1高级教学T细胞的分化发育细胞的分化发育2高级教学T淋巴细胞（Tlymphocyte）依赖胸腺发育的淋巴细胞，负责细胞免疫功能，参与抗肿瘤、抗细胞内感染微生物、移植排斥、迟发型超敏反应；对部分体液免疫发挥辅助功能。外周血：约占淋巴细胞总数的65%75%；胸导管：高达95%以上。3高级教学T细胞的分化发育T细胞表面分子T细胞亚群及其功能4高级教学第一节 T淋巴细胞的分化发育一、造血干细胞的分化二、T细胞在胸腺中的分化发育1、T细胞在胸腺中的发育阶段2、T细胞发育过程中的阳性选择：获得MHC限制性。3、T细胞发育过程中的阴性选择：获得自身免疫耐受性。三、TCR胚系基因结构、重排及多样性5高级教学造血干细胞的分化6高级教学T细胞分化成熟的过程双阴性期双阳性期单阳性期7高级教学T细胞在胸腺微环境中发育成熟胸腺微环境未成熟T细胞成熟T细胞CD4-CD8-CD4+CD8+CD4+CD8-CD8+CD4-双阴性细胞双阳性细胞单阳性细胞胸腺上皮细胞胸腺基质细胞树突状细胞（TSC）巨噬细胞细胞因子、黏附分子、胸腺素细胞外基质细胞外的蛋白质胸腺微环境8高级教学T淋巴细胞分化发育成熟T细胞的分化发育包括：（1）TCR链和链基因重排（2）CD3的表达（3）CD4和CD8的表达u在发育成熟过程中获得：（1）功能性TCR的表达；（2）自身MHC限制；（3）自身免疫耐受性。9高级教学10高级教学11高级教学胸腺中T细胞的阳性选择概念：概念： CD4CD4+CD8CD8+T T细胞与胸腺基质细胞表面的细胞与胸腺基质细胞表面的MHCMHC分子相分子相互结合而被选择继续分化。如果与互结合而被选择继续分化。如果与MHC-IMHC-I结合，最终分化为结合，最终分化为CD8CD8+T T细胞细胞; ;如果与如果与MHC-IIMHC-II结合则最终分化为结合则最终分化为CD4CD4+T T细胞细胞意义：赋予成熟的T细胞在识别抗原时具有MHC限制性（I-8，II-4）12高级教学胸腺中胸腺中T T细胞的阴性选择细胞的阴性选择概念：概念：概念：概念： 经过阳性选择的经过阳性选择的经过阳性选择的经过阳性选择的CD4+CD4+或或或或CD8+CD8+的的的的T T细胞，凡是其细胞，凡是其细胞，凡是其细胞，凡是其TCRTCR识别识别识别识别MHCMHC或或或或MHCMHC：自身抗原肽并显示高亲和力的：自身抗原肽并显示高亲和力的：自身抗原肽并显示高亲和力的：自身抗原肽并显示高亲和力的T T细胞克隆细胞克隆细胞克隆细胞克隆将发生凋亡而被清除。将发生凋亡而被清除。将发生凋亡而被清除。将发生凋亡而被清除。意意义：清除自身反：清除自身反应性性T细胞克隆胞克隆13高级教学14q14q 7q 7q7p7p三、TCR胚系基因结构、重排及多样性14高级教学15高级教学 TCR TCR 胚系基因片段组合胚系基因片段组合 V 70 52 12 4 D 0 2 0 3 J 61 13 5 3组合多样性组合多样性 4.3103 1.4103 60 36连接的不准确性连接的不准确性 21011 1013 N核苷酸插入核苷酸插入 5.5103 3.0107 5.5103 1.61011两条链的组合两条链的组合 + +多样性预期（多样性预期（T细胞受体库）细胞受体库） 1018 1015TCR多样性产生的机制多样性产生的机制16高级教学MHC/抗原肽补体运铁蛋白TCR CD35CD28B7-2CD4CD8 MHC-II/I IL-2CD71 CD58（LAF-3） CD2orFcmR FcR抗体组织胺T细胞表面分子参与T细胞识别抗原、T细胞的活化、增殖和分化，以及效应功能的发挥第二节T淋巴细胞的表面分子17高级教学1.T细胞抗原识别受体（Tcellantigenreceptor，TCR）TCR-CD3复合物6.丝裂原受体PHA、ConA、PWM多价丝裂原使受体交联，可直接使静止T细胞活化、增殖、转化为淋巴母细胞淋巴细胞转化增殖试验。4.细胞因子受体（cytokinereceptor，CKR）5.病毒受体：CD4HIV3.协同刺激分子CD28、CD152、CD40L、LFA-1、CD22.辅助分子CD4和CD8分子（共受体）18高级教学TCR：由、或、形成的异二聚体。TCR又称TCR1，TCR又称TCR2（95%）。每条多肽链由V区和C区组成。属于IGSF成员。每条TCR链的V段含有三个高变区（互补决定区），构成TCR识别抗原肽-MHC复合物的部位。1、TCR：T细胞抗原识别受体19高级教学T细胞抗原受体及其识别抗原的特点l l 只识别表达于只识别表达于APCAPC表面并表面并与与MHCMHC分子结合成复合物的多肽分子结合成复合物的多肽l l 只识别氨基酸一级序列的只识别氨基酸一级序列的多肽线性表位多肽线性表位l l TCRTCR识别抗原受到识别抗原受到MHCMHC的限制的限制: :CD4CD4+ThTh只识别与只识别与MHC-IIMHC-II分子分子结合的肽段；结合的肽段； CD8CD8+TcTc只识别与只识别与MHC-IMHC-I分子结合的肽段。分子结合的肽段。 -TCR-TCR-TCR-TCR抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽MHCMHCMHCMHCT T T T 细胞细胞细胞细胞抗原递呈细胞抗原递呈细胞抗原递呈细胞抗原递呈细胞（APCAPCAPCAPC）20高级教学表达于所有成熟表达于所有成熟T T细胞表面，细胞表面，是是T T细胞所特有的表面标志细胞所特有的表面标志；多由多由6 6条多肽链（包括条多肽链（包括 55种种 、 、 、 ）以非共价键按两种方）以非共价键按两种方式组合而成式组合而成，属于Ig超家族。胞浆末端含有免疫受体酪氨酸活化基序（immunereceptortyrocineactivationmotif,ITAM），ITAM的磷酸化是T细胞活化信号转导过程早期阶段的重要生化反应之一。CD3与与TCRTCR组成组成TCR-CD3TCR-CD3复合体，复合体，稳定稳定TCRTCR的结构，负责抗原的结构，负责抗原特异性信号传导；特异性信号传导；21高级教学TCR:接受特异性抗原信号接受特异性抗原信号CD3：转导特异性抗原信号特异性抗原信号抗原抗原肽TCR-CD3复合物复合物22高级教学抗原肽抗原肽TCRHLA-ICD8HLA-IICD4TCR2 2、辅助受体（、辅助受体（Co-receptorCo-receptor）CD4CD4和和 CD8CD8识别MHC分子的Ig样区。该末端在TCR识别抗原后与蛋白酪氨酸激酶发生非共价结合，在T细胞的活化中传导抗原刺激信号I-8,II-4;I-内,II-外。23高级教学 分布于分布于分布于分布于成熟成熟成熟成熟ThTh细胞细胞细胞细胞、巨噬细胞、巨噬细胞、巨噬细胞、巨噬细胞、DCDC等多种细胞表面等多种细胞表面等多种细胞表面等多种细胞表面 与与与与APCAPC表面表面表面表面MHC-IIMHC-II分子非多态区结合分子非多态区结合分子非多态区结合分子非多态区结合 功能功能功能功能：(1)(1)稳定稳定稳定稳定TCRTCR与抗原肽与抗原肽与抗原肽与抗原肽MHC-IIMHC-II类分子复合物间的相类分子复合物间的相类分子复合物间的相类分子复合物间的相 互结合互结合互结合互结合; (2); (2)参与信号传导参与信号传导参与信号传导参与信号传导 是是是是HIVgp120HIVgp120的受体的受体的受体的受体CD424高级教学 主要分布于主要分布于主要分布于主要分布于成熟成熟成熟成熟T T T TC C C C 细胞表面细胞表面细胞表面细胞表面 与与与与APCAPCAPCAPC表面表面表面表面MHC-IMHC-IMHC-IMHC-I分子非多态区结合分子非多态区结合分子非多态区结合分子非多态区结合 功能：功能：功能：功能：（1 1 1 1） 稳定稳定稳定稳定TCRTCRTCRTCR与抗原肽与抗原肽与抗原肽与抗原肽MHC-IMHC-IMHC-IMHC-I类分子复合物间的相互结合，类分子复合物间的相互结合，类分子复合物间的相互结合，类分子复合物间的相互结合，（2 2 2 2）参与信号传导）参与信号传导）参与信号传导）参与信号传导CD825高级教学3、协同刺激分子（B7.1/B7.2）26高级教学第一信号：第一信号：抗原信号抗原信号第二信号：第二信号：协同刺激信号协同刺激信号27高级教学28高级教学CD28与CTLA4（CD152）1、CD28主要表达于所有CD4+T细胞和部分CD8+T细胞2、配体：均为B7（主要表达于专业APC细胞表面）3、功能:（1）CD28B7结合，产生T细胞活化的协同刺激信号（主要的协同刺激分子对）。（2）CTLA-4:与CD28有一定的同源性，对T细胞的活化有负调节作用（CTLA-4胞浆区有ITIM）。29高级教学30高级教学CD2绵羊羊红细胞受体（胞受体（E受体）受体）/ 淋巴淋巴细胞功能相关抗原胞功能相关抗原2（LFA-2)分布：分布：T细胞、胸腺胞、胸腺细胞、胞、NK细胞胞功能功能: （1）T细胞的特征性胞的特征性标志之一志之一 （2）配体：）配体： LFA-3 （CD58 ），与），与CD58结合，促合，促进T细胞胞对抗原抗原的的识别功能（粘附作用、介功能（粘附作用、介导信号信号传导） （3）胸腺）胸腺细胞的分化成熟胞的分化成熟 31高级教学CD40L主要表达在活化的主要表达在活化的CD4+T细胞、部分胞、部分CD8+T细胞和胞和T细胞胞配体：配体：CD40（APC表面）表面）功能：（功能：（1）双向效）双向效应性：促性：促进APC及及T细胞活化；胞活化；（2）促）促进B细胞增殖活化分化、抗体胞增殖活化分化、抗体产生及生及类别转换（重要的（重要的协同刺激分子同刺激分子对），），诱导记忆性性B细胞的分化。胞的分化。32高级教学LFA-1与与ICAM-1LFA-1的配体是的配体是ICAM-1，促，促进T细胞与胞与APC或靶或靶细胞胞间的黏附的黏附33高级教学CD4分子是分子是HIV的受体，的受体，HIV的的gp120与与CD4分子高分子高亲和和性性结合。合。CD4+的的T细胞是胞是HIV攻攻击的主要靶的主要靶细胞胞34高级教学丝裂原：植物血凝素（PHA）刀豆蛋白A（ConA）美洲商陆（PWM）4、丝裂原结合分子及其他表面分子丝裂原是非特异性多克隆活化剂，可使受体交联，直接使静止T细胞活化、增殖、转化为淋巴母细胞淋巴细胞转化增殖试验。5、细胞因子受体：IL-2R等35高级教学根据TCR类型TCR-1（TCR）T细胞，TCR-2（TCR）T细胞根据表达CD4或CD8分子的不同CD4+T分子表型为CD2、CD3、CD4CD8+T分子表型为CD2、CD3、CD8根据免疫效应功能辅助性T细胞（Th）、细胞毒性T细胞（CTL或Tc）、调节性T细胞（Tr）、迟发型超敏反应T细胞（TDTH）第三节T细胞亚群及其功能根据活化状态初始T细胞（naveTcell），效应T细胞（effectorTcell，TE）和记忆性T细胞（memoryTcell，TM）36高级教学一、初始T细胞和记忆性T细胞初始T细胞naveTcell：TCR结构显示高度的异质性，在抗原的刺激下分化为效应细胞和记忆细胞表达CD45RA和CD62L效应T细胞表达IL-2R、CD44、CD45RO不参与淋巴细胞再循环记忆性T细胞memoryTcell：一群在抗原驱动下发生寡克隆扩增的T细胞,，具有相对均一并特异性识别抗原的TCR，参与增强性的再次免疫应答，表达CD45RO、MHCII、ICAM37高级教学二、TCR+T细胞和TCR+T细胞TCR+T细胞：CD2+CD3+CD4+/CD8+，参与特异性免疫应答。TCR+T细胞：CD2+CD3+CD4-CD8-，主要分布在黏膜和皮下组织，参与非特异性免疫应答。38高级教学39高级教学CD3+CD4+CD8-CD3+CD4-CD8+TCRTCRMHC-II限制MHC-I限制大多为Th、少数为Tc和TrTc和Tr三、CD4+T细胞和CD8+T细胞40高级教学CD4+T细胞（1）辅助性T细胞（Thelpercell，Th）：具有辅助免疫细胞行使功能作用的T细胞，可进一步根据所产生细胞因子的种类分为三种亚类：Th1：主要辅助T细胞参与细胞免疫应答Th2：主要辅助B细胞参与体液免疫应答Th3分泌TGF-对免疫应答发挥负向调节。Tr1分泌IL-10具有免疫抑制功能。Th17：分泌IL-17，参与固有免疫和某些炎症的发生41高级教学CD8+T细胞识别由8-10个残基组成的内源性抗原肽，受自身MHC-类分子的限制，效应细胞为细胞毒性T细胞（CTL/Tc）。CD8+T细胞42高级教学调节性T细胞（Treg）功能：（1）抑制性调节作用；（2）自身免疫耐受机制之一。机制：1）通过与靶细胞直接接触发挥抑制作用；2）通过CTLA-4和膜型TGF-的下调作用，下调IL-2R的表达；3）可能下调APC表达CD80/CD86，干扰共刺激信号的产生。43高级教学第三节T淋巴细胞功能（一）CD4+Th细胞的功能Th344高级教学分泌IL-2、IFN，辅助CD8+T细胞活化，发挥杀伤（细胞毒）功能。Th1细胞功能活化的Th1细胞分泌大量的细胞因子，造成以单个核细胞浸润为主的炎症反应（TDTH）具有更强的杀伤活性抗胞内菌感染45高级教学46高级教学Th2细胞作用1、介导体液免疫应答：刺激B细胞增殖分化，产生抗体。2、在超敏反应及抗寄生虫感染中发挥重要作用。47高级教学主要是指Tc（CTL），是免疫应答的主要效应细胞，在抗病毒免疫、抗肿瘤免疫和移植排斥反应中发挥重要作用。作用特点：特异直接杀伤靶细胞，在杀伤过程中自身不受损伤，可反复连续杀伤。二、CD8+Tc细胞功能48高级教学49高级教学作用机制：（1）细胞裂解（cytolysis）：穿孔素、颗粒酶（2）细胞凋亡（apoptosis）：Fas-FasL50高级教学51高级教学三、调节性T细胞功能抑制性调节CD4+、CD8+T细胞功能抑制APC的抗原提呈功能抑制靶细胞IL-2R-表达直接抑制靶细胞52高级教学名词解释：免疫细胞、TCR、Th细胞、Tc细胞问答题：1.T细胞主要的表面标志有哪些？其主要作用是什么？2.简述T细胞亚群的主要分类和生物学功能。3.Th1细胞和Th2细胞各分泌哪些细胞因子？其主要作用是什么？4.试述CTL的杀伤机制。53高级教学