抗凝药物临床应用（动脉脉 - 高流速、静脉高流速、静脉 - 低流速低流速）血小板血流血流动脉脉 血管内皮细胞血管内皮细胞TMTM前列前列环环素素PGIPGI2 2血流血流血小板静静脉脉凝血系统凝血系统凝血系统凝血系统血栓形成机制静脉肺动脉栓塞(PE)血凝块移行至肺脏并发生嵌顿大多数血凝块为深静脉血栓深静脉血栓(DVT)是下肢深静脉中形成的血栓风险因素包括:血管损伤血流淤滞血液高凝状态动脉房颤(AF)可引起血栓形成，然后移行到脑部AF使发生中卒中的风险上升卒中DVT + PE = 静脉血栓栓塞性疾病( VTE)急性冠脉综合征(ACS)包括不稳定性心绞痛以及心梗MI凝血系统激活参与此过程急性冠脉综合症血栓形成是很多疾病的重要环节传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径 内源性途径内源性途径内源性途径内源性途径 外源性外源性外源性外源性途径途径途径途径 XIaXIaXIIaXIIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIaVaVaVIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素19301930s sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂20022002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂20042004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素19801980s sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂20082008IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990s抗凝药物直接间接口服非口服VK拮抗剂重组水蛭素比伐卢定阿加曲班肝素类低分子肝素类磺达肝癸钠利伐沙班阿哌沙班达比加群酯多靶点单靶点常见抗凝药物外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素肝素组织因子组织因子组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶III内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径肝素类抗凝机制外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426戊糖戊糖组织因子组织因子组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶III内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径肝素类抗凝机制普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量平均分子量平均分子量15000d15000d有相似的抗有相似的抗有相似的抗有相似的抗XaXa与抗与抗与抗与抗IIaIIa活性活性活性活性低分子肝素（低分子肝素（低分子肝素（低分子肝素（LMDHLMDH）平均分子量平均分子量平均分子量平均分子量4000-5000d4000-5000d 抗抗抗抗XaXa大于抗大于抗大于抗大于抗IIaIIa活性活性活性活性戊糖戊糖戊糖戊糖分子量分子量分子量分子量1728d1728d只有抗只有抗只有抗只有抗XaXa活性活性活性活性肝素类抗凝药物的作用机制示意图ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175肝素类的药效学特征特征普通肝素LMWH磺达肝癸钠分子量15kDa46.5kDa1.7kDa抗因子a/a1:124:1只作用于a与血小板结合能力强弱极弱与血浆蛋白结合能力强弱极弱鱼精蛋白解救作用显效作用不明显无临床监测需要一般不需要不需要苏定冯，陈丰原。心血管药理学。北京：人民卫生出版社，苏定冯，陈丰原。心血管药理学。北京：人民卫生出版社，2010:522不同的商品制剂其生产工艺不同，抗a活性特点及其生物利用度、t1/2等药动学特点不同，因此使用时剂量及疗程应参见药品说明书，且不同类别的低分子肝素不等效，同一疗程中不能互换！外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426组织因子组织因子组织因子组织因子华法林华法林内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径华法林作用机制 华法林作用机制达峰时间（达峰时间（h）4872血浆蛋白结合率（血浆蛋白结合率（%）9899半衰期（半衰期（h）1060代谢代谢肝脏（肝脏（CYP2C9）排泄排泄肾脏肾脏华法林药学特征起效缓慢 治疗窗窄 与众多药物存在相互作用；受肝脏代谢酶的基因多态性影响 预防及治疗：口服第13天34mg（年老体弱及糖尿病患者半量即可），3天后可给维持量每天2.55mg（可参考凝血时间调整剂量使INR值达23）华法林的用法用量对已合成的凝血因子无对抗作用，需待其耗竭后，才能发挥作用，故起效缓慢，用药初期可与肝素类并用。不足：需频繁监测INR影响因素多依从性差.华法林临床应用特点优势：服用方便疗效确定价格低廉新型口服抗凝药(NOACs)作用机制XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纤维蛋白纤维蛋白原Adapted from Bates Br J Haematol 2006口服直接口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）口服口服IIa因子抑制剂因子抑制剂达比加群（Dabigatran）17单靶点（单靶点（IIaorXa）NOCAs的药学特征达比加群酯达比加群酯利伐沙班利伐沙班达峰时间（达峰时间（h）0.5224血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率（%）34359295半衰期（半衰期（h）121459代谢代谢P-pg，酯酶，酯酶，不经不经P450代谢代谢肝脏：肝脏：P450、P-pg排泄排泄肾脏肾脏85%肾脏肾脏1/3，肝脏，肝脏2/3利伐沙班的用法用量适应证用法用量疗程预防膝关节或髋关节置换术后静脉血栓形成每次10mg，一日1次膝关节12天髋关节35天治疗DVT或预防复发每次15mg，一日2次前21天每次20mg，一日1次22天和以后（3个月）预防AF脑卒中和全身性栓塞每次20mg，一日1次长期用药相似的药物，不同的适应证和推荐级别依诺肝素（克赛）那屈肝素（速碧林）低分子肝素（齐征）磺达肝癸钠（安卓）预防静脉血栓栓塞性疾病治疗已形成的深静脉栓塞治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗血液透析体外循环中STEMI肝素类药物的适应证达比加群利伐沙班NOACs(New Oral anticoagulants ) ACCP9指南：1.VTE不同抗凝治疗阶段与药物选择Kearon C et al. CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e419Se494Su对于急性DVT或PE，推荐初始注射抗凝治疗(1B)或利伐沙班。u对于近端DVT或PE，推荐抗凝治疗3个月优于短期抗凝(1B)u对于首发无诱因的近端DVT或PE患者，如低至中出血风险，推荐持续抗凝(2B)u对于活动性癌症患者，推荐持续抗凝(1B；如高出血风险2B)u推荐低分子肝素或磺达肝癸钠优于静脉滴注普通肝素(2C)或皮下注射普通肝素(2B)中国血管外科杂志中国血管外科杂志(电子版电子版)2013年年3月第月第5卷第卷第1期期Chin J Vasc Surg(Electronic Version)，March 2013，Vol 5，No12. DVT 治疗领域 3.房颤卒中预防领域1.European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253与华法林相比，与华法林相比，新型口服抗凝药新型口服抗凝药物治疗更为有效物治疗更为有效、安全，方便、安全，方便与华法林相比，与华法林相比，NOACs可减少颅可减少颅内出血发生内出血发生NOACs无需监测无需监测INR鉴于不同研究的异质性，在缺少鉴于不同研究的异质性，在缺少直接对比试验的情况下确定哪一直接对比试验的情况下确定哪一种种NOACs为最佳选择是不合适的为最佳选择是不合适的相似的药物，特殊人群中应用不同特殊人群-肾功能不全肌酐清除率（ml/min）1520x1530x2050x3050达比加群酯不推荐使用无需剂量调整监测肾功无需剂量调整利伐沙班禁用慎用无需剂量调整磺达肝癸钠禁用预防静脉栓塞：1.5mgqdUA/NSTEMI和STEMI：无需调整无需剂量调整低分子肝素钙（速碧林）避免应用，如用剂量减少25%-33%接受血栓栓塞疾病、不稳定心绞痛以及非Q波心肌梗塞治疗禁用剂量减少25%-33%无需剂量调整依诺肝素（克赛）2000AxaIUqd无需剂量调整华法林无需调整剂量特殊人群中的使用肝功能不全LMWH、磺达肝癸钠无需进行剂量调整利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者达比加群酯房颤相关性卒中和SEE预防的临床试验中派出了肝酶增高大于2ULN的患者，不推荐这部分人群应用华法林禁用于严重肝功能不足及肝硬化既往有HIT病史患者禁用肝素及LMWH可以选用利伐沙班、磺达肝癸钠不能与血小板因子4结合不与来自型肝素诱导血小板减少症患者的血清发生交叉反应特殊人群中的使用品名品名注意事项注意事项依诺肝素75岁老年人需在用药前评价肾功能低分子肝素钙磺达肝癸钠接受重大手术时，75岁老年人应严格遵守首次给药时间（术后624小时）华法林80岁、体型较瘦、联用多种药物的老年患者应根据INR值减量使用利伐沙班剂量根据出血风险、肾功能及全身状态决定，大多数情况下无需调整特殊人群中的使用相似的药物，用药过量时处理方式不同肝素&LMWH鱼精蛋白肝素：1mg硫酸鱼精蛋白可中和100U肝素依诺肝素（克赛）8小时内，鱼精蛋白100抗肝素单位可中和低分子肝素100AxaIU8小时以上或需要再次注射鱼精蛋白时，则每100AxaIU的依诺肝素钠需给予鱼精蛋白50抗肝素单位后12小时以上，则不需要注射鱼精蛋白低分子肝素（速碧林）0.6ml硫酸鱼精蛋白能中和大约950IU抗a活性的低分子肝素低分子肝素（齐征）：1IU盐酸鱼精蛋白可中和1.6IU的本品药物过量时的解救鱼精蛋白：1mg：0.1ml：100抗肝素单位商品名商品名药品名称药品名称规格规格中和比例中和比例（鱼精蛋白：肝素类药物）（鱼精蛋白：肝素类药物）1支药物所需中支药物所需中和用鱼精蛋白量和用鱼精蛋白量肝素钠注射液肝素钠注射液2ml:12500U 1mg：150U肝素肝素83.3mg（ 8.3ml）克赛克赛依诺肝素钠依诺肝素钠0.6ml:6000AxaIU 少于少于8h：100抗肝素单位抗肝素单位: 100AxaIU；8-12h:50抗肝素单位抗肝素单位: 100AxaIU12h以上无需中和以上无需中和少于少于8h：60mg（6ml）8-12h:30mg（3ml）速碧林速碧林那曲肝素钙那曲肝素钙0.4ml:4100AXaIU 0.6ml硫硫酸酸鱼鱼精精蛋蛋白白能能中中和和大大约约950IU抗抗a活性的低分子肝素活性的低分子肝素26mg（2.6ml）齐征齐征低低分分子子量量肝肝素素钠钠0.4ml:5000IU 1IU盐盐酸酸鱼鱼精精蛋蛋白白可可中中和和1.6IU的的本品本品31mg（3.1ml）华法林Vitk1磺达肝癸钠(安卓)外科止血、血液置换，输注新鲜血浆以及血浆置换达比加群酯用药过量：活性炭；出血：停药，对症处理，重组因子a利伐沙班停药，对症处理，重组因子a、凝血因子、药物过量时的解救可能的药物相互作用药物相互作用品名品名注意事项注意事项肝素类NSAIDs、右旋糖酐40、糖皮质激素利伐沙班CYP3A4和P-gp抑制剂：吡咯类抗真菌药达比加群酯P-gp抑制剂、诱导剂，SSRIs、决奈达隆华法林药物、食物从传统抗凝药华法林向NOACs过渡，需充分考虑不同种类NOACs的药代动力学和药效动力学特点。当国际化标准比值（INR）小于2.5时即可直接开始应用NOACs；若INR大于2.5，则需待INR降至2.5（降至2.0更佳）以下再考虑开始使用NOACs。使用普通肝素或低分子肝素抗凝患者可直接过渡到NOACs抗凝NOACs向华法林过渡时，二者需重叠应用直至INR达到目标值才能停NOACs，一般需510天。治疗中的药物转换经济性有效性安全性依从性选择哪种药物？VTE预防药物品种商品名药品名称规格装量零售价（元）日均费用（元）肝素钠注射液2ml:12500U111.711.7克赛依诺肝素钠注射液0.6ml:6000AxaIU166.866.8速碧林低分子肝素钙注射液0.4ml:4100AXaIU162.962.9齐征低分子量肝素钠注射液0.4ml:5000IU11919华法林钠片3mg10052.90.53华法林钠片2.5mg8017.20.215安卓磺达肝癸钠注射液0.5ml:2.5mg1167167拜瑞妥利伐沙班10mg541983.8 谢谢！