抗微生物药的合理应用抗微生物药的合理应用沧州市人民医院医院感染科沧州市人民医院医院感染科沧州市人民医院医院感染科沧州市人民医院医院感染科 宋东平宋东平宋东平宋东平1 1概念概念抗感染药物：包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、抗感染药物：包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等）支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等）所致感染的各种药物。所致感染的各种药物。抗菌药物：具有杀菌或抑菌活性，主要供全身应用的各种抗菌药物：具有杀菌或抑菌活性，主要供全身应用的各种抗生素和磺胺、异烟肼、吡咯类、硝咪类、喹诺酮类、呋抗生素和磺胺、异烟肼、吡咯类、硝咪类、喹诺酮类、呋喃类等化学药物。喃类等化学药物。抗生素：具有杀菌或抑菌活性微生物产品，包括用化学全抗生素：具有杀菌或抑菌活性微生物产品，包括用化学全合成的具有抗肿瘤、抗寄生虫等作用的微生物产品，以及合成的具有抗肿瘤、抗寄生虫等作用的微生物产品，以及抗生素的半合成衍生物。抗生素的半合成衍生物。2 2抗菌药物的分类内酰胺类 青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类头酶素类头酶素类碳青霉烯类碳青霉烯类单环单环内酰胺类 内酰胺酶抑制剂及内酰胺类- 内酰胺酶抑制剂复方氨基糖甙类喹诺酮类大环内酯类多肽类恶唑烷酮类恶唑烷酮类:利奈唑胺（商品名：斯沃，利奈唑胺（商品名：斯沃，zyvox 四环素类氯霉素类利福霉素磺胺类 抗结核分枝杆菌及非结核分枝杆菌药抗结核分枝杆菌及非结核分枝杆菌药抗麻风分枝杆菌药抗麻风分枝杆菌药抗真菌药抗真菌药 3 3 -内酰胺类内酰胺类青霉素类青霉素类 作用于革兰阳性球菌和阴性球菌的青霉素作用于革兰阳性球菌和阴性球菌的青霉素( (青霉素青霉素G G、青霉素青霉素V)V)耐青霉素酶的青霉素耐青霉素酶的青霉素( (甲氧西林、苯唑西林、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林氯唑西林、双氯西林、氟氯西林) )广谱青霉素广谱青霉素氨基青毒素（氨苄西林、阿莫西林氨基青毒素（氨苄西林、阿莫西林) )抗假单胞菌广谱青霉素抗假单胞菌广谱青霉素( (替卡西林、哌拉西林替卡西林、哌拉西林) )苯咪唑类青霉素作用于苯咪唑类青霉素作用于( (美洛西林、阿洛西林美洛西林、阿洛西林) ) 4 4代表性抗菌素及其抗菌谱代表性抗菌素及其抗菌谱青霉素青霉素G G ： 主要针对主要针对G G菌，少数菌，少数G G菌亦有菌亦有效，对消化链球菌和消化球菌亦有效效，对消化链球菌和消化球菌亦有效苯唑青霉素：主要对产酶的金黄色葡萄球菌有苯唑青霉素：主要对产酶的金黄色葡萄球菌有效效氨苄氨苄/ /羟氨苄青霉素：羟氨苄青霉素： 对对G G和和G G菌均有效，菌均有效，因易出现皮疹和药物热，目前临床应用较少因易出现皮疹和药物热，目前临床应用较少氧哌嗪青霉素：对绿脓杆菌和厌氧菌有效，但氧哌嗪青霉素：对绿脓杆菌和厌氧菌有效，但对产酶的葡萄球菌无效对产酶的葡萄球菌无效替卡西林：替卡西林： 主要对主要对G G菌有效，对假单胞菌菌有效，对假单胞菌有良好的抗菌活性有良好的抗菌活性 5 5一代头孢菌素一代头孢菌素一一代代头头孢孢菌菌素素：主主要要有有头头孢孢唑唑林林、头头孢孢氨氨苄、头孢拉定苄、头孢拉定特点特点 对对G+G+包包括括青青霉霉素素敏敏感感或或耐耐药药的的产产酶酶的的金金葡葡菌菌抗抗菌菌作作用用优于第二代和第三代头孢菌素优于第二代和第三代头孢菌素对金葡菌产生的对金葡菌产生的内酰胺酶稳定性大于二、三代内酰胺酶稳定性大于二、三代对对G-G-杆菌产生的杆菌产生的内酰胺酶不稳定，且对菌作用弱内酰胺酶不稳定，且对菌作用弱对绿脓杆菌和多数厌氧菌（脆弱类杆菌）无效对绿脓杆菌和多数厌氧菌（脆弱类杆菌）无效某些一代品种有一定的肾毒性某些一代品种有一定的肾毒性6 6二代头孢菌素二代头孢菌素对对革革兰兰阳阳性性菌菌的的作作用用相相当当于于或或略略逊逊于于第第一一代头孢菌素代头孢菌素对革兰阴性菌作用明显比第一代头孢菌素对革兰阴性菌作用明显比第一代头孢菌素强，而逊于第三代头孢菌素，脆弱类杆菌、强，而逊于第三代头孢菌素，脆弱类杆菌、绿脓杆菌和不动杆菌耐药绿脓杆菌和不动杆菌耐药对对 内酰胺酶的稳定性较第一代头孢菌素内酰胺酶的稳定性较第一代头孢菌素强，肾脏毒性较轻或无肾脏毒性，仅头孢强，肾脏毒性较轻或无肾脏毒性，仅头孢呋辛能透过血脑屏障呋辛能透过血脑屏障7 7三代头孢菌素三代头孢菌素对革兰阴性肠杆菌科细菌有强大抗菌活性对革兰阴性肠杆菌科细菌有强大抗菌活性对革兰阴性菌产生的对革兰阴性菌产生的 内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定对革兰阳性菌如葡萄球菌的作用比第对革兰阳性菌如葡萄球菌的作用比第1 1、2 2代头孢菌素差代头孢菌素差头孢噻肟、头孢曲松对绿脓杆菌的作用差头孢噻肟、头孢曲松对绿脓杆菌的作用差头孢他啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有高度活头孢他啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有高度活性性8 8三代头孢菌素三代头孢菌素头孢噻肟头孢噻肟( (凯福隆凯福隆) ) 体内代谢产物为乙酰头孢噻肟，其抗菌活性为体内代谢产物为乙酰头孢噻肟，其抗菌活性为原药的原药的1010，但仍优于第，但仍优于第2 2代头孢菌素，与原药代头孢菌素，与原药一起对抗感染有协同作用一起对抗感染有协同作用体内组织分布广、脑膜通透好体内组织分布广、脑膜通透好 头孢曲松头孢曲松( (头孢三嗪，菌必治头孢三嗪，菌必治) ) 抗菌谱与抗菌活性与头孢噻肟相似抗菌谱与抗菌活性与头孢噻肟相似血清消除半衰期血清消除半衰期7 7小时，具有长效作用，每天小时，具有长效作用，每天用药一次用药一次脑膜炎时，脑脊液中可获得有效治疗浓度脑膜炎时，脑脊液中可获得有效治疗浓度9 9三代头孢菌素三代头孢菌素头孢哌酮头孢哌酮( (先锋必先锋必) ) 除对绿脓杆菌具有良好的抗菌作用外，对其他革兰阳除对绿脓杆菌具有良好的抗菌作用外，对其他革兰阳性菌和革兰阴性菌的抗菌谱与头孢噻肟相仿性菌和革兰阴性菌的抗菌谱与头孢噻肟相仿抗菌活性较其他抗菌活性较其他3 3代头孢菌素弱代头孢菌素弱60608080的给药量经胆汁排出的给药量经胆汁排出头孢他啶头孢他啶( (复达欣、凯复定复达欣、凯复定) ) 对肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、沙门氏菌和志贺菌的对肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、沙门氏菌和志贺菌的作用不及头孢噻肟作用不及头孢噻肟对绿脓杆菌有强大抗菌作用对绿脓杆菌有强大抗菌作用对不动杆菌的作用优于头孢噻肟对不动杆菌的作用优于头孢噻肟与阿米卡星合用对与阿米卡星合用对8080菌株的活性增加，有明显协同菌株的活性增加，有明显协同作用作用1010四代头孢菌素四代头孢菌素与与第第三三代代头头孢孢相相比比，其其主主要要药药效效学学优优点点是是对对AmpCAmpC酶酶稳稳定定，对对部部分分产产ESBLESBL的的细细菌菌有有效效，但但不不及及碳碳青青霉烯类霉烯类。 头孢吡肟头孢吡肟( (马斯平马斯平) ) 对酶稳定，不易被破坏，对细菌细胞壁的穿透性更强，和对酶稳定，不易被破坏，对细菌细胞壁的穿透性更强，和PBPPBP的亲和力更高的亲和力更高对染色体及质粒介导的对染色体及质粒介导的 内酰胺酶（内酰胺酶（AmpCAmpC 酶酶）的耐受性好，）的耐受性好，杀菌作用更迅速杀菌作用更迅速CSFCSF中可以达到治疗浓度中可以达到治疗浓度头孢匹罗头孢克丁1111头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性第一代头孢菌素（） 头孢唑啉（）第二代头孢菌素 头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素 头孢噻肟（凯福隆） 头孢哌酮（先锋必） 头孢三嗪（罗氏芬） 头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）1212-内酰胺酶抑制剂1313-内酰胺酶抑制剂与-内酰胺酶不可逆结合，牺牲自身，保护-内酰胺类不被水解，正常发挥作用，因稳定性、半衰期等因素，并非所有-内酰胺类都能与-内酰胺酶抑制剂和用：克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦常见组合：羟氨苄青霉素/棒酸、氨苄青霉素/舒巴坦、哌拉西林/它唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、1414碳青霉烯类1515碳青霉烯类亚胺培南-西司他丁（泰能）对几乎所有的内酰胺酶十分稳定，与细菌的大多数PBP，特别是PBP2有较强的结合力，对革兰阴性菌的外膜有良好穿透性。抗菌谱特别广，抗菌活力特别强，具有快速杀菌作用。对厌氧菌的活性是内酰胺类抗菌素中最强者对所有厌氧菌的抗菌活性等于或超过甲硝唑，优于克林霉素。组织器官分布好。在阳性菌中，耐氨苄西林的屎肠球菌、MRSA耐药。在阴性菌中，嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南先天耐药。CNS毒性美罗培南：对大多数菌抗菌作用美罗培南：对大多数菌抗菌作用与与泰能泰能相当相当，CNSCNS毒性小，可安全用于毒性小，可安全用于CNSCNS感染。感染。1616碳青霉烯类厄他培南：主要经肾脏排泄，CCr55天发生肺炎；除上述菌外，天发生肺炎；除上述菌外，尚有耐药菌；如铜绿假单胞菌、不动杆菌、尚有耐药菌；如铜绿假单胞菌、不动杆菌、MRSAMRSA等。等。4646常见的耐药菌常见的耐药菌耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌 PRSPPRSP耐甲氧西林的金葡菌耐甲氧西林的金葡菌 MRSAMRSA产超广谱产超广谱内酰胺酶（内酰胺酶（ESBL)GESBL)G- -菌菌大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、阴沟杆菌大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、阴沟杆菌产产内酰胺酶（内酰胺酶（AmpCAmpC) G) G- -菌菌阴阴沟沟杆杆菌菌、肺肺炎炎克克雷雷伯伯、大大肠肠埃埃希希菌菌、铜铜绿绿假假单胞菌、不动杆菌单胞菌、不动杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌属不动杆菌属4747耐耐青霉素肺炎链球菌青霉素肺炎链球菌 耐药耐药 青霉素青霉素 红霉素红霉素 敏感敏感 头孢呋辛头孢呋辛 阿莫西林阿莫西林/ /棒酸棒酸 头孢噻肟头孢噻肟 头孢曲松头孢曲松 克林霉素克林霉素 万古霉素万古霉素4848MRSAMRSA对所有对所有-内酰胺类抗生素（包括酶抑制剂）内酰胺类抗生素（包括酶抑制剂）、喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类和克、喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类和克林霉素耐药林霉素耐药糖肽类抗生素（万古霉素糖肽类抗生素（万古霉素、去甲万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁）对替考拉宁）对MRSAMRSA敏感敏感4949ESBLESBL酶酶GG- -菌菌首选碳青酶烯首选碳青酶烯类（亚胺培南、美罗培南、厄他培类（亚胺培南、美罗培南、厄他培南）南）头霉素类（头孢美唑、头孢西丁等）头霉素类（头孢美唑、头孢西丁等） 内酰胺抗生素内酰胺抗生素/ /酶抑制剂：头孢哌酮酶抑制剂：头孢哌酮/ /舒巴舒巴坦、哌拉西林坦、哌拉西林/ /他唑巴坦等他唑巴坦等第第4 4代头孢：头孢吡肟（马斯平）代头孢：头孢吡肟（马斯平）5050AmpCAmpC酶酶GG- -菌菌对青霉素类、一、二、三代头孢菌素、头霉对青霉素类、一、二、三代头孢菌素、头霉素及酶抑制剂均耐药素及酶抑制剂均耐药对碳青霉烯类及四代头孢菌素敏感对碳青霉烯类及四代头孢菌素敏感喹诺酮类、氨基糖苷类部分有效喹诺酮类、氨基糖苷类部分有效5151铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌居居HAPHAP、ICUICU肺肺感染首位感染首位通过产生通过产生ESBLESBL、AmpCAmpC、主动泵出、形成被主动泵出、形成被膜对多种抗生素耐药膜对多种抗生素耐药美国感染疾病学会建议：首选抗铜绿假单美国感染疾病学会建议：首选抗铜绿假单胞菌的胞菌的内酰胺类内酰胺类+ +环丙沙星或环丙沙星或内酰内酰胺类胺类+ +氨基糖苷类氨基糖苷类+ +喹诺酮喹诺酮/ /大环内酯类大环内酯类5252结构分类功能分类名称来源代表酶 (Ambler)(Bush) 丝氨酸-Lam C 1头孢菌素酶头孢菌素酶染色体染色体AmpC A2a青霉素酶质粒PC12b广谱酶质粒TEM-1，2 、 SHV-12be超广谱酶超广谱酶质粒质粒TEM-329, SHV-26 CTX-M、Toho2br耐酶抑制剂广谱酶(IRTs)质粒TEM30-61,TRC-12c羧苄青霉素酶质粒PSE-1、 CARB-32e头孢菌素酶染色体Cxase2f非金属碳青霉烯酶染色体IMI-1,NMC-A、Sme-1 D 2d氯唑西林酶质粒OXA-1,PSE-24青霉素酶染色体Zinc-Lam B3金属酶染色体L1 内酰胺酶分类及其特性内酰胺酶分类及其特性5353结构分类功能分类名称来源代表酶 (Ambler)(Bush) 丝氨酸-Lam C 1头孢菌素酶头孢菌素酶染色体染色体AmpC A2a青霉素酶质粒PC12b广谱酶质粒TEM-1，2 、 SHV-12be超广谱酶超广谱酶质粒质粒TEM-329, SHV-26 CTX-M、Toho2br耐酶抑制剂广谱酶(IRTs)质粒TEM30-61,TRC-12c羧苄青霉素酶质粒PSE-1、 CARB-32e头孢菌素酶染色体Cxase2f非金属碳青霉烯酶染色体IMI-1,NMC-A、Sme-1 D 2d氯唑西林酶质粒OXA-1,PSE-24青霉素酶染色体Zinc-Lam B3金属酶染色体L1 内酰胺酶分类及其特性内酰胺酶分类及其特性5454易产易产AmpC酶的菌株酶的菌株肠杆菌属(阴沟肠杆菌)(产气肠杆菌)弗劳地枸橼酸杆菌属粘质沙雷菌绿脓杆菌变形杆菌摩根摩根菌普罗威登斯菌易产易产ESBL的菌株的菌株大肠杆菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌其他肠杆菌科菌绿脓杆菌易产易产AmpCAmpC酶与酶与ESBLESBL的菌株的菌株5555结构分类功能分类名称来源代表酶 (Ambler)(Bush) 丝氨酸-Lam C 1头孢菌素酶头孢菌素酶染色体染色体AmpC A2a青霉素酶质粒PC12b广谱酶质粒TEM-1，2 、 SHV-12be超广谱酶超广谱酶质粒质粒TEM-329, SHV-26 CTX-M、Toho2br耐酶抑制剂广谱酶(IRTs)质粒TEM30-61,TRC-12c羧苄青霉素酶质粒PSE-1、 CARB-32e头孢菌素酶染色体Cxase2f非金属碳青霉烯酶染色体IMI-1,NMC-A、Sme-1 D 2d氯唑西林酶质粒OXA-1,PSE-24青霉素酶染色体Zinc-Lam B3金属酶染色体L1 内酰胺酶分类及其特性内酰胺酶分类及其特性5656易产易产AmpC酶的菌株酶的菌株肠杆菌属(阴沟肠杆菌)(产气肠杆菌)弗劳地枸橼酸杆菌属粘质沙雷菌绿脓杆菌变形杆菌摩根摩根菌普罗威登斯菌易产易产ESBL的菌株的菌株大肠杆菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌其他肠杆菌科菌绿脓杆菌易产易产AmpCAmpC酶与酶与ESBLESBL的菌株的菌株5757什么是AmpC酶？AmpC酶 革兰阴性杆菌所产生的染色体介导的头孢 菌素酶(Bush-I型酶)的代表酶产生机制 ampD基因突变发生稳定阻遏作用，ampC基因可自由表达，将持续高产AmpC酶类型 诱导型、结构型、质粒型5858结构分类功能分类名称来源代表酶 (Ambler)(Bush) 丝氨酸-Lam C 1头孢菌素酶头孢菌素酶染色体染色体AmpC A2a青霉素酶质粒PC12b广谱酶质粒TEM-1，2 、 SHV-12be超广谱酶超广谱酶质粒质粒TEM-329, SHV-26 CTX-M、Toho2br耐酶抑制剂广谱酶(IRTs)质粒TEM30-61,TRC-12c羧苄青霉素酶质粒PSE-1、 CARB-32e头孢菌素酶染色体Cxase2f非金属碳青霉烯酶染色体IMI-1,NMC-A、Sme-1 D 2d氯唑西林酶质粒OXA-1,PSE-24青霉素酶染色体Zinc-Lam B3金属酶染色体L1 内酰胺酶分类及其特性内酰胺酶分类及其特性5959易产易产AmpC酶的菌株酶的菌株肠杆菌属(阴沟肠杆菌)(产气肠杆菌)弗劳地枸橼酸杆菌属粘质沙雷菌绿脓杆菌变形杆菌摩根摩根菌普罗威登斯菌易产易产ESBL的菌株的菌株大肠杆菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌其他肠杆菌科菌绿脓杆菌易产易产AmpCAmpC酶与酶与ESBLESBL的菌株的菌株6060什么是AmpC酶？AmpC酶 革兰阴性杆菌所产生的染色体介导的头孢 菌素酶(Bush-I型酶)的代表酶产生机制 ampD基因突变发生稳定阻遏作用，ampC基因可自由表达，将持续高产AmpC酶类型 诱导型、结构型、质粒型6161AmpC酶的特点青霉素类抗生素耐药头霉素类抗生素耐药单环类抗生素耐药1、2、3代头孢菌素耐药酶抑制剂耐药酶抑制剂复合制剂耐药四代头孢菌素(马斯平)敏感碳青霉烯类抗生素敏感6262结构分类功能分类名称来源代表酶 (Ambler)(Bush) 丝氨酸-Lam C 1头孢菌素酶头孢菌素酶染色体染色体AmpC A2a青霉素酶质粒PC12b广谱酶质粒TEM-1，2 、 SHV-12be超广谱酶超广谱酶质粒质粒TEM-329, SHV-26 CTX-M、Toho2br耐酶抑制剂广谱酶(IRTs)质粒TEM30-61,TRC-12c羧苄青霉素酶质粒PSE-1、 CARB-32e头孢菌素酶染色体Cxase2f非金属碳青霉烯酶染色体IMI-1,NMC-A、Sme-1 D 2d氯唑西林酶质粒OXA-1,PSE-24青霉素酶染色体Zinc-Lam B3金属酶染色体L1 内酰胺酶分类及其特性内酰胺酶分类及其特性6363易产易产AmpC酶的菌株酶的菌株肠杆菌属(阴沟肠杆菌)(产气肠杆菌)弗劳地枸橼酸杆菌属粘质沙雷菌绿脓杆菌变形杆菌摩根摩根菌普罗威登斯菌易产易产ESBL的菌株的菌株大肠杆菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌其他肠杆菌科菌绿脓杆菌易产易产AmpCAmpC酶与酶与ESBLESBL的菌株的菌株6464什么是AmpC酶？AmpC酶 革兰阴性杆菌所产生的染色体介导的头孢 菌素酶(Bush-I型酶)的代表酶产生机制 ampD基因突变发生稳定阻遏作用，ampC基因可自由表达，将持续高产AmpC酶类型 诱导型、结构型、质粒型6565不动不动杆菌类杆菌类 鲍曼不动鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、洛菲不杆菌、醋酸钙不动杆菌、洛菲不动杆菌动杆菌对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类的耐药率达诺酮类的耐药率达89.8%89.8%选用碳青霉烯类和头孢哌酮选用碳青霉烯类和头孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦6666剂剂 量量 充充 足足 内酰胺类可以适当加大剂量，以提高疗效。内酰胺类可以适当加大剂量，以提高疗效。哌拉西林哌拉西林 治疗一般感染一日治疗一般感染一日6-8g6-8g，分分2-42-4次给药次给药 治疗严重感染一次治疗严重感染一次3-4g3-4g，每隔每隔6 6小时小时1 1次次头孢噻肟头孢噻肟 治疗一般感染一日治疗一般感染一日2-6g2-6g，分分2-32-3次给药次给药 治疗严重感染一次治疗严重感染一次2-3g2-3g，每隔每隔6-86-8小时小时1 1次次6767途途 径径 正正 确确 严重感染严重感染 静脉给药静脉给药 中度感染中度感染 先静脉或肌注后改为口服先静脉或肌注后改为口服 轻度感染轻度感染 口服给药口服给药 选适当时机序贯治疗是一种降低耐药和选适当时机序贯治疗是一种降低耐药和 降低费用简便易行的好办法降低费用简便易行的好办法6868次次 数数 恰恰 当当根据药代动力学和药效动力学选择根据药代动力学和药效动力学选择时间依赖性抗菌药（见后）时间依赖性抗菌药（见后）浓度依赖性抗菌药浓度依赖性抗菌药介于二者之间的抗菌药介于二者之间的抗菌药根据药物不良反应选择根据药物不良反应选择69693 3 日日 评评 估估过早或过晚都会影响疗效过早或过晚都会影响疗效过早评估，频繁换药或停药会造成误诊或过早评估，频繁换药或停药会造成误诊或增加耐药菌株增加耐药菌株过晚评估，会耽误病情，失去最佳治疗时过晚评估，会耽误病情，失去最佳治疗时机机抗菌药物的起效时间是在用药后的抗菌药物的起效时间是在用药后的48-48-7272小时小时7070及及 时时 调调 整整细菌培养阴性，症状消失，体温正常、血常细菌培养阴性，症状消失，体温正常、血常规规WBCWBC计数正常可考虑停药计数正常可考虑停药细菌培养阳性，症状改善，血常规细菌培养阳性，症状改善，血常规WBCWBC计数下计数下降，体温下降，坚持原方案治疗或选择敏感降，体温下降，坚持原方案治疗或选择敏感药物治疗药物治疗7-87-8天天细菌培养阳性，症状不改善，体温不下降，细菌培养阳性，症状不改善，体温不下降，血常规血常规WBCWBC计数不下降或上升，根据药敏试验计数不下降或上升，根据药敏试验换药换药细菌培养阴性，症状不改善，体温、血常规细菌培养阴性，症状不改善，体温、血常规WBCWBC计数均计数均不不降，反而上升，一定要调整用药，降，反而上升，一定要调整用药，疑为霉菌或厌氧菌感染或其它隐匿性疾病疑为霉菌或厌氧菌感染或其它隐匿性疾病7171完完 成成 疗疗 程程明确诊断后，完成疗程至关重要明确诊断后，完成疗程至关重要（细菌负荷的阈值理论）（细菌负荷的阈值理论）疾病不同，疗程各异疾病不同，疗程各异急性细菌性中耳炎急性细菌性中耳炎 7-107-10天天急性细菌性咽炎及扁桃体炎急性细菌性咽炎及扁桃体炎 1010天天肺脓肿肺脓肿 6-106-10周周急性单纯性下尿路感染初发急性单纯性下尿路感染初发 3-53-5天天反复发作肾盂肾炎反复发作肾盂肾炎 4-64-6周周急性肾盂肾炎伴发热急性肾盂肾炎伴发热 至少至少1414天，天， 一般一般2-42-4周周7272二、给二、给药药频率的选择频率的选择 给药给药频率根据以下因素决定频率根据以下因素决定 药代动力学（药代动力学（PKPK） 药效动力学（药效动力学（PDPD） 药物不良反应（药物不良反应（ADRADR）抗菌药分为：抗菌药分为： 时间依赖性时间依赖性 浓度依赖性浓度依赖性 介于二者之间介于二者之间7373TMIC 模式图时间（时间（H）抗菌抗菌抗菌抗菌MICMICTTMICMIC血药浓度（血药浓度（血药浓度（血药浓度（mg/Lmg/L）TMIC给药间隔给药间隔给药间隔给药间隔(h)(h)x 100% = x 100% = ? ?药物浓度时间曲线药物浓度时间曲线T TMICMIC(h)(h)T TMICMIC大于给药间隔的大于给药间隔的40%40%，则可达到大于则可达到大于85%85%的临床疗效的临床疗效7474时间依赖型抗菌药时间依赖型抗菌药 当当TMIC 4050%，即血药浓度达即血药浓度达到或超过到或超过MIC的时间达到两次给药间隔的的时间达到两次给药间隔的40-50%，细菌清除率可达，细菌清除率可达85%以上。以上。7575特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B属于此型。体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）。第二大类第二大类:浓度依赖性抗生素7676特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B属于此型。体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）。第二大类第二大类:浓度依赖性抗生素7777低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药如氨基糖苷类应一日一次给药如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次浓度依赖性抗生素特点7878时间与浓度依赖性抗菌药物的区分时间与浓度依赖性抗菌药物的区分特点与分类特点与分类代表药物代表药物投药方法投药方法时间依赖时间依赖杀菌作用非浓度依赖杀菌作用非浓度依赖无无PAE青霉素类青霉素类第一、二、三代头孢第一、二、三代头孢菌素，氨曲南菌素，氨曲南缩短投药间隔，尽量缩短投药间隔，尽量延长药物浓度超过延长药物浓度超过MIC时间时间浓度依赖浓度依赖杀菌作用浓度依赖杀菌作用浓度依赖有较好有较好PAE氨基糖苷类氨基糖苷类喹诺酮类喹诺酮类提高血药浓度，延长投提高血药浓度，延长投药间隔时间，可每日应药间隔时间，可每日应用一次（氨基糖苷类）用一次（氨基糖苷类）介于二者之间介于二者之间杀菌作用非浓度依赖杀菌作用非浓度依赖有一定有一定PAE碳青霉烯类，第四代碳青霉烯类，第四代头孢菌素，大环内酯，头孢菌素，大环内酯，林可霉素，万古霉素林可霉素，万古霉素介于二者之间介于二者之间7979MIC-内酰胺类一日内酰胺类一日内酰胺类一日内酰胺类一日1 1 1 1次给药或一日多次给药次给药或一日多次给药次给药或一日多次给药次给药或一日多次给药TMICTMICTMICTMIC示意图示意图示意图示意图8080-内酰胺类内酰胺类 一日多次给药是一日多次给药是-内酰胺类药的最佳选内酰胺类药的最佳选择。择。-内酰胺类一日多次给药方案内酰胺类一日多次给药方案TMIC 增加，增加，因此应尽可能缩短给药间隔，但要注意药液的因此应尽可能缩短给药间隔，但要注意药液的稳定性。泰能一天一次给药方案，中枢毒性稳定性。泰能一天一次给药方案，中枢毒性多次给药。多次给药。8181浓度依赖型抗菌药浓度依赖型抗菌药 当当Cmax/MIC8-10，或，或AUC/MIC 100-125时可获良好疗效，亦可防止在时可获良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。治疗过程中产生耐药突变株。8282氨基糖苷类氨基糖苷给药方案选择一日一次疗法有利于氨基糖苷给药方案选择一日一次疗法有利于Cmax/MIC8-12，疗效高，防止耐药突变株的产生。疗效高，防止耐药突变株的产生。氨基糖苷一日多次给药（如氨基糖苷一日多次给药（如8-12小时给药一次）小时给药一次）是在首次暴露效应之后恰好在是在首次暴露效应之后恰好在“适应性耐药期适应性耐药期”给药，不产生杀菌作用，反而强化适应性耐药。给药，不产生杀菌作用，反而强化适应性耐药。适应性耐药适应性耐药2小时开始，小时开始，6-16小时耐药性最高，小时耐药性最高，24小时药效部分恢复。小时药效部分恢复。83831 MICCCmax/MIC812T8484喹诺酮类喹诺酮类 酌情而定是喹诺酮类的最佳选择。喹酌情而定是喹诺酮类的最佳选择。喹诺酮诺酮类的类的毒性与血药浓度有关，除半衰期很长的药毒性与血药浓度有关，除半衰期很长的药物如加替沙星、氟罗沙星、司帕沙星等外，一物如加替沙星、氟罗沙星、司帕沙星等外，一般不建议一日一次用药。但也有报告左氧氟沙般不建议一日一次用药。但也有报告左氧氟沙星一日一次用药收到很好效果。星一日一次用药收到很好效果。2005版版临床临床用药须知用药须知中左氧氟沙星口服一日中左氧氟沙星口服一日400mg分分2次或一日次或一日500mg一次服。一次服。8585三、严重感染的降阶梯治疗三、严重感染的降阶梯治疗何谓降阶梯治疗何谓降阶梯治疗对于严重感染病例（如呼吸机相关性肺炎对于严重感染病例（如呼吸机相关性肺炎VAP、严重的院严重的院内获得性肺炎内获得性肺炎HAP脓毒血症等），经验性起始单独应用或脓毒血症等），经验性起始单独应用或联合应用抗菌谱最广、杀菌作用最强、发挥作用时间最快联合应用抗菌谱最广、杀菌作用最强、发挥作用时间最快的杀菌药如泰能，治疗同时留取病原学标本，以获得病原的杀菌药如泰能，治疗同时留取病原学标本，以获得病原学诊断和药敏结果。在学诊断和药敏结果。在24-72小时内对治疗方案进行调整，小时内对治疗方案进行调整，从广谱抗菌药降级使用窄谱抗菌药，从多联合用药过渡到从广谱抗菌药降级使用窄谱抗菌药，从多联合用药过渡到单药或次联合用药。单药或次联合用药。8686什么情况下采用降阶梯治疗什么情况下采用降阶梯治疗必须是多重耐药引起必须是多重耐药引起的严重感染！的严重感染！8787推荐方案推荐方案G-杆菌感染的高危病人杆菌感染的高危病人头孢吡肟头孢吡肟阿米卡星阿米卡星泰能泰能+阿米卡星阿米卡星复达欣复达欣+阿米卡星阿米卡星G+球菌感染的高危病人球菌感染的高危病人万古霉素万古霉素G-、G+菌混合感染的高危病人菌混合感染的高危病人万古霉素万古霉素+复达欣复达欣+阿米卡星阿米卡星万古霉素万古霉素+泰能泰能阿米卡星阿米卡星万古霉素万古霉素+羧苄西林羧苄西林/哌拉西林哌拉西林+阿米卡星阿米卡星 （在联合方案中抗（在联合方案中抗G-杆菌时可用新喹诺酮类药物杆菌时可用新喹诺酮类药物）8888 在在由由多重耐药菌引起的多重耐药菌引起的VAP（呼吸呼吸机相关肺炎）中机相关肺炎）中90%的致病菌对泰能的致病菌对泰能+阿阿米卡星米卡星+万古霉素联合方案敏感。因为多万古霉素联合方案敏感。因为多重耐药菌主要为铜绿假单胞菌、鲍曼不动重耐药菌主要为铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、MRSA。8989降降阶梯治疗有何好处阶梯治疗有何好处有有研究证实降阶梯治疗可使研究证实降阶梯治疗可使HAP、VAP病人接病人接受经验性治疗的成功率由受经验性治疗的成功率由50%提高到提高到90%；疗程由；疗程由15天减至天减至9天；死亡率从天；死亡率从30%降至降至10%以下；同时以下；同时可避免病人过重的经济负担以及减少耐药性的发生，可避免病人过重的经济负担以及减少耐药性的发生，优化成本效益比优化成本效益比。（。（在应用亚胺培南的降阶梯治疗在应用亚胺培南的降阶梯治疗中，其耐药性未明显增加）。中，其耐药性未明显增加）。9090如何从联合治疗变成单药治疗如何从联合治疗变成单药治疗铜绿假单胞菌感染的铜绿假单胞菌感染的VAP通常用氨基糖苷通常用氨基糖苷类加类加-内酰胺类联合治疗，如果分离出铜绿假单内酰胺类联合治疗，如果分离出铜绿假单胞菌，则联合治疗胞菌，则联合治疗5天内可改为天内可改为-内酰胺类单药内酰胺类单药治疗。如为其他治疗。如为其他G-菌，可立即改为单药治疗，有菌，可立即改为单药治疗，有效药物包括亚胺培南、美罗培南和环丙沙星等。效药物包括亚胺培南、美罗培南和环丙沙星等。9191四、围手术期抗菌药的预防性应用四、围手术期抗菌药的预防性应用需要预防应用抗菌药的指征需要预防应用抗菌药的指征易感因素多：高龄、营养不良、糖尿病、吸易感因素多：高龄、营养不良、糖尿病、吸烟、免疫功能低下、肥胖等烟、免疫功能低下、肥胖等清洁大手术、开颅术、心血管大手术等清洁大手术、开颅术、心血管大手术等使用人工材料的手术使用人工材料的手术术中污染不可避免术中污染不可避免术前已有污染术前已有污染9292预防用抗菌药的选择预防用抗菌药的选择选择相对广谱、有效、起效快的杀菌剂，选择相对广谱、有效、起效快的杀菌剂， 同时安全、价格便宜同时安全、价格便宜氨基糖苷类毒性较大，一般不用氨基糖苷类毒性较大，一般不用喹诺酮类一般不用，但在泌尿系统手术时喹诺酮类一般不用，但在泌尿系统手术时可用可用首选头孢菌素类首选头孢菌素类9393心血管、头、颈、胸腹壁、四肢手术：首选心血管、头、颈、胸腹壁、四肢手术：首选一代头孢菌素一代头孢菌素上消化道、呼吸道、女性生殖道：多用二代上消化道、呼吸道、女性生殖道：多用二代头孢，少数用三代头孢头孢，少数用三代头孢下消化道：应选用对下消化道：应选用对G-杆菌和厌氧菌有效的杆菌和厌氧菌有效的抗菌药，如哌拉西林、头孢美唑抗菌药，如哌拉西林、头孢美唑，但一般是但一般是选一种抗菌药联合甲硝唑或克林霉素。选一种抗菌药联合甲硝唑或克林霉素。9494各类手术最易引起各类手术最易引起SSI的病原菌及预防用药选择的病原菌及预防用药选择 手术手术 最可能的病原菌最可能的病原菌 预防用药选择预防用药选择心脏手术心脏手术 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 头孢唑啉或头孢头孢唑啉或头孢 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 拉定，头孢呋辛拉定，头孢呋辛神经外科手术神经外科手术 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 头孢唑啉或头孢拉定，头孢唑啉或头孢拉定， 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 头孢曲松、哌拉西林头孢曲松、哌拉西林血管外科手术血管外科手术 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 头孢唑啉或头孢拉定头孢唑啉或头孢拉定 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌乳房手术乳房手术 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 头孢唑啉或头孢拉定头孢唑啉或头孢拉定 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌头颈外科手术头颈外科手术 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 头孢唑啉或头孢拉定头孢唑啉或头孢拉定 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌9595 手术手术 最可能的病原菌最可能的病原菌 预防用药选择预防用药选择经口咽部经口咽部粘膜切粘膜切 金黄色葡萄球菌，链球菌金黄色葡萄球菌，链球菌 头孢唑啉（或头孢拉定）头孢唑啉（或头孢拉定）口的大手术口的大手术 口咽部厌氧菌（如消化链球菌）口咽部厌氧菌（如消化链球菌） +甲硝唑甲硝唑腹外疝外科腹外疝外科 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 头孢唑啉或头孢拉定头孢唑啉或头孢拉定 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌应用植入物或假应用植入物或假 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 头孢唑啉或头孢拉定头孢唑啉或头孢拉定体的手术体的手术 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 头孢呋辛头孢呋辛矫形外科手术矫形外科手术 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 头孢拉定或头孢唑啉头孢拉定或头孢唑啉（包括用螺钉，（包括用螺钉， 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 头孢呋辛头孢呋辛钢板、金属关节钢板、金属关节 革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌置换）置换）胸外科手术胸外科手术 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 头孢唑啉或头孢拉定，头孢头孢唑啉或头孢拉定，头孢（食管，肺）（食管，肺） 凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 呋辛；头孢曲松呋辛；头孢曲松 肺炎链球菌，革兰阴性杆菌肺炎链球菌，革兰阴性杆菌9696用药时机极为关键，其重要性超过药物选择用药时机极为关键，其重要性超过药物选择赶在污染发生之前，赶在污染发生之前，“严阵以待严阵以待”过早给药无益，属无的放矢过早给药无益，属无的放矢应在手术开始前应在手术开始前20-30分钟开始给药，保证在发生污染分钟开始给药，保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度前血清及组织中药物已达到有效浓度在手术室给药而不是在病房应召给药在手术室给药而不是在病房应召给药结直肠手术前用抗菌药物准备肠道，应在手术前结直肠手术前用抗菌药物准备肠道，应在手术前1天给，天给，不宜连用不宜连用3天。术前一天中午开始口服，天。术前一天中午开始口服，2小时小时1次，晚次，晚8点结束点结束预防用药时机预防用药时机9797应应 用用 方方 法法应静脉给药，应静脉给药，20-30分钟滴完，单剂给药如分钟滴完，单剂给药如果体重超标或手术出血量大增加剂量。果体重超标或手术出血量大增加剂量。肌注、口服存在吸收上的个体差异，不能保肌注、口服存在吸收上的个体差异，不能保证血和组织的药物浓度，不宜采用证血和组织的药物浓度，不宜采用常用常用 内酰胺类抗生素半衰期为内酰胺类抗生素半衰期为1-2小时，小时，若手术超过若手术超过3-4小时，应给第小时，应给第2个剂量，必要个剂量，必要时还可用第时还可用第3次。次。9898短时间预防性应用抗生素的优点短时间预防性应用抗生素的优点 减少毒副作用减少毒副作用 不易产生耐药菌株不易产生耐药菌株 不易引起微生态紊乱不易引起微生态紊乱 减轻病人负担减轻病人负担 可以选用单价较高但效果较好的抗生素可以选用单价较高但效果较好的抗生素 减少护理工作量减少护理工作量9999100100101101102102103103104104105105106106107107108108 抗菌药物药代抗菌药物药代/ /药效动力学的临床意义药效动力学的临床意义 Pharmacokinetics(PK)：在一定的给药条件下，反映抗菌药物在体内吸收、分布和消除过程的参数，可表示为随时间而变化的组织和体液中的药物浓度。 Pharmacodynamics(PD)：反映血药浓度与药理、毒理作用之间的关系，包括血药浓度与抗菌作用的关系。 PK/Pd的结合：可以反映随时间而变化的抗菌药物的抗菌作用。 109109 常用药代/ /药效动力学参数及其单位参数 中文名 TMIC 血药浓度超过最低抑菌浓度的时间 Cmax:MIC 血药浓度峰值与最低抑菌浓度之比 AUC:MIC 药时曲线下面积与最低抑菌浓度之比 （AUIC） 110110 动物感染模型中与疗效相一致的药代药效动力学参数 参数药物种类 TMIC 青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、氨曲南 红霉素、克拉霉素、万古霉素 Cmax:MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类 AUIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、阿齐霉素、 111111抗生素后效应（PAE）对革兰阳性细菌 大多数b-内酰胺类抗生素和许多其他抗生素均 具有约12hr的PAE 对革兰阴性细菌 大多数b-内酰胺类抗生素的PAE可以忽略 氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗生素具有2hr的PAE112112抗真菌药物的分类抗真菌抗生素制霉菌素（nystatin）两性霉素B（amphotericin B）灰黄霉素（griseofulvin）棘白菌素类（Cancidas）合成抗真菌药物氟胞嘧啶（flucytosine）唑类：克霉唑（clotrimazole）咪康唑（miconazole）酮康唑（ketoconazole）氟康唑（fluconazole）伊曲康唑（itraconazole）伏立康唑（voriconazole）泊沙康唑（posaconazole）丙烯胺类：特比奈芬（terbinafine）113113制霉菌素nystatin，mycostatin来源：由链丝菌（streptomyces noursei）提取抗菌谱：较广，主要为念珠菌、隐球菌及少数双相真菌如荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌等药理性质：胃肠道吸收不良，非胃肠道给药毒性大临床应用：胃肠道念珠菌感染，200-300万U/日，分3-4次口服；或胃肠道术前预防溶液涂布或含漱用于口腔念珠菌感染114114两性霉素B（amphotericin B，AmB）来源：由链丝菌（streptomyces nodosus）提取，此菌产生AmA、AmB，后者疗效好，副作用相对小抗菌谱：广谱，适用于各种深部真菌感染，如念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌、马尼菲青霉菌、芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌等药理性质：多烯类抗真菌抗生素，有亲脂性和亲水性两部分，不溶于水，加入去氧胆酸钠后水溶性增加，pH=7时溶解度差， pH=5-6时较好，一般以GS溶解，与真菌细胞膜麦角固醇结合力强，但对动物细胞膜胆固醇也起作用115115两性霉素B（amphotericin B，AmB组织分布：静脉给药，血清和组织液中约不足40%，10%与血浆蛋白结合，大部分与组织结合缓慢释放，肝脏浓度最高，其次为脾、肾、肺，在发炎的浆膜腔液、关节腔液浓度约为血的2/3，肌肉脂肪组织中浓度低，不能通过血脑屏障。药代动力学未完全明了，透析不能清除临床应用：各种深部真菌感染，地位不可替代使用方法：小剂量开始，现用现配，避光，慢滴，逐渐加量至0.4-0.6mg/kg/d，尽量使用中心静脉通路，注意毒副反应，必要时监护；治疗隐脑时需加鞘内注射，0.05-0.1mg起，每次加0.1-0.2mg至0.5-1mg/dl，每周2次，加地塞米松2-5mg，以脑脊液反复稀释，缓慢注射总量15-20mg116116两性霉素B（amphotericin B，AmB不良反应：寒战、发热、疲乏、头痛胃肠道反应血栓性静脉炎肾毒性低钾心律失常117117合成抗真菌药物氟胞嘧啶（flucytosine，5-FC）抗菌谱：对念珠菌、隐球菌、着色霉菌等有效，单独应用极易产生耐药药理性质：口服吸收快而完全，可透过血脑屏障，组织分布均匀，不与血浆蛋白结合，在体内基本不代谢，主要由肾排出，血液透析1次可清除2/3-3/4。临床应用：多与AmB合用，治疗隐球菌性脑膜炎等深部真菌感染，100-150mg/d，分4次口服118118合成抗真菌药物-唑类氟康唑抗菌谱：较广，对念珠菌和隐球菌作用较强药理性质：口服、静脉给药生物利用度相当，可透过血脑屏障，脑脊液浓度约血的80%，半衰期约30小时，80%以原形由尿中排出临床应用：浅部真菌：体癣：150mg，1/周，3-4周甲癣： 150mg，1/周，6-12月口腔念珠菌：200mg/d，3-5天念珠菌阴道炎：150mg，1次119119合成抗真菌药物-唑类氟康唑：临床应用深部真菌感染系统性念珠菌病：200-400mg/d，10-20天，白念效好，克柔念珠菌耐药，光滑念珠菌效果差隐球菌脑膜炎：多作为AmB+5-FC的后续治疗，首次400mg/d，随后200mg/d维持120120合成抗真菌药物-唑类伊曲康唑抗菌谱广，对念珠菌（包括克柔、光滑念珠菌）、隐球菌、青霉、曲霉、皮肤癣菌等效果均较好药理性质：餐中或餐后立即服用吸收好，空腹服吸收约50%，血浆蛋白结合率99.8%，分布较广，但脑脊液、眼液、唾液中含量低，组织中浓度高于血浓度，一般2-3倍，脂肪中达20倍，脑组织中浓度亦高于血浓度, 半衰期约20小时，肝脏代谢，由胆汁和尿排出121121合成抗真菌药物-唑类伊曲康唑（口服）临床应用：浅部真菌：体癣：200mg/d，7天甲癣： 200mg，bid7天，停3周，再服7天深部真菌念珠菌：200mg/d，1月霉菌等：200-400mg/d，3-4月副反应：胃肠道反应、肝损122122伊曲康唑（静脉）深部真菌感染：200mg bid2天，200mg qd因赋形剂环糊精问题应用超过2周安全性未定；CCr30ml/min禁用123123伏立康唑更广的抗菌谱，包括毛霉菌、镰刀菌等更好的药代动力学口服后迅速且几乎完全吸收1-2小时达血药浓度峰值(Cmax)口服生物利用度高 (96%)可允许静脉口服序贯用药吸收不受胃液PH变化影响应至少在餐前或餐后1小时口服伏立康唑124124伏立康唑静脉口服CCr50ml/min 不能静脉给药体重40kg患者*负荷剂量(第一个24小时内) 6mg/kg q12h400 mg q12h维持剂量(第一个24小时后)4 mg/kg bid200 mg bid125125棘白菌素类1，3-D-葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂，在抑制其生物活性的同时，不影响核酸和甘露聚糖的生物合成。1，3-D-葡聚糖是维持真菌细胞壁完整性的重要物质；如Aspergillus 、Candida spp。1，3-D-葡聚糖缺乏导致真菌细胞壁通透性增加，细胞溶解，真菌死亡。1，3-D-葡聚糖在人体细胞不存在 126126卡泊芬净（科塞斯）对念珠菌、曲菌、双相真菌有抗菌活性，对隐球菌、结合菌、镰刀菌无效。用于侵袭性曲菌、念珠菌病的治疗。口服不吸收，需要静脉给药首日70 mg静注，50 mg/d ；蛋白结合率90%99%，肾、肝、脾、肺浓度高，脑浓度低。主要经肝代谢，与P450无关肾功能损害和轻度肝损无需调整，中度肝损维持量35mg/d127127抗结核药物一线抗结核药异烟肼(isoniazid)利福平(rifampin)利福定(rifandinum)利福喷丁（rifapentine） 利福布丁乙胺丁醇(ethambutol)吡嗪酰胺(pyrazinamide)链霉素(streptomycin)二线抗结核药对氨基水杨酸(para-aminosalicylic acid)乙丙硫异烟胺（ethionamide）和丙硫异烟胺(prothionamide)异烟腙(isoniazon)卷曲霉素(capreomycin)紫霉素(viomycin)氨硫脲(thiacetazone)环丝氨酸(cycloserine)其他：喹诺酮类、大环内酯类128128抗结核药的作用机制细胞壁影响分支菌酸（mycolic acid）合成：INH作用于arabinoglactan：EMB影响糖肽合成：cycloserine细胞膜抑制分支杆菌素（mycobactin）合成：PAS核糖体：streptomycin，macrolidesRNA合成：rifampinDNA supercoiling ：fluoroquinolones129129异烟肼/雷米封isoniazid，INH特点：高度选择性，抗菌力强，对生长旺盛的结核菌有杀灭作用，对静止菌有抑菌作用耐药：单用3个月60%菌耐药，耐药菌毒力下降，停药后可恢复敏感口服吸收好，30-60分钟达峰浓度，分布广，可渗入干酪病灶、透过血脑屏障血浆蛋白结合率极低，经肝脏代谢，以原形及乙酰化产物从尿排出，肾功不全一般无须调整剂量临床应用：各型结核的治疗，剂量成人5-8mg/kg/d，一般300mg/d，儿童10mg/kg/d，疗效与峰浓度有关，与持续维持浓度关系不大，一般顿服130130异烟肼毒副作用：常见周围神经炎胃肠道反应少见肝损过敏反应：发热、皮疹罕见中枢神经障碍：眩晕、惊厥、视神经炎其他：溶贫、粒细胞缺乏、高血糖、狼疮、关节痛131131利福平（rifampin）特点广谱抗生素，对结核、非结核分支杆菌、麻风分支杆菌、衣原体、多种G+/G-菌均有效，对繁殖期结核菌作用强，对静止期也有杀菌作用口服吸收好，生物利用度90%以上，分布广，脑脊液中浓度较低蛋白结合率90%，肝脏代谢，胆道及肾排泄，代谢物与母药活性相同，有肝肠循环单用易耐药，耐药菌毒力下降132132利福平（rifampin）临床应用：各型结核治疗，肠结核和泌尿生殖系结核尤适用麻风：其他细菌感染：如军团菌、布氏杆菌病、MRSA等常用剂量：450-600mg/d133133利福平（rifampin）不良反应：常见胃肠道反应、流感样症状一过性肝功异常少见严重肝损，过敏罕见溶血，血小板减少，粒缺，精神异常，急性肾衰134134乙胺丁醇(ethambutol)对结核和非结核分支杆菌有效，口服吸收率80%，氢氧化铝抑制其吸收，不能透过正常血脑屏障，炎症时CSF可达血浓度40%，血浆蛋白结合20-30%。以原形经尿排出，耐药发生较慢用于治疗各型结核，15-20mg/kg/d不良反应：视神经炎，过敏（皮疹），关节痛，周围神经炎，高尿酸，罕见血小板减少和肝损135135吡嗪酰胺(pyrazinamide)仅对人型分支杆菌有效，酸性环境，细胞内杀菌作用，单用约6周耐药口服吸收好，可很好进入CSF，蛋白结合率约50%，小部分经肝代谢，大部以原形由肾排除不良反应：胃肠道反应，肝损，高尿酸，过敏136136链霉素(streptomycin)中性至碱性环境中作用强，原形经肾排泄单用4个月80%耐药只能胃肠外给药耳、肾毒性，过敏，137137二线抗结核药物其他氨基糖甙类：amikacin，对鸟型分支杆菌有效对氨基水杨酸：仅对胞外菌有抑制作用，口服于小肠吸收，分布较广，脑膜炎时CSF浓度达血30-50%，不良反应多见，包括胃肠道反应，过敏，肝肾毒性等卷曲霉素和紫霉素：类似于氨基糖甙类138138二线抗结核药物环丝氨酸：抑菌药，作用有限，用于耐药结核，精神症状常见氟喹诺酮类新大环内酯类139139药物相互作用利福平使之药效下降抗逆转录病毒药物硫唑嘌呤皮质激素环孢菌素安定氟哌啶醇阿片类口服避孕药苯妥英奎尼丁茶碱华法令增强利福平效果SMZ-TMPINH使之效果增强苯妥英酰胺咪嗪INH使之效果减低异氟醚加强INH效果胰岛素减低INH效果皮质激素抑酸药链霉素：加强神经肌肉阻断药作用喹诺酮类：加强茶碱类作用140140妊娠及产后妇女的抗结核治疗一般HRE（2）+HR（4），不良反应并不较常人多见，致畸很少PZA安全性未定SM禁用141141多重耐药结核对INH、RFP均耐药治疗：原则禁止单一用药得到药敏前，应予三种从未用过的药物治疗密切监督下治疗疗程不少于24个月，菌阴性后维持至少18个月治疗3月后如培养仍阳性应重复药敏基本药物：EMB+氟喹诺酮类加：利福布丁、新大环内酯类、阿米卡星及其他二线抗结核药一种或以上142142抗生素的不良反应毒性反应变态反应二重感染143143毒性反应神经精神系统脑病第八对脑神经损害周围神经病变神经肌肉接头阻滞精神症状 肝脏毒性：四环素、酯化红霉素、利福平、异烟肼、酮康唑 肾脏毒性：氨基糖苷类、头孢唑啉、两性霉素B、万古霉素 血液毒性：氯霉素、磺胺、氟喹诺酮类、头孢孟多、头孢哌酮144144变态反应过敏性休克皮疹：乎所有抗菌药物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺药多见药物热：一般在用药后712天，为弛张热或稽留热型，主要诊断依据为：应用抗菌药物后感染得到控制，体温下降后再上升；虽有发热，但一般情况良好，不能以原有感染或继发感染解释；尚伴有皮疹或嗜酸性粒细胞增多等其他变态反应表现145145二重感染发生时间：多在用药后2-3周发生率：2-3%发生部位：呼吸道、消化道、泌尿道，严重可致败血症致病菌：葡萄球菌、肠杆菌科、假单胞菌和真菌，多为耐药菌146146口腔念珠菌感染念珠菌肠炎抗生素相关性肠炎（也称菌群交替性肠炎）肠道内的少数菌如：葡萄球菌、变形杆菌、白色念珠菌、艰难梭菌等在肠道内大量繁殖，产生毒素侵入肠道引起肠炎急性假膜性肠炎：由艰难梭菌外毒素引起，多见于胃肠道肿瘤术后、尿毒症、糖尿病、血液病等免疫功能低下患者应用广谱抗生素过程中，老年人易出现147147临床抗生素合理使用的意义如何在恰当的时机，针对合适的患者，使用正确的抗菌药物，即采取临床抗生素使用的“R原则”（Right Time、Right Patients、Right Antibiotic），是关系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、缩短病程和减少医疗费用的关键。148148抗生素选择时需考虑的因素药物药物感染部位浓度感染部位浓度对对细菌细菌MIC结果结果微生物学微生物学抗菌机制抗菌机制抗菌谱抗菌谱药代动力学药代动力学吸收、分布、代吸收、分布、代谢、排泄谢、排泄给药方案给药方案药效学药效学时间时间/浓度依赖型浓度依赖型杀菌剂杀菌剂/抑菌剂抑菌剂组织渗透组织渗透抗菌时效抗菌时效临床效果临床效果细菌清除细菌清除患者依从性患者依从性耐受性耐受性耐药产生耐药产生149149（一）用不用？ 1严格掌握抗菌药物使用的适应证： 病毒感染或病毒感染可能性大的患者，不使用抗菌药物； 发热原因不明者不宜使用抗菌药物，对病情严重且细菌性 感染不能排除者，可根据经验选用抗菌药物 凡怀疑细菌感染者，应力争在使用抗菌药物前采集标本 作细菌培养 如何合理应用抗菌药物如何合理应用抗菌药物1501502严格限制抗菌药物的预防性使用 预防用药是否必要 应用的抗菌药物针对什么致病菌 预防用抗菌药物最好是杀菌剂 预防用药的时机和疗程 短时清洁手术尽可能不给预防用药 有免疫缺陷者尽可能不给预防用药，而待有感 染征兆时给予足量抗菌治疗151151（二）用什么？ 选用恰当的抗菌药物：熟悉致病菌的致病特点和耐药现状熟悉抗菌药物的适应证、抗菌活性、药动学 和不良反应根据病人的生理、病理及免疫状态选择用药152152 （三）怎么用 1.选用恰当的给药方法： 给药途径： 剂量达有效范围 给药次数：剂量依赖性/时间依赖性 疗程：一般感染应在体温正常、症状消退34天时停药； 更换或调整用药指征：急性细菌感染用药4872小时无 明显疗效时再作考虑153153 2正确认识药敏试验的价值 根据细菌学检查结果，结合临床选用或调整抗菌药物 如临床上治疗反应良好，不论培养和药敏试验结果如何， 治疗方案原则上不变 3重视综合性治疗措施 避免“重药轻人”的倾向 改善全身状况；稳定内环境；增强抵抗力； 处理局部病灶154154 目的：提高疗效，减低不良反应 治疗浓度与中毒浓度接近的药物： 万古霉素、氨基糖苷类等 特殊个体： 新生儿氯霉素 肾功能减退者氟胞嘧啶、SMZ等 4血药浓度监测155155 联合应用抗菌药物的指征： 病因未明的严重感染 单一药物不能控制的严重感染 （败血症、细菌性心内膜炎、化脓性脑膜炎） 多种细菌引起的混合感染 （需氧菌+厌氧菌，G+球菌+G-杆菌） 二重感染（细菌+真菌） 需长期用药且细菌易产生耐药的感染（结核病） 以两联为宜，且相互间具协同或相加作用156156（1）老年人的生理特点： 脂肪增多水份减少 血浆白蛋白水平降低 肝血流量减少 肾脏萎缩肾功能减退（2）老年人应用抗菌药物的注意点： 选用杀菌剂：-内酰胺类磷霉素 剂量宜偏小：氨基糖苷类易致耳聋 大剂量青霉素易致青霉素脑病老年人的生理特点及用药注意点157157 B B类类 C C类类 D D类类 X X类类 青霉素类 克拉霉素 链霉素 利巴韦林 头孢菌素类 复方新诺明 妥布霉素 大环内酯类 庆大霉素 四环素类 林可霉素类 氟喹诺酮类 万古霉素 异烟肼 利福平 妊娠期妇女用药158158哺乳期妇女抗菌药物的应用哺乳期不应服用或服用后宜停止哺乳的药物 磺胺药异烟肼：在乳汁中浓度与母血中相等氯霉素四环素红霉素：乳汁中浓度约为母血浓度的1/2哺乳期可应用的抗菌药物青霉素头孢菌素类：乳汁中浓度较低氨基糖苷类：在乳汁中有一定浓度，但乳儿肠道基本不吸收159159（1）新生儿的生理特点： 体内酶系统不足或缺乏 血浆蛋白与药物的结合能力弱 细胞外液容积较大 肾功能发育不全（2）新生儿应用抗菌药物的注意点： 首选-内酰胺类抗生素 青霉素过敏者可选用大环内酯类 慎用氨基糖苷类氟喹诺酮类 不用氯霉素、磺胺药 新生儿的生理特点及用药注意点160160 （1）肝功能减退时不需调整剂量的药物不需调整剂量的药物 氨基糖苷类青霉素头孢唑啉 头孢他啶磷霉素万古霉素 （2）肝功能减退时需减量应用的药物需减量应用的药物 哌拉西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟 （3）肝功能减退时应避免使用的药物应避免使用的药物 氯霉素利福平红霉素酯化物异烟肼 两性霉素B酮康唑肝功能减退时抗菌药物的应用161161 （1）肾功能减退时不需调整剂量的药物不需调整剂量的药物 大环内酯类（红霉素等）氯霉素异烟肼 利福平强力霉素 （2）肾功能减退时应减少剂量或延长给药间期的药物应减少剂量或延长给药间期的药物 两性霉素B甲硝唑5-氟胞嘧啶乙胺丁醇 -内酰胺类万古霉素氨基糖苷类林可霉素 （3）肾功能减退时不宜使用不宜使用： 四环素磺胺类呋喃类头孢噻啶肾功能减退时抗菌药物的应用162162 （1）尽早开始经验治疗 （2）尽快明确病原体 （3）所选抗菌药物的要求： 杀菌剂；对致病菌有高度活性； 在感染部位可达到有效治疗浓度；对胞内微生物有效； 毒性低；可采用联合疗法。 （4）足量连续静脉给药 （5）积极纠正免疫缺陷 免疫功能缺陷者抗菌药物的应用163163