第第19章治疗充血性心力衰竭的药物章治疗充血性心力衰竭的药物充血性心力衰竭充血性心力衰竭慢性心功能不全慢性心功能不全简称心衰简称心衰 Chronic or congestive heart failure （CHF）第一节、第一节、 心衰病生心衰病生及治疗药物分类及治疗药物分类n定义：定义：指各种病因最终导致心脏不能有指各种病因最终导致心脏不能有效地将静脉回流的血液充分排出，以满效地将静脉回流的血液充分排出，以满足机体组织所需的一种病理足机体组织所需的一种病理生理状态及生理状态及临床综合征。临床综合征。n分类分类(根据临床症状根据临床症状)：n左心衰竭左心衰竭n右心衰竭右心衰竭n全心衰竭全心衰竭心心输出量输出量心内心内残余血量残余血量肾血肾血流量流量回回心血量心血量醛固醛固酮酮静脉压静脉压 水水钠潴钠潴留留左心左心淤血淤血 右心淤血右心淤血肺循环淤血肺循环淤血 体循环淤血体循环淤血(呼吸困难呼吸困难)(充血、充血、水肿水肿)心心衰血流动力学变化衰血流动力学变化心衰心衰过程中机体的过程中机体的代偿代偿与与失代偿失代偿n心肌功能心肌功能和结构改变和结构改变nRAAS激活激活n心肌心肌-R信信号转导的变化号转导的变化 功能功能心律心律前负荷前负荷舒张末期容积舒张末期容积收缩性收缩性 收缩性收缩性结构结构心肌肥厚与心肌肥厚与重构重构细胞凋亡细胞凋亡 -RGs ， -R与与Gs脱偶联脱偶联 ARK1 -R(+) pn SNS激活：最早、最常见的适应性代激活：最早、最常见的适应性代偿偿心衰时心衰时RAAS激活激活的代偿意义的代偿意义心心衰衰 牵张牵张感受器感受器(+)化学感受器化学感受器(+)交感神经交感神经 (+)近球近球细胞细胞 肝脏肝脏 肾脏肾脏肾素肾素血管紧张素原血管紧张素原血中血中肾内肾内血管紧张素血管紧张素转换酶转换酶血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素酶酶A肾上腺素肾上腺素肾上腺髓质肾上腺髓质血管收缩血管收缩心肌增生心肌增生肾上腺皮质球状带肾上腺皮质球状带醛固醛固酮酮保钠排钾扩容保钠排钾扩容CHF的治疗策略的治疗策略n加强心肌收缩性：加强心肌收缩性：洋地黄类强心苷洋地黄类强心苷(20-50年代年代)和非强心苷类和非强心苷类(70-80年代年代)n控制水钠潴留：控制水钠潴留：利尿药利尿药(50-70年代年代)n降低心脏负荷：降低心脏负荷：血管扩张药，尤其是血管扩张药，尤其是RAAS抑制药抑制药(80年代以来年代以来)， -R阻断药。阻断药。治疗心律衰竭药物的分类治疗心律衰竭药物的分类nRAAS抑抑制制药药：ACEI(卡卡托托、依依那那普普利利等等)、AT1受受体拮抗药体拮抗药(氯沙坦氯沙坦)、醛固酮拮抗药醛固酮拮抗药(螺内酯螺内酯)；n利尿药：利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯；氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯；n受体阻断药：受体阻断药：(扩张型心肌病扩张型心肌病)美托、卡维洛尔；美托、卡维洛尔；n强心苷：强心苷：地高辛地高辛, 西地兰西地兰, 毒毒K(毒毛花苷毒毛花苷K)；n扩血管药扩血管药: 硝酸酯类硝酸酯类, 肼屈嗪肼屈嗪, 哌唑嗪哌唑嗪(易耐药易耐药)；n非苷类正性肌力药非苷类正性肌力药and DA-R(+)：多巴酚丁胺多巴酚丁胺 PDE(-)：米力农，维司力农米力农，维司力农第二节强心苷类第二节强心苷类(cardiac glycosides)n 定义：定义：是一类选择性作用于心肌，是一类选择性作用于心肌，增强心肌收缩力的苷类化合物，增强心肌收缩力的苷类化合物，又称洋地黄类药物（又称洋地黄类药物（Digitalis）。来源与化学来源与化学紫花洋地黄紫花洋地黄毛花毛花洋地黄洋地黄毒毛旋毒毛旋花花糖糖部分部分苷元苷元部分部分(C3 -构型羟基构型羟基C14 -构型羟基构型羟基C17 -构型内酯环构型内酯环)地高辛化学结构地高辛化学结构内酯环内酯环甾核甾核(葡萄糖、稀有糖，葡萄糖、稀有糖，3糖作用最强糖作用最强)常用强心苷的分类及给药方法常用强心苷的分类及给药方法分类分类名称名称给药方法给药方法慢效慢效洋地黄毒苷洋地黄毒苷（digitoxin）口服口服中效中效地高辛地高辛(digoxin)口服口服快效快效去去乙酰毛花苷乙酰毛花苷(西地兰西地兰, cedilanid)静注或肌注静注或肌注毒毛花苷毒毛花苷K(毒毒K,strophanthin K)静注静注体内过程体内过程n体内过程取决于其化学结构，即其极性大小。体内过程取决于其化学结构，即其极性大小。甾核甾核-OH数目少，极性低。数目少，极性低。n极性顺序：极性顺序： 洋地黄毒苷洋地黄毒苷 地高辛地高辛 西地兰西地兰n脂溶性：脂溶性： 高高 中中 低低n口服吸收率：口服吸收率： 90% 60% 20%n蛋白结合率：蛋白结合率： 97% 25% 5%n消除途径：消除途径： 肝代谢肝代谢 少量少量 原形原形 强心苷药理作用强心苷药理作用n对心脏的作用对心脏的作用n对神经系统及神经内分泌的作用对神经系统及神经内分泌的作用n兴奋延脑催吐化学感受区（中毒量）兴奋延脑催吐化学感受区（中毒量）n兴奋交感神经中枢（中毒量）兴奋交感神经中枢（中毒量）n抗抗 RAAS作用及利尿作用作用及利尿作用n缩血管作用缩血管作用对心脏的药理作用对心脏的药理作用和和临床应用临床应用正性肌力作用正性肌力作用 (机制机制) 最大张力最大张力收缩速率收缩速率心肌选择性心肌选择性每博每博做功做功心输出量心输出量负性频率作用负性频率作用兴奋迷走兴奋迷走N心率心率充充血血性性心心力力衰衰竭竭对心肌电生理的影响对心肌电生理的影响降低自律性降低自律性负性传导负性传导缩短有效不应期缩短有效不应期心律心律失常失常强心苷强心苷(Na+-K+交换模式交换模式)强心苷正性肌力强心苷正性肌力作用的机制作用的机制心肌收心肌收缩增强缩增强治疗量治疗量增强迷走增强迷走N活性，促进活性，促进K + 外流、外流、 抑制抑制Ca 2+内流内流中毒量中毒量抑制抑制Na+-K+-ATPase，使使K+i自律性自律性传导性传导性有效不应期有效不应期 房颤房颤，阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速强心苷对心肌电生理的影响及抗强心苷对心肌电生理的影响及抗心律失常心律失常临床应用临床应用、不良反应不良反应快速型心律失常，其中快速型心律失常，其中室室性早博性早博最多见最多见自律性自律性有效不应期有效不应期传导性传导性房扑房扑房室传导阻滞房室传导阻滞临床应用临床应用n充血性心力衰竭充血性心力衰竭n地高辛是唯一被美国地高辛是唯一被美国FDA确认不增加心衰确认不增加心衰患者死亡率的正性肌力药（总死亡率中性）患者死亡率的正性肌力药（总死亡率中性）n已降为已降为CHF的辅助用药的辅助用药n某些某些心律失常心律失常n房颤房颤n房扑房扑n阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速中毒表现中毒表现n胃肠道反应：胃肠道反应：(早期早期)兴奋延髓催吐中心兴奋延髓催吐中心n神经系统反应：神经系统反应：视网膜分布较多视网膜分布较多n心脏反应心脏反应：(与用药前任何不同均须警惕与用药前任何不同均须警惕) 快速型心律失常快速型心律失常 房室传导阻滞房室传导阻滞 窦性心动过缓或窦性停博窦性心动过缓或窦性停博(抑制窦房结自律性抑制窦房结自律性) (对正常心脏毒性较低对正常心脏毒性较低)中毒防治方法中毒防治方法n避避免免诱诱发发的的各各种种因因素素：低低血血钾钾，低低血血镁镁高高血血钙，缺氧，肾衰等钙，缺氧，肾衰等n停药停药n补钾并停用排钾利尿药补钾并停用排钾利尿药n抗抗心心律律失失常常药药：苯苯妥妥英英钠钠或或利利多多卡卡因因(快快速速型型) 阿托品阿托品(缓慢型缓慢型)n特异性抗体特异性抗体(地高辛地高辛)：竞争强心甙与竞争强心甙与Na+-K+ATPase酶的酶的结合结合第三节第三节肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛醛固酮系统抑制药固酮系统抑制药ACEI主要作用和特点主要作用和特点n神经内分泌拮抗剂：神经内分泌拮抗剂：抑制抑制RAS，使，使AngII减少，缓激肽减少，缓激肽水平增多；水平增多；n改善血流动力学：改善血流动力学：降低血管阻力、室壁肌张力和舒张降低血管阻力、室壁肌张力和舒张末压，增加心输出量；末压，增加心输出量；n抑制心肌肥厚及血管重构：抑制心肌肥厚及血管重构：抑制心肌细胞增生和纤维抑制心肌细胞增生和纤维化，提高心肌和血管的顺应性；化，提高心肌和血管的顺应性；n是治疗是治疗CHF的首选药，能明显降低的首选药，能明显降低CHF死亡率；死亡率；n用法：用法：常与常与 -R拮抗剂合用拮抗剂合用,小量递增终生应用。小量递增终生应用。AT1拮抗药与拮抗药与ACEI用于用于CHF的区别的区别nAT1拮抗药（拮抗药（ARB）抑制抑制RAS传统途径和旁路传统途径和旁路途径，更彻底阻断了途径，更彻底阻断了AngII。n传统途径：传统途径：ACE途径途径n旁路途径：胃促胰酶途径旁路途径：胃促胰酶途径nARB长期治疗长期治疗CHF不如不如ACEI，不能取代不能取代n多用于不耐受多用于不耐受ACEI的心衰患者的心衰患者抗醛固酮药主要作用和特点抗醛固酮药主要作用和特点n常用药：常用药：螺内酯；螺内酯；n比比ACEI更能有效地抑制醛固酮产生，避更能有效地抑制醛固酮产生，避免了免了ACEI的的“醛固酮逃逸醛固酮逃逸”现象；现象；n是继是继ACEI和和 -R拮抗剂后第三个能降低拮抗剂后第三个能降低CHF死亡率的药物死亡率的药物n常与常与ACEI合用，避免负反馈激活合用，避免负反馈激活RAS醛固酮逃逸醛固酮逃逸n是指在血管紧张素转化酶抑制剂是指在血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)(ACEI)应用过程中应用过程中, ,血浆醛固酮水平在短期内下血浆醛固酮水平在短期内下降降, ,长期治疗后仍可增高的现象。长期治疗后仍可增高的现象。n原因：这一现象来源于醛固酮生成传统原因：这一现象来源于醛固酮生成传统途径以外的器官组织途径以外的器官组织, ,如心脏、血管等醛如心脏、血管等醛固酮的自分泌与旁分泌。固酮的自分泌与旁分泌。第四节利尿药第四节利尿药促进水促进水钠排泄钠排泄 减少体液量，消除或缓解充血水肿减少体液量，消除或缓解充血水肿降低心脏的前、后负荷降低心脏的前、后负荷药理作用：药理作用：临床应用：临床应用：高效利尿药用于急性心衰引起高效利尿药用于急性心衰引起的肺水肿，中效利尿药用于慢性心衰引起的的肺水肿，中效利尿药用于慢性心衰引起的水肿。水肿。第五节第五节 -R阻断药阻断药n常用药（不能无限推广）：常用药（不能无限推广）： n1-R阻断药：美托洛尔，比索洛尔阻断药：美托洛尔，比索洛尔n 1 -R阻断药阻断药-R阻断药：卡维地洛阻断药：卡维地洛n阻断了阻断了-R持续激动时导致的信号转导通持续激动时导致的信号转导通路的减敏；路的减敏；n阻断肾上腺素能受体过度激活，减少心阻断肾上腺素能受体过度激活，减少心肌耗氧量，逆转心肌重构；肌耗氧量，逆转心肌重构；-R阻断药治疗阻断药治疗CHF注意事项注意事项n扩张型心肌病引起的扩张型心肌病引起的CHF效果最好效果最好n起效慢，需长期使用；起效慢，需长期使用；n剂量缓慢递增；剂量缓慢递增；n常合并用利尿药、常合并用利尿药、ACEI、强心苷类、强心苷类n因负性肌力作用，不用于急性心衰和心因负性肌力作用，不用于急性心衰和心功能功能III级的不稳定心衰及心功能级的不稳定心衰及心功能IV级；级；第六节第六节 其它治疗其它治疗CHF药药n钙拮抗药：钙拮抗药：宜用慢、长效类如氨氯地平；宜用慢、长效类如氨氯地平；n非强心苷类正性肌力药非强心苷类正性肌力药: PDE抑制剂如米力农、抑制剂如米力农、维司力农等，仅用于短期急性静脉给药维司力农等，仅用于短期急性静脉给药(如急性心衰如急性心衰)；n扩血管药：扩血管药：硝酸酯类硝酸酯类(扩张容量血管，降低前负荷扩张容量血管，降低前负荷)；肼曲嗪肼曲嗪(扩张阻力血管，降低后负荷，因反射兴奋扩张阻力血管，降低后负荷，因反射兴奋交感交感N和和RAAS，一般不单独长期应用一般不单独长期应用)；硝普钠硝普钠(降降低前后负荷，仅用于短期急性静脉给药低前后负荷，仅用于短期急性静脉给药)；哌唑嗪哌唑嗪( 1-R阻断药，阻断药，降低前后负荷，降低前后负荷，易耐药，不宜长期易耐药，不宜长期应用应用)小结小结n主要的抗慢性心功能不全药；主要的抗慢性心功能不全药；n强强心心苷苷类类常常用用药药、药药理理作作用用、临临床床应用、不良反应、应用、不良反应、中毒解救方法；中毒解救方法；nACE抑制药常用药、作用及特点；抑制药常用药、作用及特点；n-R阻断药治疗阻断药治疗CHF临床应用特点。临床应用特点。问题与思考问题与思考n能降低能降低CHF死亡率的抗心衰药主要有哪些？死亡率的抗心衰药主要有哪些？