LOGO药物毒理学药物毒理学2024/7/23LOGO第一讲第一讲第一讲第一讲第五章第五章第五章第五章 药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型第六章第六章第六章第六章 药物对肾脏的毒性作用药物对肾脏的毒性作用药物对肾脏的毒性作用药物对肾脏的毒性作用一、肾脏损伤的生理学与形态学基础一、肾脏损伤的生理学与形态学基础一、肾脏损伤的生理学与形态学基础一、肾脏损伤的生理学与形态学基础二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应2024/7/23LOGO一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础v（一）肝损伤的生理学基础（一）肝损伤的生理学基础（一）肝损伤的生理学基础（一）肝损伤的生理学基础 门静脉：是肝的机能血管。门静脉：是肝的机能血管。门静脉：是肝的机能血管。门静脉：是肝的机能血管。v肝的血管肝的血管肝的血管肝的血管 肝动脉：是肝的营养血管。肝动脉：是肝的营养血管。肝动脉：是肝的营养血管。肝动脉：是肝的营养血管。 肝脏的血液循环肝脏的血液循环肝脏的血液循环肝脏的血液循环门静脉门静脉门静脉门静脉肝动脉肝动脉肝动脉肝动脉小叶间静脉小叶间静脉小叶间静脉小叶间静脉小叶间动脉小叶间动脉小叶间动脉小叶间动脉血窦血窦血窦血窦肝静脉肝静脉肝静脉肝静脉下腔静脉下腔静脉下腔静脉下腔静脉营养物质营养物质营养物质营养物质O O O O2 2 2 22024/7/23LOGOv肝脏的功能肝脏的功能1 1）消化与吸收功能）消化与吸收功能2 2）代谢功能）代谢功能3 3）清除功能）清除功能4 4）解毒与排泄功能）解毒与排泄功能一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础2024/7/23LOGO（二）肝损伤的形态学基础（二）肝损伤的形态学基础v 肝的内部以门静脉、肝动脉和肝管为基础，肝的内部以门静脉、肝动脉和肝管为基础，可划分为肝叶和肝段。肝内部分为五叶：左外可划分为肝叶和肝段。肝内部分为五叶：左外叶、左内叶、右前叶、右后叶和尾叶。每一肝叶、左内叶、右前叶、右后叶和尾叶。每一肝叶又分成两段。每一肝段中由无数肝小叶组成。叶又分成两段。每一肝段中由无数肝小叶组成。 v 肝小叶是肝脏的基本单位。肝小叶是肝脏的基本单位。一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础2024/7/23LOGO一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础v肝小叶三区（肝小叶三区（肝小叶三区（肝小叶三区（图图图图5-35-35-35-3） 小叶中心区：毒性化学物的主要靶位小叶中心区：毒性化学物的主要靶位小叶中心区：毒性化学物的主要靶位小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区带中区带中区带中区 门周区门周区门周区门周区（四）肝脏的组织结构（四）肝脏的组织结构（四）肝脏的组织结构（四）肝脏的组织结构2024/7/23LOGO一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础图图图图5-1 5-1 肝小叶模式图肝小叶模式图肝小叶模式图肝小叶模式图 2024/7/23LOGO图5-2 肝小叶微细结构一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础2024/7/23LOGO一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础v肝内细胞肝内细胞肝内细胞肝内细胞 肝细胞：毒性化学物的主要靶点肝细胞：毒性化学物的主要靶点肝细胞：毒性化学物的主要靶点肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞 库普弗细胞（库普弗细胞（库普弗细胞（库普弗细胞（Kupffer cellKupffer cell） ItoItoItoIto细胞（星形细胞）细胞（星形细胞）细胞（星形细胞）细胞（星形细胞）2024/7/23LOGO图5-3 肝血窦细胞简图一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础2024/7/23LOGO肝细胞胆小管Hering管肝管小叶间胆管总肝管总胆管（三）胆汁形成一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础2024/7/23LOGOv胆汁生成与以下原因有关胆汁生成与以下原因有关:肝细胞对胆汁酸肝细胞对胆汁酸的摄取的摄取;胆汁酸在肝细胞内转运胆汁酸在肝细胞内转运;毛细胆管毛细胆管的通透性的通透性;毛细胆管内微胶粒形成。因此，毛细胆管内微胶粒形成。因此，与胆汁生成机制有关的任何因素或多种因素的与胆汁生成机制有关的任何因素或多种因素的异常均可导致肝内胆汁淤积。异常均可导致肝内胆汁淤积。 一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础一、肝脏损伤的生理学与形态学基础2024/7/23LOGO二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型肝损伤类型肝损伤类型典型药物或毒物典型药物或毒物肝细胞死亡肝细胞死亡对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇脂肪肝脂肪肝四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠胆汁淤积胆汁淤积氯丙嗪、环孢素氯丙嗪、环孢素A A、乙醇、乙醇胆道损伤胆道损伤阿莫西林、二苯氨基甲烷阿莫西林、二苯氨基甲烷肝硬化肝硬化乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、维生素乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、维生素A A血管损伤血管损伤双苄基异喹啉类生物碱双苄基异喹啉类生物碱肿瘤肿瘤雄激素、黄曲霉素雄激素、黄曲霉素表表5-2 5-2 药物引起肝损伤的类型药物引起肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型2024/7/23LOGOvv药源性肝脏疾病药源性肝脏疾病药源性肝脏疾病药源性肝脏疾病的范围涵盖了整个肝脏疾病谱，几乎所有类型的范围涵盖了整个肝脏疾病谱，几乎所有类型的肝胆疾病都可以通过不同药物诱导出来，其损伤机制包括的肝胆疾病都可以通过不同药物诱导出来，其损伤机制包括直直接损伤接损伤、间接损伤间接损伤和和免疫损伤免疫损伤。vv直接损伤直接损伤直接损伤直接损伤是指药物直接损伤肝细胞内质网、线粒体等细胞器。是指药物直接损伤肝细胞内质网、线粒体等细胞器。vv间接损伤间接损伤间接损伤间接损伤是指药物抑制或诱导肝药酶，增加另一种药物的毒性。是指药物抑制或诱导肝药酶，增加另一种药物的毒性。如红霉素和卡马西平合用时，红霉素可使卡马西平的血药浓度如红霉素和卡马西平合用时，红霉素可使卡马西平的血药浓度显著增加而导致卡马西平中毒。显著增加而导致卡马西平中毒。vv免疫性肝损害免疫性肝损害免疫性肝损害免疫性肝损害是指某些药物或其代谢产物可与肝内特异性蛋白是指某些药物或其代谢产物可与肝内特异性蛋白质结合成抗原，经巨噬细胞加工后递程给免疫细胞，引起一系质结合成抗原，经巨噬细胞加工后递程给免疫细胞，引起一系列免疫反应而引起肝损害。如在替尼酸所致的中毒性肝炎病人列免疫反应而引起肝损害。如在替尼酸所致的中毒性肝炎病人血清中发现了抗肝细胞微粒体抗原的自身抗体。血清中发现了抗肝细胞微粒体抗原的自身抗体。二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型2024/7/23LOGOv在药源性肝损害的各种临床病理表现之中，在药源性肝损害的各种临床病理表现之中，急性急性肝炎肝炎是最为常见的临床病理表现（约占是最为常见的临床病理表现（约占90%90%），），包括包括急性肝细胞毒性肝炎急性肝细胞毒性肝炎、急性胆汁淤积性肝炎急性胆汁淤积性肝炎和和急性混合性肝炎急性混合性肝炎，其它类型的肝损害还有，其它类型的肝损害还有慢性慢性肝炎和肝炎和/ /或肝硬化或肝硬化、肉芽肿性肝炎肉芽肿性肝炎、脂肪变性脂肪变性、肝血管病变及肝肿瘤肝血管病变及肝肿瘤等。等。v目前已确定的具有目前已确定的具有肝毒性的药物肝毒性的药物数量超过数量超过11001100种。种。二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型2024/7/23LOGO（一）肝细胞脱变或死亡（一）肝细胞脱变或死亡（一）肝细胞脱变或死亡（一）肝细胞脱变或死亡（一）肝细胞脱变或死亡（一）肝细胞脱变或死亡（hepatocellular degeneration and deathhepatocellular degeneration and deathhepatocellular degeneration and deathhepatocellular degeneration and deathhepatocellular degeneration and deathhepatocellular degeneration and death）肝细胞死亡模式肝细胞死亡模式肝细胞死亡模式肝细胞死亡模式凋亡凋亡凋亡凋亡（程序性死亡）（程序性死亡）（程序性死亡）（程序性死亡）概念：机体概念：机体概念：机体概念：机体用于清除不再需要或不再有正用于清除不再需要或不再有正用于清除不再需要或不再有正用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程。常功能细胞的正常生理过程。常功能细胞的正常生理过程。常功能细胞的正常生理过程。形态学标志（与形态学标志（与形态学标志（与形态学标志（与“坏死细胞坏死细胞坏死细胞坏死细胞”区别）：细胞萎缩、核染色质区别）：细胞萎缩、核染色质区别）：细胞萎缩、核染色质区别）：细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋密集、质膜保持完整、形成凋密集、质膜保持完整、形成凋密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应亡小体及无炎症反应亡小体及无炎症反应亡小体及无炎症反应坏死坏死坏死坏死: : : : 细胞大块肿胀、核染细胞大块肿胀、核染细胞大块肿胀、核染细胞大块肿胀、核染色质集聚、线粒体极端肿胀、色质集聚、线粒体极端肿胀、色质集聚、线粒体极端肿胀、色质集聚、线粒体极端肿胀、质膜碎裂质膜碎裂质膜碎裂质膜碎裂 及细胞碎片形成，及细胞碎片形成，及细胞碎片形成，及细胞碎片形成，坏死局部出现炎症。坏死局部出现炎症。坏死局部出现炎症。坏死局部出现炎症。二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型2024/7/23LOGOv坏死模式：坏死模式：1 1）灶状）灶状2 2）带状）带状 1 1带带 少少 3 3带（小叶中心区）带（小叶中心区） 多多对乙酰氨基酚特异性地损伤对乙酰氨基酚特异性地损伤3 3带肝细胞带肝细胞3 3）全腺泡状（全小叶状）全腺泡状（全小叶状）二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型2024/7/23LOGOv药物影响药物影响药物影响药物影响肝细胞的肝细胞的肝细胞的肝细胞的靶点靶点靶点靶点线粒体线粒体线粒体线粒体质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚内质网：如对乙酰氨基酚内质网：如对乙酰氨基酚内质网：如对乙酰氨基酚内质网：如对乙酰氨基酚细胞核：如黄曲霉素细胞核：如黄曲霉素细胞核：如黄曲霉素细胞核：如黄曲霉素B B B B、半乳糖胺、半乳糖胺、半乳糖胺、半乳糖胺溶酶体溶酶体溶酶体溶酶体二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型2024/7/23LOGOv急性药物肝坏死急性药物肝坏死急性药物肝坏死急性药物肝坏死的机制包括：的机制包括：的机制包括：的机制包括：（1 1 1 1）脂质过氧化：如黄曲霉素）脂质过氧化：如黄曲霉素）脂质过氧化：如黄曲霉素）脂质过氧化：如黄曲霉素B B B B、半乳糖胺、半乳糖胺、半乳糖胺、半乳糖胺（2 2 2 2）不可逆地与生物大分子结合：如对乙酰氨）不可逆地与生物大分子结合：如对乙酰氨）不可逆地与生物大分子结合：如对乙酰氨）不可逆地与生物大分子结合：如对乙酰氨基酚、可卡因基酚、可卡因基酚、可卡因基酚、可卡因（3 3 3 3）线粒体损伤）线粒体损伤）线粒体损伤）线粒体损伤（4 4 4 4）大量钙内流（钙超载）大量钙内流（钙超载）大量钙内流（钙超载）大量钙内流（钙超载）（5 5 5 5）免疫反应：如氟烷、双氯芬酸；）免疫反应：如氟烷、双氯芬酸；）免疫反应：如氟烷、双氯芬酸；）免疫反应：如氟烷、双氯芬酸；v 共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物成了药物成了药物成了药物- - - -蛋白质加合物蛋白质加合物蛋白质加合物蛋白质加合物二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型2024/7/23LOGOv（二）脂肪肝（二）脂肪肝（fatty liver）v概念概念 脂质积聚含量超过总重量脂质积聚含量超过总重量5 5的肝脏的肝脏v特点特点肝急性中毒的常见反应；肝急性中毒的常见反应；v可逆；可逆；不引起肝细胞坏死不引起肝细胞坏死二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型2024/7/23LOGOv分类分类 大泡脂肪变性：如乙醇等大泡脂肪变性：如乙醇等 微泡脂肪变性：如四环素、微泡脂肪变性：如四环素、 丙戊酸钠等丙戊酸钠等导致脂肪肝的化学因素：导致脂肪肝的化学因素：（1 1）脂蛋白合成抑制：）脂蛋白合成抑制：（2 2）甘油三酯与脂蛋白结合降低）甘油三酯与脂蛋白结合降低（3 3）极低密度脂蛋白转运受干扰）极低密度脂蛋白转运受干扰（4 4）经由线粒体的脂质氧化损害）经由线粒体的脂质氧化损害（5 5）脂肪酸合成增加）脂肪酸合成增加二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型2024/7/23LOGOv（三）胆汁淤积（三）胆汁淤积（三）胆汁淤积（三）胆汁淤积（cholestasischolestasis）v概念：概念：概念：概念：胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍。胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍。胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍。胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍。可分为肝内性和肝外性可分为肝内性和肝外性可分为肝内性和肝外性可分为肝内性和肝外性v生化特征：生化特征：生化特征：生化特征：某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清含量升高。是胆盐和胆红素）的血清含量升高。是胆盐和胆红素）的血清含量升高。是胆盐和胆红素）的血清含量升高。二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型2024/7/23LOGOv原因：原因： 胆管系统完整性受损；胆汁形成与分泌障碍胆管系统完整性受损；胆汁形成与分泌障碍v肝内胆汁淤积见于原发性胆汁性肝内胆汁淤积见于原发性胆汁性肝硬化肝硬化、病毒性肝、病毒性肝炎、炎、酒精中毒酒精中毒、妊娠、缺氧、家族性肝内胆汁淤积、妊娠、缺氧、家族性肝内胆汁淤积、药物药物( (如氯丙嗪、硫脲嘧啶、磺胺类、红霉素、呋喃如氯丙嗪、硫脲嘧啶、磺胺类、红霉素、呋喃类、青霉胺、磺胺甲唑、睾酮及其他蛋白同化激素、类、青霉胺、磺胺甲唑、睾酮及其他蛋白同化激素、口服避孕药、保泰松、对氨水杨酸、异烟肼、华法口服避孕药、保泰松、对氨水杨酸、异烟肼、华法林、丙咪嗪等林、丙咪嗪等) )、全身感染等、全身感染等。 二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型2024/7/23LOGOv引起肝外胆道梗阻的原因很多，如结石、寄生虫引起肝外胆道梗阻的原因很多，如结石、寄生虫引起肝外胆道梗阻的原因很多，如结石、寄生虫引起肝外胆道梗阻的原因很多，如结石、寄生虫( ( ( (蛔虫、华支睾吸虫蛔虫、华支睾吸虫蛔虫、华支睾吸虫蛔虫、华支睾吸虫) ) ) )、炎症、肿瘤、狭窄、炎症、肿瘤、狭窄、炎症、肿瘤、狭窄、炎症、肿瘤、狭窄( ( ( (手术、手术、手术、手术、外伤、腔外肿瘤或淋巴结压迫外伤、腔外肿瘤或淋巴结压迫外伤、腔外肿瘤或淋巴结压迫外伤、腔外肿瘤或淋巴结压迫) ) ) )等。肝内胆管机械等。肝内胆管机械等。肝内胆管机械等。肝内胆管机械性梗阻也可引起阻塞性黄疸，见于肝内胆管结石、性梗阻也可引起阻塞性黄疸，见于肝内胆管结石、性梗阻也可引起阻塞性黄疸，见于肝内胆管结石、性梗阻也可引起阻塞性黄疸，见于肝内胆管结石、肝实质或肝实质或肝实质或肝实质或( ( ( (和和和和) ) ) )胆管炎症、肝肿瘤、胆道闭锁或发胆管炎症、肝肿瘤、胆道闭锁或发胆管炎症、肝肿瘤、胆道闭锁或发胆管炎症、肝肿瘤、胆道闭锁或发育不全等。育不全等。育不全等。育不全等。 二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型2024/7/23LOGOv（四）血管损伤（四）血管损伤（四）血管损伤（四）血管损伤v血管损伤血管损伤血管损伤血管损伤(vascular injury)(vascular injury)(vascular injury)(vascular injury)不仅战时常见，不仅战时常见，不仅战时常见，不仅战时常见，在和平时期由于工农业和交通事业迅速发展，在和平时期由于工农业和交通事业迅速发展，在和平时期由于工农业和交通事业迅速发展，在和平时期由于工农业和交通事业迅速发展，以及医源性血管插管、造影等检查的增多，发以及医源性血管插管、造影等检查的增多，发以及医源性血管插管、造影等检查的增多，发以及医源性血管插管、造影等检查的增多，发生亦不少见。在身体各部位血管损伤中，以四生亦不少见。在身体各部位血管损伤中，以四生亦不少见。在身体各部位血管损伤中，以四生亦不少见。在身体各部位血管损伤中，以四肢血管损伤较多，其次为颈部、骨盆部、胸部肢血管损伤较多，其次为颈部、骨盆部、胸部肢血管损伤较多，其次为颈部、骨盆部、胸部肢血管损伤较多，其次为颈部、骨盆部、胸部和腹部。动脉损伤多于静脉。和腹部。动脉损伤多于静脉。和腹部。动脉损伤多于静脉。和腹部。动脉损伤多于静脉。v肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、达肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、达肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、达肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药卡巴嗪、口服避孕药卡巴嗪、口服避孕药卡巴嗪、口服避孕药v肝紫癜：同化激素肝紫癜：同化激素肝紫癜：同化激素肝紫癜：同化激素二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型2024/7/23LOGOv（五）肝硬化（五）肝硬化（五）肝硬化（五）肝硬化v概念概念概念概念: : : : 慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，肝脏慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，肝脏慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，肝脏慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节。结节。结节。结节。类型类型类型类型门脉性肝硬化门脉性肝硬化门脉性肝硬化门脉性肝硬化坏死后性肝硬化坏死后性肝硬化坏死后性肝硬化坏死后性肝硬化胆汁淤积性肝硬化胆汁淤积性肝硬化胆汁淤积性肝硬化胆汁淤积性肝硬化二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型2024/7/23LOGOv有害因素：有害因素：有害因素：有害因素：v长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性活动性肝呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性活动性肝呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性活动性肝呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，也可导致肝硬化）炎，如不及时停药，也可导致肝硬化）炎，如不及时停药，也可导致肝硬化）炎，如不及时停药，也可导致肝硬化）（六）肿瘤（六）肿瘤（六）肿瘤（六）肿瘤有害因素：有害因素：有害因素：有害因素： 亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥等比妥等比妥等比妥等二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型二、肝损伤的类型2024/7/23LOGO三、引起急性肝损害的药物三、引起急性肝损害的药物三、引起急性肝损害的药物三、引起急性肝损害的药物三、引起急性肝损害的药物三、引起急性肝损害的药物（一）引起急性肝细胞毒性肝炎的药物（一）引起急性肝细胞毒性肝炎的药物（一）引起急性肝细胞毒性肝炎的药物（一）引起急性肝细胞毒性肝炎的药物 共有几百种药物可以引起急性肝细胞毒性肝共有几百种药物可以引起急性肝细胞毒性肝共有几百种药物可以引起急性肝细胞毒性肝共有几百种药物可以引起急性肝细胞毒性肝炎。最多见、研究较充分的主要有三种：炎。最多见、研究较充分的主要有三种：炎。最多见、研究较充分的主要有三种：炎。最多见、研究较充分的主要有三种：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼氟烷氟烷氟烷氟烷对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 N-N-N-N-乙酰对苯乙酰对苯乙酰对苯乙酰对苯醌亚胺（醌亚胺（醌亚胺（醌亚胺（NAPQINAPQINAPQINAPQI）异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼 乙酰异烟肼乙酰异烟肼乙酰异烟肼乙酰异烟肼 乙酰乙酰乙酰乙酰肼（引起生物膜脂质过氧化）肼（引起生物膜脂质过氧化）肼（引起生物膜脂质过氧化）肼（引起生物膜脂质过氧化） 线粒体内线粒体内线粒体内线粒体内Ca Ca Ca Ca 2+2+2+2+过多过多过多过多氟烷性肝炎发生率低，但常为致死性爆发氟烷性肝炎发生率低，但常为致死性爆发氟烷性肝炎发生率低，但常为致死性爆发氟烷性肝炎发生率低，但常为致死性爆发性肝坏死，机制为其代谢物引起免疫反应。性肝坏死，机制为其代谢物引起免疫反应。性肝坏死，机制为其代谢物引起免疫反应。性肝坏死，机制为其代谢物引起免疫反应。2024/7/23LOGO（二）引起急性胆汁淤积的药物（二）引起急性胆汁淤积的药物（二）引起急性胆汁淤积的药物（二）引起急性胆汁淤积的药物1.1.1.1.单纯胆汁淤积：睾酮衍生物、口服避孕药、雌激单纯胆汁淤积：睾酮衍生物、口服避孕药、雌激单纯胆汁淤积：睾酮衍生物、口服避孕药、雌激单纯胆汁淤积：睾酮衍生物、口服避孕药、雌激素、红霉素、硫唑嘌呤、阿糖胞苷、环孢素等。素、红霉素、硫唑嘌呤、阿糖胞苷、环孢素等。素、红霉素、硫唑嘌呤、阿糖胞苷、环孢素等。素、红霉素、硫唑嘌呤、阿糖胞苷、环孢素等。2.2.2.2.急性胆汁淤积性肝炎：吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、急性胆汁淤积性肝炎：吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、急性胆汁淤积性肝炎：吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、急性胆汁淤积性肝炎：吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、非甾体抗炎药、卡马西平、大环内酯类、阿莫西林、非甾体抗炎药、卡马西平、大环内酯类、阿莫西林、非甾体抗炎药、卡马西平、大环内酯类、阿莫西林、非甾体抗炎药、卡马西平、大环内酯类、阿莫西林、磺胺类药物、苯妥英钠、卡托普利等。磺胺类药物、苯妥英钠、卡托普利等。磺胺类药物、苯妥英钠、卡托普利等。磺胺类药物、苯妥英钠、卡托普利等。3.3.3.3.引起急性混合性肝炎的药物：非甾体抗炎药、引起急性混合性肝炎的药物：非甾体抗炎药、引起急性混合性肝炎的药物：非甾体抗炎药、引起急性混合性肝炎的药物：非甾体抗炎药、大环内酯类、别嘌醇、奎尼丁、苯妥英钠等。大环内酯类、别嘌醇、奎尼丁、苯妥英钠等。大环内酯类、别嘌醇、奎尼丁、苯妥英钠等。大环内酯类、别嘌醇、奎尼丁、苯妥英钠等。三、引起急性肝损害的药物三、引起急性肝损害的药物三、引起急性肝损害的药物三、引起急性肝损害的药物2024/7/23LOGO四、药源性肝脏疾病的对策四、药源性肝脏疾病的对策四、药源性肝脏疾病的对策四、药源性肝脏疾病的对策vv（一）预防：主要进行药物的动物或细胞模型试验，其后在（一）预防：主要进行药物的动物或细胞模型试验，其后在（一）预防：主要进行药物的动物或细胞模型试验，其后在（一）预防：主要进行药物的动物或细胞模型试验，其后在药物研发的不同阶段对志愿者进行药物安全性评价。药物研发的不同阶段对志愿者进行药物安全性评价。药物研发的不同阶段对志愿者进行药物安全性评价。药物研发的不同阶段对志愿者进行药物安全性评价。 vv预防措施主要包括：预防措施主要包括：预防措施主要包括：预防措施主要包括：（1 1 1 1）避免使用肝损害的药物；）避免使用肝损害的药物；）避免使用肝损害的药物；）避免使用肝损害的药物；（2 2 2 2）避免使用属于同一生化家族的药物；）避免使用属于同一生化家族的药物；）避免使用属于同一生化家族的药物；）避免使用属于同一生化家族的药物；（3 3 3 3）避免同时使用多种药物；）避免同时使用多种药物；）避免同时使用多种药物；）避免同时使用多种药物；（4 4 4 4）控制缺乏抵御活性代谢物能力的营养不良者以及酗酒者）控制缺乏抵御活性代谢物能力的营养不良者以及酗酒者）控制缺乏抵御活性代谢物能力的营养不良者以及酗酒者）控制缺乏抵御活性代谢物能力的营养不良者以及酗酒者的用药；的用药；的用药；的用药；（5 5 5 5）注意老年人对药物肝毒性更加易感；）注意老年人对药物肝毒性更加易感；）注意老年人对药物肝毒性更加易感；）注意老年人对药物肝毒性更加易感；（6 6 6 6）密切注意）密切注意）密切注意）密切注意HIVHIVHIVHIV感染患者的用药情况感染患者的用药情况感染患者的用药情况感染患者的用药情况。2024/7/23LOGOv（二）诊断（二）诊断 诊断的主要依据是患者在用药前没有发生该病，诊断的主要依据是患者在用药前没有发生该病，用药后才出现症状，而且在大多数情况下，停药后用药后才出现症状，而且在大多数情况下，停药后病情显著好转。病情显著好转。 鉴定引起这种反应最好的方法是对所有用过的药鉴定引起这种反应最好的方法是对所有用过的药物作一个明细时间表，尤其要怀疑在发病前物作一个明细时间表，尤其要怀疑在发病前3 3个月内个月内就开始使用的某一可能具有肝毒性药物的任何治疗。就开始使用的某一可能具有肝毒性药物的任何治疗。v 药源性肝病主要诊断指征：药源性肝病主要诊断指征： 1.1.过敏现象过敏现象 2.2.用药用药1-41-4周后出现周后出现ALTALT增高增高 3.3.胆红素增加胆红素增加 4.4.有肝内淤胆和有肝内淤胆和/ /或肝实质细胞损害或肝实质细胞损害。四、药源性肝脏疾病的对策四、药源性肝脏疾病的对策四、药源性肝脏疾病的对策四、药源性肝脏疾病的对策2024/7/23LOGOv（三）治疗（三）治疗（三）治疗（三）治疗 对于解救对乙酰氨基酚过量所致肝炎一般使对于解救对乙酰氨基酚过量所致肝炎一般使对于解救对乙酰氨基酚过量所致肝炎一般使对于解救对乙酰氨基酚过量所致肝炎一般使用用用用N-N-N-N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（NACNACNACNAC），机制是中和已形），机制是中和已形），机制是中和已形），机制是中和已形成的有害活性代谢物，这是当前惟一比较成熟成的有害活性代谢物，这是当前惟一比较成熟成的有害活性代谢物，这是当前惟一比较成熟成的有害活性代谢物，这是当前惟一比较成熟的治疗药物肝毒性的方法。的治疗药物肝毒性的方法。的治疗药物肝毒性的方法。的治疗药物肝毒性的方法。四、药源性肝脏疾病的对策四、药源性肝脏疾病的对策四、药源性肝脏疾病的对策四、药源性肝脏疾病的对策2024/7/23LOGO第六章第六章第六章第六章 药物对肾脏的毒性作用药物对肾脏的毒性作用药物对肾脏的毒性作用药物对肾脏的毒性作用v肾脏的生理功能肾脏的生理功能1 1）机体代谢产物的排泄；）机体代谢产物的排泄；2 2）调节细胞外液量和渗透压；）调节细胞外液量和渗透压；3 3）电解质成分以及酸碱平衡的维持；）电解质成分以及酸碱平衡的维持；4 4）某些激素的合成和释放。）某些激素的合成和释放。2024/7/23LOGO一、肾脏损伤的生理学与形态学基础一、肾脏损伤的生理学与形态学基础肾肾肾肾小小小小体体体体肾肾肾肾小小小小管管管管肾小球肾小球肾小球肾小球肾小囊肾小囊肾小囊肾小囊近端小管近端小管近端小管近端小管髓袢细段髓袢细段髓袢细段髓袢细段远端小管远端小管远端小管远端小管肾单位结构图肾单位结构图肾单位结构图肾单位结构图肾肾肾肾单单单单位位位位2024/7/23LOGOv肾脏对药物易感的原因：肾脏对药物易感的原因：肾脏对药物易感的原因：肾脏对药物易感的原因：1.1.1.1.肾血流量丰富肾血流量丰富肾血流量丰富肾血流量丰富2.2.2.2.肾髓质的肾髓质的肾髓质的肾髓质的逆流倍增逆流倍增逆流倍增逆流倍增作用作用作用作用3.3.3.3.肾脏的高代谢活性肾脏的高代谢活性肾脏的高代谢活性肾脏的高代谢活性4.4.4.4.肾小管在药物代谢中的作用肾小管在药物代谢中的作用肾小管在药物代谢中的作用肾小管在药物代谢中的作用5.5.5.5.活性物质的产生活性物质的产生活性物质的产生活性物质的产生6.6.6.6.肾小球的结构肾小球的结构肾小球的结构肾小球的结构一、肾脏损伤的生理学与形态学基础一、肾脏损伤的生理学与形态学基础2024/7/23LOGO一、肾脏损伤的生理学与形态学基础一、肾脏损伤的生理学与形态学基础2024/7/23LOGO一、肾脏损伤的生理学与形态学基础一、肾脏损伤的生理学与形态学基础评价肾脏损伤的功能性测定评价肾脏损伤的功能性测定评价肾脏损伤的功能性测定评价肾脏损伤的功能性测定l l非特异性指标：非特异性指标：非特异性指标：非特异性指标：尿量、渗透性、尿量、渗透性、尿量、渗透性、尿量、渗透性、pHpHpHpH值和尿液成分（包括电解质、尿值和尿液成分（包括电解质、尿值和尿液成分（包括电解质、尿值和尿液成分（包括电解质、尿糖、尿蛋白）糖、尿蛋白）糖、尿蛋白）糖、尿蛋白）v功能性指标：功能性指标：功能性指标：功能性指标：（1 1 1 1）肾小球滤过率（）肾小球滤过率（）肾小球滤过率（）肾小球滤过率（glomerular filtration ratio, glomerular filtration ratio, GFRGFR）v概念：单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量。概念：单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量。概念：单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量。概念：单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量。 v正常值：正常值：正常值：正常值：125ml/min125ml/min125ml/min125ml/min2024/7/23LOGO一、肾脏损伤的生理学与形态学基础一、肾脏损伤的生理学与形态学基础v测定方法：菊粉、内生肌酐测定方法：菊粉、内生肌酐v意义：不仅反映肾小球的功能，而且还反映肾浓意义：不仅反映肾小球的功能，而且还反映肾浓缩能力。缩能力。v临床常用指标：临床常用指标： 1 1）血尿素氮（）血尿素氮（BUNBUN）；）；2 2）血肌酐）血肌酐（2 2 2 2）肾血流量（）肾血流量（）肾血流量（）肾血流量（renal plasma flow, RPFrenal plasma flow, RPF） 正常值：正常值：正常值：正常值：650650650650ml/minml/minml/minml/min。 测定方法：碘锐特、对氨基马尿酸（测定方法：碘锐特、对氨基马尿酸（测定方法：碘锐特、对氨基马尿酸（测定方法：碘锐特、对氨基马尿酸（PAHPAH）2024/7/23LOGO二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应v（一）急性肾功能衰竭（一）急性肾功能衰竭（一）急性肾功能衰竭（一）急性肾功能衰竭（ acute renal failureacute renal failure，ARFARF）v概念概念概念概念 一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不全。其特一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不全。其特一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不全。其特一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不全。其特征为征为征为征为GFRGFRGFRGFR突然减少引起氮质血症。是肾脏对药物毒突然减少引起氮质血症。是肾脏对药物毒突然减少引起氮质血症。是肾脏对药物毒突然减少引起氮质血症。是肾脏对药物毒性最常见的反应。性最常见的反应。性最常见的反应。性最常见的反应。v机制机制机制机制v图图图图6-16-16-16-1所示所示所示所示2024/7/23LOGO二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应急性肾损伤血管效应肾小管效应超滤系数肾血流量梗阻回漏滤过压肾小球滤过率图6-1 急性肾功能衰竭降低肾小球滤过率的机制2024/7/23LOGOv（二）毒性刺激的适应性（二）毒性刺激的适应性（二）毒性刺激的适应性（二）毒性刺激的适应性（adaptation following adaptation following toxic insulttoxic insult）v肾单位对肾毒性刺激的反应机制：肾单位对肾毒性刺激的反应机制：肾单位对肾毒性刺激的反应机制：肾单位对肾毒性刺激的反应机制：v 图图图图6-26-26-26-2二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应2024/7/23LOGO对肾单位的损伤未受损细胞受损细胞细胞死亡代偿性增生细胞适应细胞增殖细胞修复上皮重新生成分化肾单位结构和功能恢复细胞适应图6-2 肾单位对肾毒性刺激的反应二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应2024/7/23LOGO二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应v细胞适应反应：细胞适应反应：细胞适应反应：细胞适应反应： 金属硫蛋白（金属硫蛋白（金属硫蛋白（金属硫蛋白（MTMTMTMT）：分子量低、巯基含量高：分子量低、巯基含量高：分子量低、巯基含量高：分子量低、巯基含量高, , , ,能大能大能大能大量结合重金属离子量结合重金属离子量结合重金属离子量结合重金属离子 热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白 Heat Shock Proteins (HSPs),Heat Shock Proteins (HSPs),v后果：后果：后果：后果： 短期代偿短期代偿短期代偿短期代偿肾功能恢复肾功能恢复肾功能恢复肾功能恢复 长期代偿长期代偿长期代偿长期代偿慢性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭2024/7/23LOGOv（三）慢性肾功能衰竭（三）慢性肾功能衰竭（三）慢性肾功能衰竭（三）慢性肾功能衰竭（chronic renal failure, chronic renal failure, CRFCRF）v概念概念概念概念 其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆性下降。其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆性下降。其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆性下降。其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆性下降。v机制机制机制机制 是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的结果，是是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的结果，是是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的结果，是是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的结果，是一种继发性的病理生理损伤。一种继发性的病理生理损伤。一种继发性的病理生理损伤。一种继发性的病理生理损伤。二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应2024/7/23LOGOv 对残余肾小球的肾小球压力和流速持久代偿性对残余肾小球的肾小球压力和流速持久代偿性对残余肾小球的肾小球压力和流速持久代偿性对残余肾小球的肾小球压力和流速持久代偿性的增加，可导致对毛细血管机械性损伤，其原因：的增加，可导致对毛细血管机械性损伤，其原因：的增加，可导致对毛细血管机械性损伤，其原因：的增加，可导致对毛细血管机械性损伤，其原因：1 1 1 1）对内皮细胞剪切力的增加；）对内皮细胞剪切力的增加；）对内皮细胞剪切力的增加；）对内皮细胞剪切力的增加；2 2 2 2）对肾小球毛细血管壁的损伤，使通透性改变；）对肾小球毛细血管壁的损伤，使通透性改变；）对肾小球毛细血管壁的损伤，使通透性改变；）对肾小球毛细血管壁的损伤，使通透性改变；3 3 3 3）穿过毛细血管漏出增加、局部大分子沉积，使肾）穿过毛细血管漏出增加、局部大分子沉积，使肾）穿过毛细血管漏出增加、局部大分子沉积，使肾）穿过毛细血管漏出增加、局部大分子沉积，使肾小球系膜增厚。小球系膜增厚。小球系膜增厚。小球系膜增厚。二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应二、肾脏病理反应2024/7/23LOGO三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物v（一）非甾体抗炎药（一）非甾体抗炎药（一）非甾体抗炎药（一）非甾体抗炎药（NSAIDSNSAIDS）v代表药物：代表药物：代表药物：代表药物： 对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛等哚美辛等哚美辛等哚美辛等l肾毒性类型：肾毒性类型：肾毒性类型：肾毒性类型：1.1.1.1.急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭（acute renal failureacute renal failure，ARFARF）使用大剂量使用大剂量使用大剂量使用大剂量NSAIDNSAIDNSAIDNSAIDS S S S后数小时可引起；后数小时可引起；后数小时可引起；后数小时可引起；表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿；表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿；表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿；表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿；停药后通常可逆转停药后通常可逆转停药后通常可逆转停药后通常可逆转。2024/7/23LOGOv2.2.2.2.镇痛剂肾病镇痛剂肾病镇痛剂肾病镇痛剂肾病（analgesic nephropathyanalgesic nephropathy） 长期服用长期服用长期服用长期服用NSAIDSNSAIDSNSAIDSNSAIDS（如对乙酰氨基酚）（如对乙酰氨基酚）（如对乙酰氨基酚）（如对乙酰氨基酚）（3333年）引起；年）引起；年）引起；年）引起；不可逆；不可逆；不可逆；不可逆；v机制机制机制机制对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素P450P450P450P450氧化酶系氧化为有毒代谢物所致。氧化酶系氧化为有毒代谢物所致。氧化酶系氧化为有毒代谢物所致。氧化酶系氧化为有毒代谢物所致。镇痛剂抑镇痛剂抑镇痛剂抑镇痛剂抑制肾脏前列腺素制肾脏前列腺素制肾脏前列腺素制肾脏前列腺素PGE2PGE2PGE2PGE2的产生，导致髓质血管收缩，的产生，导致髓质血管收缩，的产生，导致髓质血管收缩，的产生，导致髓质血管收缩，髓襻血流量降低，以致局部缺血、缺氧，使间质细髓襻血流量降低，以致局部缺血、缺氧，使间质细髓襻血流量降低，以致局部缺血、缺氧，使间质细髓襻血流量降低，以致局部缺血、缺氧，使间质细胞受损。胞受损。胞受损。胞受损。镇痛剂引起肾组织过敏反应。镇痛剂引起肾组织过敏反应。镇痛剂引起肾组织过敏反应。镇痛剂引起肾组织过敏反应。镇痛剂镇痛剂镇痛剂镇痛剂引起肾髓质小血管硬化引起肾髓质小血管硬化引起肾髓质小血管硬化引起肾髓质小血管硬化。三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物2024/7/23LOGO 病理特征：近曲小管坏死，伴有血尿素氮和血清病理特征：近曲小管坏死，伴有血尿素氮和血清病理特征：近曲小管坏死，伴有血尿素氮和血清病理特征：近曲小管坏死，伴有血尿素氮和血清肌酐增高，肾小球滤过率和肾血流量降低，水、肌酐增高，肾小球滤过率和肾血流量降低，水、肌酐增高，肾小球滤过率和肾血流量降低，水、肌酐增高，肾小球滤过率和肾血流量降低，水、钠和钾分级排泄增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷状钠和钾分级排泄增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷状钠和钾分级排泄增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷状钠和钾分级排泄增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶系增高；缘酶系增高；缘酶系增高；缘酶系增高；3.3.3.3.肾间质肾炎肾间质肾炎肾间质肾炎肾间质肾炎 较为少见；原因甚多较为少见；原因甚多较为少见；原因甚多较为少见；原因甚多, , , ,因滥用止痛剂因滥用止痛剂因滥用止痛剂因滥用止痛剂. . . .尿路感染及各尿路感染及各尿路感染及各尿路感染及各种药物毒性所致。种药物毒性所致。种药物毒性所致。种药物毒性所致。 病理特征：弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润；患者病理特征：弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润；患者病理特征：弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润；患者病理特征：弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿；通常血清肌酐升高伴蛋白尿；通常血清肌酐升高伴蛋白尿；通常血清肌酐升高伴蛋白尿； 停药后，停药后，停药后，停药后，1-31-31-31-3个月内改善。个月内改善。个月内改善。个月内改善。三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物2024/7/23LOGOv（二）氨基糖苷类抗生素（二）氨基糖苷类抗生素（二）氨基糖苷类抗生素（二）氨基糖苷类抗生素（AGsAGsAGsAGs）v代表药物：新霉素、卡那霉素、庆大霉素、链霉素。代表药物：新霉素、卡那霉素、庆大霉素、链霉素。代表药物：新霉素、卡那霉素、庆大霉素、链霉素。代表药物：新霉素、卡那霉素、庆大霉素、链霉素。v临床表现：伴有肾小球滤过率降低，血清肌酐和尿素临床表现：伴有肾小球滤过率降低，血清肌酐和尿素临床表现：伴有肾小球滤过率降低，血清肌酐和尿素临床表现：伴有肾小球滤过率降低，血清肌酐和尿素氮增加的非无尿性肾功能衰竭。氮增加的非无尿性肾功能衰竭。氮增加的非无尿性肾功能衰竭。氮增加的非无尿性肾功能衰竭。三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物 AGs AGs AGs AGs 抗生素都是高度阳离子性的化合物抗生素都是高度阳离子性的化合物抗生素都是高度阳离子性的化合物抗生素都是高度阳离子性的化合物, , , ,给药后不给药后不给药后不给药后不经体内代谢经体内代谢经体内代谢经体内代谢, , , ,绝大部分经肾脏以原形排泄绝大部分经肾脏以原形排泄绝大部分经肾脏以原形排泄绝大部分经肾脏以原形排泄, , , ,其中小其中小其中小其中小部分在肾小球滤过后部分在肾小球滤过后部分在肾小球滤过后部分在肾小球滤过后, , , ,会残留在近曲肾小管会残留在近曲肾小管会残留在近曲肾小管会残留在近曲肾小管S1 S1 S1 S1 和和和和S2 S2 S2 S2 片断的上皮细胞中。早期显微镜可观察到近侧片断的上皮细胞中。早期显微镜可观察到近侧片断的上皮细胞中。早期显微镜可观察到近侧片断的上皮细胞中。早期显微镜可观察到近侧肾小管腔的扩张肾小管腔的扩张肾小管腔的扩张肾小管腔的扩张, , , ,上皮细胞的变性上皮细胞的变性上皮细胞的变性上皮细胞的变性; ;2024/7/23LOGOv组织学所见：最初溶酶体改变，而后可见刷状缘、组织学所见：最初溶酶体改变，而后可见刷状缘、组织学所见：最初溶酶体改变，而后可见刷状缘、组织学所见：最初溶酶体改变，而后可见刷状缘、内质网、线粒体损害，最终出现肾小管细胞坏死。内质网、线粒体损害，最终出现肾小管细胞坏死。内质网、线粒体损害，最终出现肾小管细胞坏死。内质网、线粒体损害，最终出现肾小管细胞坏死。v肾脏磷脂质病：是氨基糖苷类肾毒性的重要步骤；肾脏磷脂质病：是氨基糖苷类肾毒性的重要步骤；肾脏磷脂质病：是氨基糖苷类肾毒性的重要步骤；肾脏磷脂质病：是氨基糖苷类肾毒性的重要步骤；由溶酶体水解酶的活性抑制所致由溶酶体水解酶的活性抑制所致由溶酶体水解酶的活性抑制所致由溶酶体水解酶的活性抑制所致。三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物（三）第一代头孢菌素（三）第一代头孢菌素（三）第一代头孢菌素（三）第一代头孢菌素l代表药物：头孢噻吩、头孢唑啉代表药物：头孢噻吩、头孢唑啉代表药物：头孢噻吩、头孢唑啉代表药物：头孢噻吩、头孢唑啉l机制：通过近曲小管有机离子转运系统分泌，进机制：通过近曲小管有机离子转运系统分泌，进机制：通过近曲小管有机离子转运系统分泌，进机制：通过近曲小管有机离子转运系统分泌，进入小管，中毒剂量时出现肾小管坏死。入小管，中毒剂量时出现肾小管坏死。入小管，中毒剂量时出现肾小管坏死。入小管，中毒剂量时出现肾小管坏死。2024/7/23LOGO（四）两性霉素（四）两性霉素B Bv一种非常有效的抗真菌药，但由于其严重的肾毒一种非常有效的抗真菌药，但由于其严重的肾毒性，临床应用受到很大限制。性，临床应用受到很大限制。v肾毒性主要特征：肾毒性主要特征：ADHADH抵抗性多尿、肾小管酸中毒、抵抗性多尿、肾小管酸中毒、低钾血症和急、慢性肾功能衰竭。低钾血症和急、慢性肾功能衰竭。三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物（五）环孢素（五）环孢素（五）环孢素（五）环孢素A A A A一种重要的免疫抑制剂；肾毒性是其最主要的副作用一种重要的免疫抑制剂；肾毒性是其最主要的副作用一种重要的免疫抑制剂；肾毒性是其最主要的副作用一种重要的免疫抑制剂；肾毒性是其最主要的副作用l临床表现：临床表现：临床表现：临床表现：1 1 1 1）急性可逆性肾损伤；）急性可逆性肾损伤；）急性可逆性肾损伤；）急性可逆性肾损伤；2 2 2 2）急性血管损伤；）急性血管损伤；）急性血管损伤；）急性血管损伤；3 3 3 3）慢性肾间质纤维化）慢性肾间质纤维化）慢性肾间质纤维化）慢性肾间质纤维化2024/7/23LOGOv（六）顺铂（六）顺铂（六）顺铂（六）顺铂 抗肿瘤药抗肿瘤药抗肿瘤药抗肿瘤药 肾脏是它的排泄器官和蓄积器官肾脏是它的排泄器官和蓄积器官肾脏是它的排泄器官和蓄积器官肾脏是它的排泄器官和蓄积器官 肾毒性主要表现：急慢性肾功能衰竭、肾性镁消肾毒性主要表现：急慢性肾功能衰竭、肾性镁消肾毒性主要表现：急慢性肾功能衰竭、肾性镁消肾毒性主要表现：急慢性肾功能衰竭、肾性镁消耗以及多尿耗以及多尿耗以及多尿耗以及多尿。三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物2024/7/23LOGO四、药源性肾脏疾病的预防四、药源性肾脏疾病的预防四、药源性肾脏疾病的预防四、药源性肾脏疾病的预防四、药源性肾脏疾病的预防四、药源性肾脏疾病的预防 ( ( ( (一）一）一）一） 首先关注如下危险因素首先关注如下危险因素首先关注如下危险因素首先关注如下危险因素: : : :1.1.1.1.老年患者老年患者老年患者老年患者2.2.2.2.过敏体质者过敏体质者过敏体质者过敏体质者3.3.3.3.脱水状态脱水状态脱水状态脱水状态4.4.4.4.肾毒性药物并用肾毒性药物并用肾毒性药物并用肾毒性药物并用5.5.5.5.药物剂量过大或疗程过长药物剂量过大或疗程过长药物剂量过大或疗程过长药物剂量过大或疗程过长6.6.6.6.原有慢性肾病患者伴肾功能不全原有慢性肾病患者伴肾功能不全原有慢性肾病患者伴肾功能不全原有慢性肾病患者伴肾功能不全（二）在使用具有肾毒性的药物过程中，定期检查（二）在使用具有肾毒性的药物过程中，定期检查（二）在使用具有肾毒性的药物过程中，定期检查（二）在使用具有肾毒性的药物过程中，定期检查肾功能肾功能肾功能肾功能2024/7/23LOGO一、一、一、一、肾功能评价指标肾功能评价指标肾功能评价指标肾功能评价指标 GFRGFRGFRGFR、RPFRPFRPFRPF二、肾脏病理生理反应二、肾脏病理生理反应二、肾脏病理生理反应二、肾脏病理生理反应ARFARFARFARF、适应性和、适应性和、适应性和、适应性和CRFCRFCRFCRF三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物 NSAIDNSAIDNSAIDNSAIDS S S S（3 3 3 3种肾毒性）种肾毒性）种肾毒性）种肾毒性） 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素小结小结小结小结小结小结小结LOGO