，可完成免疫脂质体，在交联抗体的同时，可完成对水溶性药物的包封，对水溶性药物的包封，这种脂质体同时具这种脂质体同时具有物理化学靶向与主动靶向的双重作用有物理化学靶向与主动靶向的双重作用。如阿糖胞苷热敏免疫脂质体等。如阿糖胞苷热敏免疫脂质体等。 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术4 4、pHpH敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂（1 1）pHpH敏感脂质体敏感脂质体 利用肿瘤间质液的利用肿瘤间质液的pHpH值比周围正常组织显蓍低值比周围正常组织显蓍低的特点，设计了的特点，设计了pHpH敏感脂质体。这种脂质体在敏感脂质体。这种脂质体在低低pHpH值范围内可释放药物，通常采用对值范围内可释放药物，通常采用对pHpH敏感敏感的类脂的类脂( (如如DPPCDPPC、十七烷酸磷脂、十七烷酸磷脂) )为类脂质膜，为类脂质膜，其原理是其原理是pHpH降低时，降低时，可可导致脂肪酸羧基的质子导致脂肪酸羧基的质子化形成六方晶相的非相层结构而使膜融合化形成六方晶相的非相层结构而使膜融合加速加速释药释药。增强靶向性。增强靶向性。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术（2 2）pHpH敏感的口服结肠定位给药系统敏感的口服结肠定位给药系统 口服结肠定位给药系统口服结肠定位给药系统( (OCSDDSOCSDDS) )可利用结肠可利用结肠pHpH值值(7.6(7.67.8)7.8)较高的特点。如丙烯酸树脂类较高的特点。如丙烯酸树脂类EudragitEudragit L L、RSRS和和EudragitEudragit S S均不溶于水及消化液，而能在结均不溶于水及消化液，而能在结肠肠pHpH较高的环境溶解，可制成较高的环境溶解，可制成pHpH敏感型敏感型OCSDDSOCSDDS。如治便秘、结肠炎、结肠癌等等。如治便秘、结肠炎、结肠癌等等。（3 3）结肠靶向前体药物）结肠靶向前体药物-慢性非特异性结肠炎；溃疡性结肠炎；慢性非特异性结肠炎；溃疡性结肠炎；有由特殊菌落产生的酶，可使苷类、酯类、和肽类有由特殊菌落产生的酶，可使苷类、酯类、和肽类在结肠酶解，具靶向性。在结肠酶解，具靶向性。在胃肠道上段易降解的肽类、和蛋白质类药物，均在胃肠道上段易降解的肽类、和蛋白质类药物，均可制成可制成OCSDDSOCSDDS使用。使用。