多发性骨髓瘤的诊断及疗效判定多发性骨髓瘤的诊断及疗效判定 1 1 1 1. . . . 流行病学流行病学流行病学流行病学2 2 2 2. . . . 病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制3 3 3 3. . . . 临床临床临床临床表现表现表现表现4 4. . 临床检测临床检测临床检测临床检测 5. 5. 诊断诊断诊断诊断与与与与分期分期分期分期6 6 6 6. . . .疗效判断及疗效判断及疗效判断及疗效判断及CRCRCRCR的意义的意义的意义的意义MMMM的发病率的发病率国家地区国家地区国家地区国家地区年发病率（每年发病率（每年发病率（每年发病率（每1010万）万）万）万）中国中国中国中国1 1-2-2美国（非裔）美国（非裔）美国（非裔）美国（非裔） （白种人）（白种人）（白种人）（白种人）男：男：男：男：10.2 10.2 女：女：女：女：6.76.7男：男：男：男：4.7 4.7 女：女：女：女：3.23.2欧盟欧盟欧盟欧盟5.725.72UpToDateWebsite.ClinicalandlaboratorymanifestationsofMM.http:/www.utdol.com/utd/content/topic.do?topicKey=plasma/2083&type=A&selectedTitle=280.AccessedFebruary2,2007.MMMM患者的年龄分布患者的年龄分布-2010 -2010 年欧洲的一项研究结果显示年欧洲的一项研究结果显示男性多于女性男性多于女性男性多于女性男性多于女性 （1.5 1.5 1.5 1.5 倍）倍）倍）倍）中位诊断年龄中位诊断年龄中位诊断年龄中位诊断年龄: : : : 男性男性男性男性62626262岁，岁，岁，岁， 女性女性女性女性61616161岁岁岁岁年龄年龄年龄年龄40 40 40 40 岁岁岁岁 ：97%-99% 97%-99% 97%-99% 97%-99% 1 1 1 1. . . . 流行病学流行病学流行病学流行病学2 2 2 2. . . . 病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制3 3 3 3. . . . 临床临床临床临床表现表现表现表现4 4. . 临床检测临床检测临床检测临床检测 5. 5. 诊断诊断诊断诊断与与与与分期分期分期分期6 6 6 6. . . . 治疗策略治疗策略治疗策略治疗策略 7. 7. 7. 7. 疗效判断及疗效判断及疗效判断及疗效判断及CRCRCRCR的意义的意义的意义的意义浆细胞的来源浆细胞的来源浆细胞浆细胞在免疫系统的作用在免疫系统的作用抗原抗原受体T辅助细胞细胞因子记忆细胞浆细胞多克隆性恶性浆细胞（骨髓瘤细胞）的发生恶性浆细胞（骨髓瘤细胞）的发生IL-6IL-6骨骨骨骨 髓髓髓髓基质细胞基质细胞基质细胞基质细胞MMCMMC染色体改变染色体改变染色体改变染色体改变1414q32q32 t t、-13-13基因突变基因突变基因突变基因突变RASRAS、p p5353前体前体前体前体细胞细胞细胞细胞理化因素理化因素理化因素理化因素遗传背景遗传背景遗传背景遗传背景抗原刺激抗原刺激抗原刺激抗原刺激病毒感染病毒感染病毒感染病毒感染增生、浸润增生、浸润增生、浸润增生、浸润M蛋白蛋白前体前体前体前体细胞细胞细胞细胞粘附因子粘附因子粘附因子粘附因子单克隆性免疫球蛋白的分类免疫球蛋白的分类主要分为：主要分为：主要分为：主要分为：lgG lgG 型型型型、lgMlgM型、型、型、型、 lgA lgA 型型型型、lgDlgD型、型、型、型、 lgE lgE型。型。型。型。HHHHL LL L轻链基础结构基础结构重链轻链轻链1 1 1 1. . . . 流行病学流行病学流行病学流行病学2 2 2 2. . . . 病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制3 3 3 3. . . . 临床临床临床临床表现表现表现表现4 4. . 临床检测临床检测临床检测临床检测 5. 5. 诊断诊断诊断诊断与与与与分期分期分期分期6 6 6 6. . . . 治疗策略治疗策略治疗策略治疗策略 7. 7. 7. 7. 疗效判断及疗效判断及疗效判断及疗效判断及CRCRCRCR的意义的意义的意义的意义多发性骨髓瘤的临床表现多发性骨髓瘤的临床表现单克隆蛋白分泌单克隆蛋白分泌骨髓瘤细胞浸润骨髓瘤细胞浸润细胞因子释放骨质破坏骨质破坏无功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染溶骨性改变,骨痛贫血神经系统症状高钙血症肾功能衰竭高粘血症淀粉样变性1. MMC1. MMC的增生和浸润的增生和浸润贫血：贫血：贫血：贫血：骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所取代，以及细胞骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所取代，以及细胞骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所取代，以及细胞骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所取代，以及细胞因子的抑制效应所引起。因子的抑制效应所引起。因子的抑制效应所引起。因子的抑制效应所引起。 出血：出血：出血：出血：巨核细胞系统受抑。巨核细胞系统受抑。巨核细胞系统受抑。巨核细胞系统受抑。15%-30%15%-30%15%-30%15%-30%有出血过多或瘀斑。有出血过多或瘀斑。有出血过多或瘀斑。有出血过多或瘀斑。 骨痛、病理性骨折：骨痛、病理性骨折：骨痛、病理性骨折：骨痛、病理性骨折：骨髓瘤细胞向外浸润骨髓瘤细胞向外浸润骨髓瘤细胞向外浸润骨髓瘤细胞向外浸润, , , ,侵犯骨骼，导侵犯骨骼，导侵犯骨骼，导侵犯骨骼，导致骨痛。致骨痛。致骨痛。致骨痛。MMCMMCMMCMMC在骨内的沉积易导致病理性骨折。同时激活在骨内的沉积易导致病理性骨折。同时激活在骨内的沉积易导致病理性骨折。同时激活在骨内的沉积易导致病理性骨折。同时激活破骨细胞，导致破骨细胞，导致破骨细胞，导致破骨细胞，导致溶骨病变。溶骨病变。溶骨病变。溶骨病变。神经系统症状神经系统症状神经系统症状神经系统症状: : : : 中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊髓髓髓髓; ; ; ; 外周神经系统症状：感觉异常、麻木等外周神经系统症状：感觉异常、麻木等外周神经系统症状：感觉异常、麻木等外周神经系统症状：感觉异常、麻木等2. M2. M蛋白引起的症状蛋白引起的症状骨髓瘤细胞分泌大量骨髓瘤细胞分泌大量骨髓瘤细胞分泌大量骨髓瘤细胞分泌大量MM蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑制。制。制。制。 反复感染反复感染反复感染反复感染 淀粉样变性淀粉样变性淀粉样变性淀粉样变性 肾脏损害肾脏损害肾脏损害肾脏损害 高粘滞综合征高粘滞综合征高粘滞综合征高粘滞综合征 高钙血症高钙血症高钙血症高钙血症主要临床表现主要临床表现CrabHyperCalcemia（ 高钙血症）高钙血症）Renal Impairment（肾功能损伤）肾功能损伤）Anemia（贫血）贫血）Bone Disease（骨疾病）骨疾病）1 1 1 1. . . . 流行病学流行病学流行病学流行病学2 2 2 2. . . . 病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制3 3 3 3. . . . 临床临床临床临床表现表现表现表现4 4. . 临床检测临床检测临床检测临床检测 5. 5. 诊断诊断诊断诊断与与与与分期分期分期分期6 6 6 6. . . . 治疗策略治疗策略治疗策略治疗策略 7. 7. 7. 7. 疗效判断及疗效判断及疗效判断及疗效判断及CRCRCRCR的意义的意义的意义的意义血常规血常规全血细胞计数（全血细胞计数（全血细胞计数（全血细胞计数（CBCCBC） 白细胞计数（白细胞计数（白细胞计数（白细胞计数（WBCWBCWBCWBC） 白细胞分类白细胞分类白细胞分类白细胞分类 血细胞比容血细胞比容血细胞比容血细胞比容 血红蛋白血红蛋白血红蛋白血红蛋白 血小板计数血小板计数血小板计数血小板计数红细胞沉降率（红细胞沉降率（红细胞沉降率（红细胞沉降率（ESRESR）血浆粘度（血浆粘度（血浆粘度（血浆粘度（PVPV）血清钙水平血清钙水平血清钙水平血清钙水平血清总蛋白、白蛋白血清总蛋白、白蛋白血清总蛋白、白蛋白血清总蛋白、白蛋白血清肌酐、血尿素氮（血清肌酐、血尿素氮（血清肌酐、血尿素氮（血清肌酐、血尿素氮（BUNBUN）肾功能肾功能肾功能肾功能乳酸脱氢酶（乳酸脱氢酶（乳酸脱氢酶（乳酸脱氢酶（LDHLDH）肿瘤负荷肿瘤负荷肿瘤负荷肿瘤负荷C C反应蛋白（反应蛋白（反应蛋白（反应蛋白（CRPCRP）与与与与IL-6IL-6相关，非感染、炎症增相关，非感染、炎症增相关，非感染、炎症增相关，非感染、炎症增高时提示预后不良高时提示预后不良高时提示预后不良高时提示预后不良 2 2微球蛋白（微球蛋白（微球蛋白（微球蛋白（ 2M2M）细胞表面蛋白，其血清水平反细胞表面蛋白，其血清水平反细胞表面蛋白，其血清水平反细胞表面蛋白，其血清水平反应疾病程度，是重要的预后指标应疾病程度，是重要的预后指标应疾病程度，是重要的预后指标应疾病程度，是重要的预后指标血液生化检查血液生化检查M M蛋白的鉴定蛋白的鉴定v血清蛋白电泳（SPE） Alb 1 2 Alb 1 2 + +- -v免疫固定电泳（IFE）v免疫球蛋白和轻链定量v血清游离轻链检测（定量、比值）尿游离轻链的检测尿游离轻链的检测50605060901009010050605060室温室温室温室温本本-周（周（Bence-Jones）蛋白试）蛋白试验验血清和尿蛋白电泳血清和尿蛋白电泳血清蛋白电泳（血清蛋白电泳（SPE）是）是MM的标准检测方法。由于的标准检测方法。由于尿液可以浓缩许多倍尿液可以浓缩许多倍，因，因此检查游离轻链时此检查游离轻链时尿蛋白电泳（尿蛋白电泳（UPE）比）比SPE灵敏灵敏。80%的的MM患者可发现患者可发现M蛋蛋白白AlbuminTracing of serum protein electrophoresis - normal12AlbuminTracing of serum protein electrophoresis - abnormalStained gelimageM spike21Normal SPE. SPE and IFE of a serum IgG monoclonal protein. 蛋白电泳存在的问题蛋白电泳存在的问题MM蛋白浓度太高时可能不准确蛋白浓度太高时可能不准确蛋白浓度太高时可能不准确蛋白浓度太高时可能不准确不能把单纯不能把单纯不能把单纯不能把单纯MM蛋白与正常免疫球蛋白分开蛋白与正常免疫球蛋白分开蛋白与正常免疫球蛋白分开蛋白与正常免疫球蛋白分开非分泌型非分泌型非分泌型非分泌型MMMM轻链型轻链型轻链型轻链型: 24h: 24h尿轻链总量意义更大尿轻链总量意义更大尿轻链总量意义更大尿轻链总量意义更大其他浆细胞病：其他浆细胞病：其他浆细胞病：其他浆细胞病：ALAL淀粉样变性、淀粉样变性、淀粉样变性、淀粉样变性、LCDD LCDD Serum free light chain immunoassayExposed surfaceHidden surfaceLight chainHeavy chainantibodytargetExposed surfaceLambdaKappaSensitivity of assays for serum FLC quantitation with error bars indicating the different claimed limits.Katzmann, Clin Chem 2002; 48: 1437 - 1444sFLCs published normal range110100100010000100000110100100010000100000Serum Kappa FLC (mg/L)Serum Lambda FLC (mg/L)Normal seraRenal impairment(non-MG)Bradwell, Lancet 2003; 361: 489-4916121824Time (months)Serum FLC (mg/L)050,000 5,00025010010500Urine FLC (mg/L)50,0005,0002,0001,0001030Serum FLCUrine FLCserumurineNormal range:Overflow proteinuriaRenal impairmentSerum and urine FLCs during the development of LCMMsFLCs in LCMM and NSMM Drayson Blood 2001; 97: 2900 2902 Normal seraKappa LCMMLambda LCMMNSMM0408012016020004080120160200240280320Time from presentation (days)Serum Lambda FLC (mg/L)3040506070IgG (g/L)IgGLambda FLCIntact Ig MM:Monitoring treatment responseLambda NRChemotherapyNormalisation of sFLCs prior to PBSCT in MM is a good indication of subsequent complete response after treatment. (Courtesy of G Tricot).AL Amyloidosis110100100010000100000110100 1000 10000 100000Serum Kappa FLC (mg/L)Serum Lambda FLC (mg/L)Normal seraKappa LCMMLambda LCMMNSMMAL amyloidLachmann H. et al. BJH 2003; 122 :78-84骨穿刺及活检骨穿刺及活检穿刺穿刺 - -需要多部位穿刺需要多部位穿刺需要多部位穿刺需要多部位穿刺 - -以最高计数为依据以最高计数为依据以最高计数为依据以最高计数为依据 - -骨髓浆细胞比例与骨髓浆细胞比例与骨髓浆细胞比例与骨髓浆细胞比例与MM蛋白不成比例蛋白不成比例蛋白不成比例蛋白不成比例 - -有诊断价值有诊断价值有诊断价值有诊断价值 - -无疗效判断价值（除非获得无疗效判断价值（除非获得无疗效判断价值（除非获得无疗效判断价值（除非获得CRCR，不需要定期复查），不需要定期复查），不需要定期复查），不需要定期复查） - -如果考虑疾病母细胞化，应该骨穿刺如果考虑疾病母细胞化，应该骨穿刺如果考虑疾病母细胞化，应该骨穿刺如果考虑疾病母细胞化，应该骨穿刺 - -免疫表型对预后的意义免疫表型对预后的意义免疫表型对预后的意义免疫表型对预后的意义活检活检 - -对非分泌型诊断意义较大对非分泌型诊断意义较大对非分泌型诊断意义较大对非分泌型诊断意义较大 - -获得获得获得获得CRCR后确认后确认后确认后确认 - -骨损伤部位的活检骨损伤部位的活检骨损伤部位的活检骨损伤部位的活检 - -免疫组化：免疫组化：免疫组化：免疫组化：CD56CD56、CD38CD38、CD138CD138、 、 等表达等表达等表达等表达骨穿刺及活检骨穿刺及活检骨髓瘤的细胞遗传学骨髓瘤的细胞遗传学常用的遗传学技术：染色体G显带技术、FISH技术等v 染色体：超二倍体、亚二倍体是影响染色体：超二倍体、亚二倍体是影响MM疗效反应和生存期的重要因素。疗效反应和生存期的重要因素。v 荧光原位杂交（荧光原位杂交（FISH）检测高危）检测高危MM具有具有t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、 del(17p)、1q+v 中期细胞遗传学检出中期细胞遗传学检出13q-也是高危因素之一也是高危因素之一指导治疗策略制定并提示预后指导治疗策略制定并提示预后1 1 1 1. . . . 流行病学流行病学流行病学流行病学2 2 2 2. . . . 病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制3 3 3 3. . . . 临床临床临床临床表现表现表现表现4 4. . 临床检测临床检测临床检测临床检测 5. 5. 诊断诊断诊断诊断与与与与分期分期分期分期6 6 6 6. . . . 治疗策略治疗策略治疗策略治疗策略 7. 7. 7. 7. 疗效判断及疗效判断及疗效判断及疗效判断及CRCRCRCR的意义的意义的意义的意义主要标准主要标准主要标准主要标准组织学活检证实浆细胞瘤组织学活检证实浆细胞瘤骨髓浆细胞增多骨髓浆细胞增多 30%30%过量过量MM蛋白存在蛋白存在IgG3.5g/dLIgG3.5g/dL（血清）血清）IgA2g/dLIgA2g/dL（血清）血清）轻链轻链 ( (本周氏蛋白本周氏蛋白) 1g/241g/24小时小时次要标准次要标准次要标准次要标准骨髓浆细胞增多骨髓浆细胞增多 1029%1029%MM蛋白存在，但未达到主要标准中的规定蛋白存在，但未达到主要标准中的规定溶骨性病变溶骨性病变血清中正常免疫球蛋白减少血清中正常免疫球蛋白减少( (低丙种球蛋白血症低丙种球蛋白血症) )IgM50mg/dLIgM50mg/dLIgA100mg/dLIgA100mg/dLIgG600mg/dLIgG600mg/dL要确诊多发性骨髓瘤，患者必须至少符合：要确诊多发性骨髓瘤，患者必须至少符合：1 1个主要标准个主要标准+1+1个次要标准，或个次要标准，或3 3个次要标准个次要标准多发性骨髓瘤诊断的多发性骨髓瘤诊断的多发性骨髓瘤诊断的多发性骨髓瘤诊断的SWOGSWOG（西南肿瘤工作组）标准（西南肿瘤工作组）标准（西南肿瘤工作组）标准（西南肿瘤工作组）标准中国中国MMMM诊治指南（诊治指南（20082008年）年） - -最低诊断标准最低诊断标准 （同时符合下列二项（同时符合下列二项（同时符合下列二项（同时符合下列二项） 骨髓骨髓骨髓骨髓单克隆浆细胞单克隆浆细胞单克隆浆细胞单克隆浆细胞 10%10%或虽或虽或虽或虽10%30g/L或或IgA20g/L或或24h尿轻链尿轻链1g，但有些有症状，但有些有症状MM患者低于此水平患者低于此水平骨髓骨髓单克隆克隆浆细胞或者胞或者浆细胞瘤：胞瘤：单克隆克隆浆细胞通常胞通常10%，但未，但未设定最低定最低阈值，因因为约5%有症状有症状MM患者骨髓患者骨髓浆细胞胞10%，但，但诊断不分泌型骨髓瘤断不分泌型骨髓瘤时需要需要浆细胞胞10%，单克隆克隆浆细胞需要行免疫胞需要行免疫组织化学染色化学染色证实或或轻链限制性表达限制性表达出现骨髓瘤相关器官或者组织损害（出现骨髓瘤相关器官或者组织损害（CRAB）：高钙血症、肾功能不全、贫血、）：高钙血症、肾功能不全、贫血、溶骨损害溶骨损害有症状有症状MM最重要的标准是确定终末器官的损害最重要的标准是确定终末器官的损害，包括：贫血、高钙血症、溶，包括：贫血、高钙血症、溶骨损害、肾功能不全、高黏血症、淀粉样变性或者反复感染骨损害、肾功能不全、高黏血症、淀粉样变性或者反复感染*校正血清钙校正血清钙(mmol/L)=血清总钙血清总钙(mmol/L)-0.025血清白蛋白浓度血清白蛋白浓度(g/L)+1.0 或校正血清钙或校正血清钙(mg/dl)=血清总钙血清总钙(mg/dl)-血清白蛋白浓度血清白蛋白浓度多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤D-SD-S分期系统分期系统分期系统分期系统（Durie/Salmon分期） 分期分期分期分期瘤细胞数（瘤细胞数（10101212个细个细胞胞/m/m2 2）特征特征特征特征I I期期期期低肿瘤负荷低肿瘤负荷0.6100g/L100g/L2 2、副蛋白合成率低副蛋白合成率低IgG50g/LIgG50g/LIgA30g/LIgA30g/L尿尿 或或 轻链轻链 1.21.2符合下列一项符合下列一项或一项以上或一项以上：1 1、血红蛋白血红蛋白 70g/LIgG70g/LIgA50g/LIgA50g/L尿尿 或或 轻链轻链12g/2412g/24小时小时3 3、高、高血钙血钙症症 4 4、进展性溶骨病变、进展性溶骨病变A A：肾功能正常（：肾功能正常（血血肌酐肌酐2.0mg/dL2.0mg/dL） ） B B：肾功能损害（：肾功能损害（血血肌酐肌酐 2.0mg/dL2.0mg/dL）DurieBGM,SalmonSE,Cancer1975;36(9):842-854Durie/Salmon plus Durie/Salmon plus 分期分期ISS(International Staging System)ISS(International Staging System)分期分期 分期分期 标准标准中位生存期中位生存期（月）（月）I I期期低血清低血清2-M=35g/L6262II II期期介于介于I, I,IIIIII之间之间4 44 4IIIIII期期高血清高血清2-M=5.5mg/L2929II期分两类：血清2-M3.5mg/L,白蛋白=3.5-=5.5mg/L,无论白蛋白水平如何GreippPP,MiguelJS,etalJCO2005;23(15):3412-3420危险分层危险分层1 1 1 1. . . . 流行病学流行病学流行病学流行病学2 2 2 2. . . . 病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制3 3 3 3. . . . 临床临床临床临床表现表现表现表现4 4. . 临床检测临床检测临床检测临床检测 5. 5. 诊断诊断诊断诊断与与与与分期分期分期分期6 6 6 6. . . .疗效判断及疗效判断及疗效判断及疗效判断及CRCRCRCR的意义的意义的意义的意义MM疗效评价标准疗效评价标准SWOGSWOG（西南肿瘤协作组（西南肿瘤协作组（西南肿瘤协作组（西南肿瘤协作组 ) )EBMTEBMT （欧洲骨髓移植协作组（欧洲骨髓移植协作组（欧洲骨髓移植协作组（欧洲骨髓移植协作组 ）IMWIMW（国际骨髓瘤工作组）（国际骨髓瘤工作组）（国际骨髓瘤工作组）（国际骨髓瘤工作组）MM 疗效评价标准疗效评价标准: : 改良改良SWOG标准标准疗效分类疗效分类定义定义完全完全缓解解(CR)符合以下两种情况：符合以下两种情况： 血和尿中血和尿中单克隆蛋白消失克隆蛋白消失持持续至少至少6 6周周 骨髓内骨髓内浆细胞不超胞不超过3%3%接近完全接近完全缓解解(nCR)符合以下两种情况：单克隆蛋白水平或合成速度下降75%，至少经过间隔6周的2次测定如果存在本周氏蛋白，需减少到初始水平的10%以下部分部分缓解解( (PR)单克隆蛋白水平或生成速度减少50%疾病疾病稳定定(SD)单克隆蛋白水平或生成速度减少25%49%疾病疾病进展展(PD）血清或尿中M蛋白水平增加，新出现高钙血症，或进展性骨骼病变MM 疗效评价标准疗效评价标准: : Blad 标准标准 疗效分类疗效分类定义定义完全完全完全完全缓缓解解解解 ( ( ( (CR)CR)符合以下全部：符合以下全部：符合以下全部：符合以下全部： 免疫固定法免疫固定法免疫固定法免疫固定法检测检测血清和尿中血清和尿中MM蛋白消失，持蛋白消失，持续续6 6周。周。 骨髓涂片和骨髓涂片和环锯环锯骨髓活骨髓活检检（如果（如果进进行活行活检检）浆细浆细胞胞5%,5%,如果如果MM蛋白消失持蛋白消失持续续6 6周，周，则则无需重复骨髓活无需重复骨髓活检检。 溶骨性病溶骨性病变变的数量和大小没有增加。的数量和大小没有增加。 软组织浆细软组织浆细胞瘤消失。胞瘤消失。部分部分部分部分缓缓解解解解 ( ( ( (PR)PR)符合以下全部：符合以下全部：符合以下全部：符合以下全部： 血清血清MM蛋白减少蛋白减少 50%50%，持，持续续6 6周。周。 2424小小时时尿尿轻链轻链蛋白分泌减少蛋白分泌减少 90%90%或或20025%25%，且，且绝对值绝对值增加增加55g/Lg/L，至少至少经经一一次重复次重复试验证实试验证实。 2424小小时时尿尿轻链轻链蛋白分泌增加蛋白分泌增加25%25%，且，且绝对值绝对值增加增加200200 mg/24mg/24小小时时，至少，至少经经一次重复一次重复实验证实实验证实。 骨髓穿刺或骨髓穿刺或环锯环锯活活检浆细检浆细胞增加胞增加25%25%，且，且绝对值绝对值增加增加10%10%。 已有的骨骼病已有的骨骼病变变或或软组织浆细软组织浆细胞瘤大小明确增加。胞瘤大小明确增加。 出出现现新的骨骼病新的骨骼病变变或或软组织浆细软组织浆细胞瘤。胞瘤。 无其他原因引起的高无其他原因引起的高钙钙血症。血症。IMW统一疗效标准统一疗效标准sCRsCRsCRsCR 在在在在CRCRCRCR基础上，基础上，基础上，基础上，1 1 1 1、血清游离轻链（、血清游离轻链（、血清游离轻链（、血清游离轻链（FLCFLCFLCFLC）比值正常。）比值正常。）比值正常。）比值正常。2 2 2 2、及、及、及、及骨髓内骨髓内骨髓内骨髓内无克隆性浆细胞（免无克隆性浆细胞（免无克隆性浆细胞（免无克隆性浆细胞（免疫组化或免疫荧光证实）疫组化或免疫荧光证实）疫组化或免疫荧光证实）疫组化或免疫荧光证实）CRCRCRCR 1 1 1 1、血清和尿、血清和尿、血清和尿、血清和尿M M M M蛋白阴性（免疫固定电泳证实）蛋白阴性（免疫固定电泳证实）蛋白阴性（免疫固定电泳证实）蛋白阴性（免疫固定电泳证实）2 2 2 2、无任何软组织浆细胞瘤的表现。、无任何软组织浆细胞瘤的表现。、无任何软组织浆细胞瘤的表现。、无任何软组织浆细胞瘤的表现。 3 3 3 3、骨髓内浆细胞、骨髓内浆细胞、骨髓内浆细胞、骨髓内浆细胞 5% 5% 5% 5%VGPR 1VGPR 1VGPR 1VGPR 1、血清蛋白电泳、血清蛋白电泳、血清蛋白电泳、血清蛋白电泳M M M M蛋白阴性，而免疫固定电泳阳性；蛋白阴性，而免疫固定电泳阳性；蛋白阴性，而免疫固定电泳阳性；蛋白阴性，而免疫固定电泳阳性； 或或或或1 1 1 1、血清、血清、血清、血清M M M M蛋白下降蛋白下降蛋白下降蛋白下降 90909090。2 2 2 2、尿、尿、尿、尿M M M M蛋白蛋白蛋白蛋白 PRPRPRPR 1 1 1 1、血清、血清、血清、血清M M M M蛋白降低蛋白降低蛋白降低蛋白降低 50 50 50 50， 24 24 24 24h h h h尿尿尿尿M M M M蛋白的降低蛋白的降低蛋白的降低蛋白的降低 90% 90% 90% 90%或或或或 2 2 2 2、如果血、尿、如果血、尿、如果血、尿、如果血、尿M M M M蛋白不可测定（血蛋白不可测定（血蛋白不可测定（血蛋白不可测定（血M M M M蛋白蛋白蛋白蛋白 10g/L10g/L10g/L10g/L；24h24h24h24h尿尿尿尿M M M M蛋白蛋白蛋白蛋白 ），要求血清单），要求血清单），要求血清单），要求血清单克隆游离轻链与非单克隆游离轻链之间的差值缩小克隆游离轻链与非单克隆游离轻链之间的差值缩小克隆游离轻链与非单克隆游离轻链之间的差值缩小克隆游离轻链与非单克隆游离轻链之间的差值缩小 50 50 50 50 3 3 3 3、如果血、尿、如果血、尿、如果血、尿、如果血、尿M M M M蛋白和血清游离轻链（单克隆游离轻链蛋白和血清游离轻链（单克隆游离轻链蛋白和血清游离轻链（单克隆游离轻链蛋白和血清游离轻链（单克隆游离轻链 10mg/L10mg/L10mg/L10mg/L）都不可测定时，）都不可测定时，）都不可测定时，）都不可测定时，而骨髓浆细胞比例而骨髓浆细胞比例而骨髓浆细胞比例而骨髓浆细胞比例30303030，则要求骨髓内浆细胞数目减少，则要求骨髓内浆细胞数目减少，则要求骨髓内浆细胞数目减少，则要求骨髓内浆细胞数目减少 50 50 50 50 4 4 4 4、除了上述标准外，如果存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤大小缩小、除了上述标准外，如果存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤大小缩小、除了上述标准外，如果存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤大小缩小、除了上述标准外，如果存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤大小缩小 50 50 50 50IMW统一疗效标准统一疗效标准SDSDSDSD 不符合不符合不符合不符合CRCRCRCR、VGPRVGPRVGPRVGPR、PRPRPRPR、PDPDPDPD标准者标准者标准者标准者 PD PD PD PD 符合下列一项或几项：符合下列一项或几项：符合下列一项或几项：符合下列一项或几项： 1 1 1 1、血清、血清、血清、血清M M M M蛋白增加蛋白增加蛋白增加蛋白增加 25% 25% 25% 25%或绝对值增加或绝对值增加或绝对值增加或绝对值增加 5g/L 5g/L 5g/L 5g/L 2 2 2 2、尿、尿、尿、尿M M M M蛋白增加蛋白增加蛋白增加蛋白增加 25% 25% 25% 25%或绝对值增加或绝对值增加或绝对值增加或绝对值增加 200mg/24h 200mg/24h 200mg/24h 200mg/24h 3 3 3 3、若血尿、若血尿、若血尿、若血尿M M M M蛋白水平不可检测时：单克隆和非单克隆游离轻链水平之间的差异增加蛋白水平不可检测时：单克隆和非单克隆游离轻链水平之间的差异增加蛋白水平不可检测时：单克隆和非单克隆游离轻链水平之间的差异增加蛋白水平不可检测时：单克隆和非单克隆游离轻链水平之间的差异增加 25%25%25%25%，绝对值增加应，绝对值增加应，绝对值增加应，绝对值增加应 10mmol/L10mmol/L10mmol/L10mmol/L 4 4 4 4、骨髓浆细胞百分比绝对值增加、骨髓浆细胞百分比绝对值增加、骨髓浆细胞百分比绝对值增加、骨髓浆细胞百分比绝对值增加 10% 10% 10% 10% 5 5 5 5、明确出现新的骨病或者软组织浆细胞瘤或现有骨病和软组织浆细胞瘤大小的明确增、明确出现新的骨病或者软组织浆细胞瘤或现有骨病和软组织浆细胞瘤大小的明确增、明确出现新的骨病或者软组织浆细胞瘤或现有骨病和软组织浆细胞瘤大小的明确增、明确出现新的骨病或者软组织浆细胞瘤或现有骨病和软组织浆细胞瘤大小的明确增加加加加 6 6 6 6、出现仅由浆细胞瘤增殖性疾病造成的高钙血症（校正后的血清钙、出现仅由浆细胞瘤增殖性疾病造成的高钙血症（校正后的血清钙、出现仅由浆细胞瘤增殖性疾病造成的高钙血症（校正后的血清钙、出现仅由浆细胞瘤增殖性疾病造成的高钙血症（校正后的血清钙或或或或）IFM： CR + VGPR 影响影响疗效效EFSP=0.0007p=7.105IFM99doubleASCTCR+VGPR:44002501,5007501,000 1,2505001,750 2,000 2,2500.00SurvivalDistributionFunction1.000.750.500.25PR:290OSp=7.105CR+VGPR:44002501,5007501,000 1,2505001,750 2,000 2,2500.00SurvivalDistributionFunction1.000.750.500.25PR:290IFM-905年年OS72%- CR or VGPR39%- PR0% -PRAttal, et al. Hematol Oncol Clin North Am 1997;1:133146HarousseauJL,MoreauP.J Clin Oncol,2009,27（34）：5720668 例病人接受例病人接受Total Therapy 2 方案治疗方案治疗以严格的以严格的CR判定标准，取判定标准，取得得CR者有更长的者有更长的4年年OS及及EFS但是，但是，PR与与 PR之间的之间的结果无显著差异结果无显著差异Tricot,Getal.ASHAbstract936,2004.TT2:CR的重要性的重要性ASCT后治疗反应与生存密切相关（长期随访）后治疗反应与生存密切相关（长期随访）西班牙西班牙GEM和和PETHEMA研究研究344例例1989-1998年年间ASCT治治疗的患者的患者中位随中位随访长达达年（至年（至） ）CR者的者的PFS和和OS均均优于于和和P=0.01)和和和和P=0.0001)者，而者，而nCR和和VGPR者者间的的PFS(P=0.9)和和OS(P=0.2)无差无差别获得得CR者者12年的生存高达年的生存高达35%，而，而nCR、 、VGPR和和PR者分者分别为22%、 、16%和和16%各各组的中位的中位PFS分分别为47、 、30、 、27和和23个个月，月，OS为91、 、56、 、55和和43个月个月OS和和PFS平台出平台出现在在11年后年后35%CR组患者和患者和11%nCR+VGPR+PR患患者者17年仍生存；其中年仍生存；其中CR组无复无复发，后者，后者2例例复复发取得取得CR是生存率最重要的预后因素是生存率最重要的预后因素CR患者有患者有“治愈治愈”的可能的可能ASH Annu Meet Abstr 2009;114(22):1811Blood,2011,118:529-535Harousseau, J.-L. et al. Blood 2010;116:3743-3750VISTA：CR与与TTP和和TNT相关相关TTP：至疾病进展时间,TNT：至下次治疗时间，1175例老年患者分析：新药治疗获得例老年患者分析：新药治疗获得CR与与PFS和和OS密切相关密切相关Gay F et al. Blood 2011;117:3025-3031Survivalcurvesaccordingtoresponseinpatientsolderthan75years.(A)PFSinpatientsolderthan75yearsachievingCR,VGPR,andPR.(B)OSinpatientsolderthan75yearsachievingCR,VGPR,andPR.GISMM-2001MPvsMPT/331例,theDutch-BelgianCooperativeTrialGroupforHematologyOncology(HOVON)MPvsMPT/344例,andtheGIMEMAMM0305VMPvsVMPT-VTphase3trials/511例PFSOSLandmarkanalysisofPFSLandmarkanalysisofOSIFM99 2005/01: 诱导治治疗后后获得得VGPR与与PFS相关相关Moreau P et al. Blood 2011;117:3041-3044(A)AchievementofVGPRafterinductiontherapyversusnotherapy;(B)achievementofVGPRafterinductionversusafterhigh-dosetherapy;(C)achievementofVGPRafterinductioninVADandbortezomib-dexamethasonearmsversusnoinduction;(D)ISSstages2and3,bortezomib-dexamethasoneinductionversusVAD;(E)poor-riskcytogenetics,bortezomib-dexamethasoneinductionversusVAD;(F)achievementofVGPRafterinductioninISSstages2and3versusnoinduction;(G)achievementofVGPRafterinductioninpoor-riskcytogeneticsversusnoinduction.目前目前CRCR的定义的定义Harousseau, J.-L. et al. Blood 2009;114:3139-3146检查检查优点优点局限局限骨髓穿刺涂片简便简便便宜便宜浆细胞侵犯程度低估（易稀释、侵犯浆细胞侵犯程度低估（易稀释、侵犯的不均一性）的不均一性）骨髓活检简便、便宜简便、便宜更能准确反映侵犯程度，尤其是穿刺图更能准确反映侵犯程度，尤其是穿刺图片失败时是必需的片失败时是必需的疼痛疼痛血清、尿血清、尿蛋白电泳蛋白电泳简便、便宜简便、便宜M M蛋白检测的敏感性蛋白检测的敏感性: : 0.2-0.6 g/L0.2-0.6 g/L2424小时尿的收集常常不完全小时尿的收集常常不完全免疫固定免疫固定电泳电泳 M M蛋白检测蛋白检测: : 0.120.25 g/L0.120.25 g/L 简便简便非定量非定量费用较费用较蛋白电泳蛋白电泳贵贵FLC判断判断sCR的指标的指标适合用于轻链性骨髓瘤适合用于轻链性骨髓瘤寡分泌寡分泌/不分泌型不分泌型MM的治疗反应分析的治疗反应分析敏感性未高于免疫固定电泳敏感性未高于免疫固定电泳费用较免疫固定费用较免疫固定电泳电泳贵贵骨髓免疫组化骨髓免疫组化/荧荧光光判断判断sCR的指标的指标可识别克隆性浆细胞可识别克隆性浆细胞费用贵于骨髓形态费用贵于骨髓形态/病理检查病理检查骨髓免疫表型骨髓免疫表型（多参数流式）（多参数流式）敏感性高敏感性高(10(1044) )价格高价格高,实验室要求高实验室要求高骨髓分子学检测骨髓分子学检测（ASO RQ-PCRRQ-PCR）目前敏感性最高的检测目前敏感性最高的检测( (可达到可达到 10 1066) )（ASO:ASO:等位基因特异性寡核苷酸）等位基因特异性寡核苷酸）费时、价格高费时、价格高实验室要求高实验室要求高影像学影像学(MRI, (MRI, PET)PET)可检测不分泌肿瘤团块可检测不分泌肿瘤团块反应全身状况反应全身状况价格贵价格贵PET尚不普及尚不普及各种检查方法的比较各种检查方法的比较Harousseau, J.-L. et al. Blood 2009;114:3139-3146sCR的临床意义的临床意义意义意义说明说明快速识别治疗快速识别治疗是否获得缓解是否获得缓解在完整的在完整的Ig水平降低前数周水平降低前数周游离轻链水平浓度即降低游离轻链水平浓度即降低评估残留疾病评估残留疾病的敏感性更高的敏感性更高即使免疫固定电泳为阴性，即使免疫固定电泳为阴性，游离轻链水平仍可能持续异游离轻链水平仍可能持续异常常剂量减少剂量减少在减量或者提前中断治疗之在减量或者提前中断治疗之后评价疗效是否充分后评价疗效是否充分早期复发标志早期复发标志物物在免疫固定转变为阳性之前在免疫固定转变为阳性之前数月可识别是否复发数月可识别是否复发识别游离轻链识别游离轻链逃逸逃逸定期监测游离轻链可检测是定期监测游离轻链可检测是否存在游离轻链逃逸否存在游离轻链逃逸预后价值预后价值有研究表明基线游离轻链对有研究表明基线游离轻链对于新诊断的进展型于新诊断的进展型MM具有具有预后意义，获得预后意义，获得sCR的的MM患者延缓疾病复发，生存预患者延缓疾病复发，生存预后更佳后更佳1NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyMultipleMyeloma.V1.20112.JagannathS.ClinLymphomaMyeloma.2007;7(8):518-523.3.DispenzieriA,etal.Blood.2006;107(8):3378-83.4.DurieBG,etal.Leukemia.2006Sep;20(9):1467-73.sCR患者总体生存期更长患者总体生存期更长欧洲骨髓瘤网络：多参数流式细胞检测欧洲骨髓瘤网络：多参数流式细胞检测(MFC)Haematologica,2008,93:431免疫学反应免疫学反应(IR)较较CR/sCR更好预测更好预测PFS和和TTPMFC在在SCT患者患者对比对比IFE/FCM/PCRl24例GEM-PETHEMAlIFE/FCM/PCR(+)者分别为10/11/17例lFCM/PCRMRD检测均有较好的预测价值Haematologica,2005,90:1365ASCT后后 VTD巩固治巩固治疗获得得PCR检测分子学阴性与生存相关分子学阴性与生存相关ASH2009 Abstract 960PET/CT 较传统影像学敏感性高较传统影像学敏感性高TT2:WB-MRI 治疗前病灶和治疗后反应与生存相关治疗前病灶和治疗后反应与生存相关治疗前病灶和治疗后反应与生存相关治疗前病灶和治疗后反应与生存相关JCO,2007,25:1121意大利意大利意大利意大利BolognaBologna研究：研究：研究：研究：PET/CTPET/CT在初诊、诱导治疗后及在初诊、诱导治疗后及在初诊、诱导治疗后及在初诊、诱导治疗后及ASCTASCT后的检查后的检查后的检查后的检查与生存相关与生存相关与生存相关与生存相关Zamagni,etal.Blood,2011,118:5989-5995目前目前CR及及MRD检测存在局限性检测存在局限性目前CR的疗效判断标准依据于免疫固定电泳阴性和骨髓中浆细胞比例5%，其远非达到最佳结合血清游离轻链比值正常和免疫组化无克隆型浆细胞存在的严格的CR(sCR)标准虽然更进一步，但并未增加检测的敏感性更加敏感的方法，如多参数流式细胞和RT-PCR检测；敏感性可达到10-410-5，高于免疫组化方法至少两个对数级，可以定义为免疫表型和分子生物学缓解相比较急性白血病，MM骨髓不均一侵犯的模式和髓外侵犯的发生局限了骨髓检查的精确性JesusF.San-MiguelandMaria-VictoriaMateos.Hematology2009:555-565.总总 结结MMMM的发病人数逐年上升，是威胁老年人健康的重要疾病之一。的发病人数逐年上升，是威胁老年人健康的重要疾病之一。的发病人数逐年上升，是威胁老年人健康的重要疾病之一。的发病人数逐年上升，是威胁老年人健康的重要疾病之一。MMMM临床主要表现为高钙血、肾损害、贫血、骨疾病等症状。临床主要表现为高钙血、肾损害、贫血、骨疾病等症状。临床主要表现为高钙血、肾损害、贫血、骨疾病等症状。临床主要表现为高钙血、肾损害、贫血、骨疾病等症状。20112011中国版指南中国版指南中国版指南中国版指南MMMM的诊断标准：需满足的诊断标准：需满足的诊断标准：需满足的诊断标准：需满足2 2个主要标准或个主要标准或个主要标准或个主要标准或3 3个次要标个次要标个次要标个次要标准或准或准或准或1 1个主要个主要个主要个主要+1+1个次要标准个次要标准个次要标准个次要标准没有任何分期系统能涵盖所有没有任何分期系统能涵盖所有没有任何分期系统能涵盖所有没有任何分期系统能涵盖所有MM MM 患者，常用的是患者，常用的是患者，常用的是患者，常用的是DSDS系统和系统和系统和系统和ISSISS分分分分期系统的联合。期系统的联合。期系统的联合。期系统的联合。提高提高提高提高CRCR率，提高更精确的率，提高更精确的率，提高更精确的率，提高更精确的CRCR是使得是使得是使得是使得MMMM在未来得以治愈的关键因素在未来得以治愈的关键因素在未来得以治愈的关键因素在未来得以治愈的关键因素更灵敏的检测技术更灵敏的检测技术更灵敏的检测技术更灵敏的检测技术 ( (流式细胞技术流式细胞技术流式细胞技术流式细胞技术& RT-PCR)& RT-PCR)对于对于对于对于MRDMRD（微（微（微（微 小病变残留）具有重要意义。小病变残留）具有重要意义。小病变残留）具有重要意义。小病变残留）具有重要意义。 THANK YOU THANK YOU ！