肿瘤患者肿瘤患者VTEVTE的的诊断和防治诊断和防治泰安市中心医院肿瘤外科张峰概述概述 深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病,常发生于下肢 。 血栓脱落可引起肺动脉栓塞（pulmonary embolism，PE），DVT与PE统称为静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism VTE）。概述概述DVT与PE是同种疾病在不同阶段的表现形式。DVT的主要不良后果是PE和血栓后综合征（post thrombotic syndrome PTS）, 可以显著影响患者的生活质量,甚至导致死亡。肺栓塞肺栓塞(PE)迁移迁移栓子栓子深静脉血栓深静脉血栓 (DVT)恶性肿瘤患者易患恶性肿瘤患者易患VTE 肿瘤患者是静脉血栓栓塞症(VTE)发生的高危人群。 在肿瘤患者中VTE形成风险升高4.1倍； 在接受化疗的患者中则升高6.5倍。 肿瘤患者VTE发生后死亡风险数倍增加。2019中国肿瘤相关VTE指南恶性肿瘤患者易患恶性肿瘤患者易患VTE的机制的机制血管壁损伤：手术、中心静脉置管、肿瘤放疗或化疗损伤内皮、肿瘤直接侵蚀血流缓慢：制动、肿瘤压迫淋巴血管血液高凝状态：恶性肿瘤细胞及其产物与宿主细胞相互作用 产生高凝状态中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤与血栓专家共识委员会.中国肿瘤临床.2015;42(20):979-991临床表现临床表现根据发病时间DVT分为急性期、亚急性期和慢性期。 急性期是指发病14d以内； 亚急性期是指发病15-30d ； 慢性期是发病30d以后；早期DVT包括急性期和亚急性期。临床表现临床表现急性期主要表现：患肢突然肿胀、疼痛等，患肢呈凹陷性水肿、软组织张力增高，皮肤温度增高，股三角区局部压痛。小腿肌肉静脉丛血栓Homans征阳性。发病1-2周后，患肢可出现浅静脉显露或扩张。严重的下肢DVT患者可出现股青肿。临床表现临床表现急性期肺动脉栓塞的临床表现： 突发胸痛、胸闷、呼吸困难与发绀，严重患者可出现休克，其病死率为30。急性大面积肺动脉栓塞是患者猝死的常见原因之一。临床表现临床表现慢性期 慢性期可发展为PTS，急性下肢DVT 6个月后，出现慢性下肢静脉功能不全的临床表现，严重者经久不愈的溃疡。 即使经过规范的抗凝治疗，仍有约20%-55%的患者发展为PTS，其中5%-10%的患者发展为严重的PTS，从而严重影响患者的生活质量。诊断诊断辅助检查1.血浆D-二聚体测定：敏感性较高、特异性差2.彩色多普勒超声检查：敏感性、准确性均较高，临床应用广泛，是DVT 诊断的首选方法。3.静脉成像。4.核磁静脉成像。5.静脉造影。诊断流程诊断流程1.对于血栓发病因素明显、症状体征典型的患者，首选超声检查2.当患者无明显血栓发生的诱因、症状体征不典型、Wells评分为低度可能时，行血D-二聚体检测，阴性排除血栓，阳性者，进一步超声检查。治疗治疗治疗目的治疗目的 抑制血栓蔓延、清除血栓、恢复静脉的通畅性以及保护静脉瓣膜的结构和功能，预防和降低肺栓塞的发生率和死亡率，降低血栓复发与PTS的发生率。治疗治疗 治疗方案治疗方案1、单纯药物治疗（抗凝、溶栓）2、单纯药物治疗+下腔静脉滤器（inferiorvenacavafilter，IVCF）植入3、下腔静脉滤器（IVCF）植入+导管接触性溶栓（catheter-directed thrombolysis, CDT）治疗治疗4、下腔静脉滤器（IVCF）植入+经皮血栓机械清除（percutaneous mechanic thrombectomy，PMT）5、下腔静脉滤器（IVCF）植入+外科手术取栓早期药物治疗早期药物治疗（1）普通肝素：剂量个体差异较大，使用时必须监测凝血功能， 一般静脉持续给药。 肝素可引起血小板减少症（HIT）。（2）低分子肝素(如那屈肝素等)：出血不良反应少，HIT发生率低于普通肝素，使用时大多数患者无需监测。 皮下注射，肾功能不全者慎用。（3）维生素K拮抗剂（如华法林）：是长期抗凝治疗的主要口服药物，效果评估需监测凝血功能的国际标准化比值INR。 治疗剂量范围窄，个体差异大，药效易受多种食物和药物影响。治疗初始常与低分子肝素联合使用，建议剂为2.5-6.0mg/d，2-3d后开始测定 INR，当INR稳定在2-3、并持续24h后停低分子肝素，继续华法林治疗。 华法林对胎儿有害、孕妇禁用。早期药物治疗早期药物治疗（4）直接Xa因子抑制剂：利伐沙班已经获批用于DVT 的预防和治疗，该药的33%通过肾脏代谢，轻、中度肾功能不全的患者可以正常使用。 单药治疗急性DVT 与其标准治疗(低分子肝素与华法林合用)疗效相当。 推荐用法：前三周15mg Bid，维持剂量为20mg Qd。 (5)直接IIa因子抑制剂：阿加曲班：静脉用药，分子量小，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶抑制能力强于肝素，主要适用于急性期、HIT及存在HIT风险的患者。早期药物治疗早期药物治疗2017年深静脉血栓形成诊断和治疗指南 推荐一：早期DVT 非肿瘤患者，建议直接使用新型口服抗凝药物(如利伐沙班），或使用低分子肝素联合维生素K拮抗剂，在INR 达标且稳定24h后，停低分子肝素。 推荐二：早期DVT 肿瘤患者，建议首选低分子肝素抗凝，也可以使用维生素K拮抗剂或新型口服抗凝药物。 高度怀疑DVT者，如无禁忌，在等待检查结果期间，可先抗凝治疗，然后根据确诊结果决定是否继续抗凝。有肾功能不全的患者建议使用普通肝素、直接Xa因子抑制剂。早期溶栓治疗早期溶栓治疗（1）溶栓药物：尿激酶最常用，对急性期的治疗具有起效快，效果好，过敏反应少的特点。 常见的不良反应是出血；溶栓剂量至今无统一标准。 重组链激酶，溶栓效果较好，但过敏反应多，出血发生率高。 重组组织型纤溶酶原激活剂，溶栓效果好，出血发生率低，可重复使用。新型溶栓药物包括瑞替普酶（rPA）、 替奈普酶（TNK-tPA）等，溶栓效果好、单次给药有效，使用方便，不需调整剂量，且半衰期长。 （2）降纤药物：常用巴曲酶，是单一组份降纤制剂，通过降低血中纤维蛋白原的水平、抑制血栓的形成，治疗DVT 的安全性高。慢性期治疗慢性期治疗 指南推荐一：对于不伴有肿瘤的下肢DVT 或PE，使用新型口服抗凝药物或维生素K拮抗剂。 其中继发于手术或一过性危险因素的初发DVT 患者，抗凝治疗3个月；无诱因的首次近端DVT 或PE、复发的VTE 患者抗凝3个月后，建议延长抗凝治疗。 指南推荐二：伴有肿瘤的下肢DVT 或PE，推荐低分子肝素抗凝治疗，抗凝3个月后，建议延长抗凝治疗。慢性期治疗慢性期治疗静脉活性药：包括黄酮类（地奥司明等）、七叶皂苷类（迈之灵等）等。类肝素抗栓药物：如舒洛地特等。物理治疗：间歇气压治疗（又称循环驱动治疗)，弹力袜。指南推荐：对于慢性期患者，建议服用静脉活性药物，有条件者可使用肢体循环驱动治疗。2019中国肿瘤相关中国肿瘤相关VTE指南指南4大更新大更新1、新型口服抗凝药、新型口服抗凝药(NOACs)成为肿瘤相关血栓的首选治疗方案之一成为肿瘤相关血栓的首选治疗方案之一 直接Xa因子抑制剂(如利伐沙班)成为了肿瘤相关血栓的首选治疗方案之一。直接Xa因子抑制剂利伐沙班，与低分子肝素(LMWH)一样，可作为用于静脉血栓栓塞抗凝治疗的单药治疗方案。2019中国肿瘤相关中国肿瘤相关VTE指南指南4大更新大更新2、强化了对导管相关血栓的治疗的推荐、强化了对导管相关血栓的治疗的推荐 对于无抗凝禁忌症的导管相关血栓患者，抗凝至少3个月或与放置中心血管植入装置(CVAD)时间相同。在导管相关血栓治疗的过程中，导管移除不是必需的，当深静脉血栓形成(DVT)症状持续存在或导管发生感染、功能障碍或不再需要导管时可考虑移除导管。2019中国肿瘤相关中国肿瘤相关VTE指南指南4大更新大更新3、增加了肿瘤相关、增加了肿瘤相关VTE合理用药的相关推荐合理用药的相关推荐 新版指南对抗凝药物的推荐更加详细，内容包括对各种抗凝药物用于肿瘤患者VTE预防和治疗的用法用量、抗凝药物的逆转药物等进行了详细总结。2019中国肿瘤相关中国肿瘤相关VTE指南指南4大更新大更新4、对于肿瘤相关血栓的预防进行了细化对于肿瘤相关血栓的预防进行了细化 对于住院患者，建议对所有诊断为活动性肿瘤或临床怀疑患有肿瘤并且没有此类治疗禁忌证的住院患者进行预防性抗凝治疗。 对于门诊患者，有以下建议：（一）建议对VTE风险较高的外科肿瘤手术患者进行4周的抗凝以预防血栓事件。（二）对起始化疗、无药物间相互作用且无出血高风险（如胃肠道肿瘤）的门诊肿瘤患者，建议采用利伐沙班作为血栓一级预防。