药学院药剂学教研室药学院药剂学教研室学习要求（学习要求（learningobjectives）Identify the concept of solution， saturated solution， unsaturated solution， supersaturated solution (掌握溶液、掌握溶液、饱饱和溶液、不和溶液、不饱饱和溶液、超和溶液、超饱饱和溶液的概念和溶液的概念)掌掌握握药药物物溶溶解解度度与与溶溶出出速速度度的的概概念念与与表表示示方方法法，影影响响药药物物溶溶解解度度与与溶溶出出速速度度的的因因素素及及增增加加药药物物溶溶解解度度与与溶溶出出速速度的方法。度的方法。熟熟悉悉药药用用溶溶剂剂的的种种类类及及性性质质；溶溶解解度度的的测测定定方方法法；理理解解药药物在油水两相中分配的含物在油水两相中分配的含义义。2药物溶液的形成药物溶液的形成基本理论知识基本理论知识 3Some Definitions4Parts of a SolutionSOLUTE(溶质溶质)thepartofasolutionthatisbeingdissolved(usuallythelesseramount)SOLVENT（溶剂）（溶剂）thepartofasolutionthatdissolvesthesolute(usuallythegreateramount)Solute+Solvent=Solution（溶液）（溶液）5DefinitionsSolutions can be classified as saturated or unsaturated（不不饱和的）饱和的）. A saturatedsolution contains the maximum quantity of solute that dissolves at that temperature.An unsaturated solution contains less than the maximum amount of solute that can dissolve at a particular temperature 6Definitions 中国药典中国药典中国药典中国药典关于溶解度的描述方法关于溶解度的描述方法关于溶解度的描述方法关于溶解度的描述方法 solubilitysolubility（溶解度）（溶解度）（溶解度）（溶解度）：在：在一定温度一定温度一定温度一定温度下，下，在在一定量溶剂一定量溶剂一定量溶剂一定量溶剂中达中达饱和时饱和时饱和时饱和时溶解的最大药量。溶解的最大药量。是反映药物溶解性的重要指标。是反映药物溶解性的重要指标。溶解度术语溶解限度极易溶解易溶溶解略溶微溶极微溶几乎不溶或不溶系指溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂1不到10ml中溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂10不到30ml中溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂30不到100ml中溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂100不到1000ml中溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂1000不到10000ml中溶解系指溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解7DefinitionsSUPERSATURATEDSOLUTIONS containmoresolutethanispossibletobedissolved一定温度、压力下，当溶液一定温度、压力下，当溶液中溶质的浓度已超过该温度、中溶质的浓度已超过该温度、压力下的溶质的溶解度，而溶质仍不析出压力下的溶质的溶解度，而溶质仍不析出的现象叫过饱和现象，此时的溶液称为的现象叫过饱和现象，此时的溶液称为过饱和溶液过饱和溶液8Supersaturatedsolutionsareunstable.Thesupersaturationisonlytemporary,andusuallyaccomplishedinoneoftwoways:1.Warmthesolventsothatitwilldissolvemore,thencoolthesolution2.Evaporatesomeofthesolventcarefullysothatthesolutedoesnotsolidifyandcomeoutofsolution过饱和溶液是不稳定的，当往溶液中过饱和溶液是不稳定的，当往溶液中加入一小块溶质晶体，即能引起过加入一小块溶质晶体，即能引起过饱和溶液中溶质的结晶。饱和溶液中溶质的结晶。9Supersaturated Sodium Acetate(醋酸钠醋酸钠)One application of a supersaturated solution is the sodium acetate “heat pack.” 10醋酸钠溶解和结晶的反应式为：醋酸钠溶解和结晶的反应式为：当醋酸钠过饱和溶液结晶时，反应向左边进当醋酸钠过饱和溶液结晶时，反应向左边进行，放出大量的热行，放出大量的热结晶后的溶液可以重新加热使用，循环利用结晶后的溶液可以重新加热使用，循环利用11IONIC COMPOUNDSCompounds in Aqueous SolutionMany reactions involve ionic compounds, especially reactions in water aqueoussolutions. 12Aqueous SolutionHowdoweknowionsarepresentinaqueoussolutions?Thesolutions_TheyarecalledELECTROLYTES HCl,MgCl2,andNaClarestrong electrolytes.Theydissociatecompletely(ornearlyso)intoions.13Aqueous SolutionsSomecompoundsdissolveinwaterbutdonotconductelectricity.Theyarecallednonelectrolytes.Examplesinclude:sugarethanolethyleneglycol(乙二醇) )1415摩尔浓度摩尔浓度/ /物质的量浓度物质的量浓度由于溶液的体积随温度而变，由于溶液的体积随温度而变，物质的量浓度也随温度而变。物质的量浓度也随温度而变。 161.0Lofwaterwasusedtomake1.0Lofsolution.Noticethewaterleftover.17PROBLEM: Dissolve 5.00 g of NiCl26 H2O in enough water to make 250 mL of solution. Calculate the Molarity.Step1:calculatemolesofNiCl26H2O Step2:calculatemolarityNiCl26H2O=0.0841M18USING MOLARITYWhatmassofoxalicacid,H2C2O4,isrequiredtomake250.mLofa0.0500Msolution?Moles = MVStep1:ChangemLtoL.250mL*1L/1000mL=0.250LStep2:Calculate.Moles=(0.0500mol/L)(0.250L)=0.0125molesStep3:Convertmolestograms.(0.0125mol)(90.00g/mol)=1.13g19Learning Check20Concentration UnitsNeedconc.unitstotellusthenumberofsoluteparticlespersolventparticle.Theunit“molarity”doesnotdothis! 21Two Other Concentration UnitsMOLALITY,m(重量摩尔浓度重量摩尔浓度)不随温度变化而改变不随温度变化而改变 %bymass（重量百分浓度重量百分浓度）不随温度变化而改变不随温度变化而改变 22Calculate ConcentrationDissolve62.1g(1.00mol)ofethyleneglycolin250.gofH2O.Calculatemolalityand%bymassofethyleneglycol. 23Calculate ConcentrationDissolve62.1g(1.00mol)ofethyleneglycolin250.gofH2O.Calculatem&%ofethyleneglycol(bymass ). CalculatemolalityCalculateweight%24Asolutioncontains15gNa2CO3and235gofH2O?Whatisthemass%ofthesolution?1)15%Na2CO32)6.4%Na2CO33)6.0%Na2CO3Learning Check25HowmanygramsofNaClareneededtoprepare250gofa10.0%(bymass)NaClsolution?Using mass %26Try this molality problem25.0gofNaClisdissolvedin5000.mLofwater.Findthemolality(m)oftheresultingsolution.m=molsolute/kgsolventSincethedensityofwateris1g/mL,5000mL=5000g,whichis5kg= 0.427molNaCl =0.0854msaltwater 27溶解度的测定方法溶解度的测定方法称称取取研研成成细细粉粉的的供供试试品品或或量量取取液液体体供供试试品品，置置于于一一定定容容量量的的溶溶剂剂中中(252) (252) ，每每隔隔5min5min强强力力振振摇摇30s30s，观观察察3030分分钟钟内内溶溶解解情情况况，如如看看不不见见溶溶质质颗颗粒粒或或液液滴滴时时，即视为完全溶解。即视为完全溶解。药物的特性溶解度药物的特性溶解度药物的平衡溶解度药物的平衡溶解度28溶解度的测定方法溶解度的测定方法药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度及测定方法Intrinsicsolubility:是指药物不含任何杂质，在溶剂中是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生不发生解离或缔合解离或缔合，也不发生也不发生相互作用相互作用时所形成的饱和时所形成的饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。方法方法-在测定数份不同程度在测定数份不同程度过饱和过饱和溶液的情况下，溶液的情况下，将配制好的溶液恒温振荡达到溶解平衡，离心或过滤将配制好的溶液恒温振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并做适当稀释，测定药物在饱和溶液后，取出上清液并做适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。中的浓度。29+-30药物的平衡溶解度及测定方法药物的平衡溶解度及测定方法Equilibriumsolubility/apparentsolubility测测定定方方法法：取取数数份份药药物物，配配制制从从不不饱饱和和 饱饱和和的的系系列列溶溶液液，置置恒恒温温条条件件下下振振荡荡至至平平衡衡，经经滤滤膜膜过过滤滤，取取滤滤液液分分析析，测测定定药药物物在在溶溶液液中中的的实实际际浓浓度度S S，并并对配制溶液浓度对配制溶液浓度C C作图。作图。 3132考虑到药物及制剂的贮存与使用，一般需要在考虑到药物及制剂的贮存与使用，一般需要在两种温度条件下两种温度条件下进行（低温进行（低温4545、体温）、体温）若了解若了解pHpH的影响，应在酸性和碱性两种溶剂系的影响，应在酸性和碱性两种溶剂系统测定溶解度统测定溶解度测定时要注意搅拌和达到平衡的时间测定时要注意搅拌和达到平衡的时间测定取样时要保持温度与测试温度一致，并滤测定取样时要保持温度与测试温度一致，并滤除未溶的药物除未溶的药物药物的溶解度及测定的注意事项药物的溶解度及测定的注意事项33 溶溶 剂剂相似相溶（极性相近的物质可以互溶）相似相溶（极性相近的物质可以互溶）氢键氢键(分子内氢键，易溶于非极性溶剂；与极分子内氢键，易溶于非极性溶剂；与极性溶剂形成分子间氢键，易溶于极性溶剂性溶剂形成分子间氢键，易溶于极性溶剂)制成盐制成盐引入亲水基团引入亲水基团药物溶解度的影响因素药物溶解度的影响因素34溶剂化作用与水合作用溶剂化作用与水合作用阳离子与水间作用力强阳离子与水间作用力强离子大小及离子表面积是水分离子大小及离子表面积是水分子极化的决定因素子极化的决定因素35溶剂选择的三条通用规律可遵循溶剂选择的三条通用规律可遵循1.极性相似原则极性相似原则2.溶剂化原则溶剂化原则溶剂化是指溶剂分子对溶质分子产生的相互作用，当溶剂化是指溶剂分子对溶质分子产生的相互作用，当作用力大作用力大于溶质分子的内聚力时，便使溶质分子彼此于溶质分子的内聚力时，便使溶质分子彼此分开而溶于溶剂中。如极性分子和聚分开而溶于溶剂中。如极性分子和聚合物的极性基团合物的极性基团相互吸引而产生溶剂化作用，使聚合物溶解。相互吸引而产生溶剂化作用，使聚合物溶解。3.溶解度参数原则。溶解度参数原则。即如果溶剂的溶解度参数和聚合物的溶解度参数相近即如果溶剂的溶解度参数和聚合物的溶解度参数相近或相或相等时，就能使这一聚合物溶解等时，就能使这一聚合物溶解36晶型的影响晶型的影响多晶型：多晶型： 晶型不同，晶格能不同晶型不同，晶格能不同。熔点熔点、溶解速度、溶解度不同溶解速度、溶解度不同。无定型：无定型：无结晶结构，自由能大无结晶结构，自由能大伪伪多多晶晶型型：结结晶晶过过程程中中，溶溶剂剂分分子子进进入入晶晶格格 - - 溶剂化物溶剂化物37粒子大小的影响粒子大小的影响增加难溶性药物溶解度方法增加难溶性药物溶解度方法微粉化微粉化难溶性药物：难溶性药物：微粒在微粒在100nm100nm以下时，溶解度随粒径减小而增加以下时，溶解度随粒径减小而增加注注38温度的影响温度的影响温度：温度：取决于溶解过程是取决于溶解过程是吸热吸热还是还是放热放热吸热过程吸热过程溶解度随温度升高而升高溶解度随温度升高而升高放热过程放热过程溶解度随温度升高而降低溶解度随温度升高而降低39 pHpH与同离子效应与同离子效应1.pH1.pH：多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类2.2.同离子效应：同离子效应：药物的解离型或盐型是限制药物的解离型或盐型是限制溶解的组分时溶解的组分时40混合溶剂的影响混合溶剂的影响如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂混合溶剂混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以氢键是指能与水任意比例混合、与水分子能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。潜溶潜溶：在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中出现极大值，这种现象称为度比在各单纯溶剂中出现极大值，这种现象称为cosolvency，这种溶剂称为潜溶剂（，这种溶剂称为潜溶剂（cosolvent）41添加物的影响添加物的影响加入增溶剂加入增溶剂：solubilization系系指指某某些些难难溶溶性性药药物物在在表表面面活活性性剂剂的的作作用用下下，在在溶溶剂剂中中溶溶解解度度增增大大并并形形成成澄澄清清溶溶液液的过程的过程加入助溶剂：加入助溶剂：Hydrotropy系指难溶性药物与加入的第三种物质在系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（水）中的溶解度。加药物在溶剂（水）中的溶解度。421.1.助溶剂可溶于水助溶剂可溶于水2.2.多为低分子化合物（多为低分子化合物（不是不是表面活性剂表面活性剂）3.3.可与药物形成络合物可与药物形成络合物例：例：加入加入碘化碘化钾钾配制配制5%5%含碘水溶液含碘水溶液助溶剂助溶剂43常用助溶剂常用助溶剂二二二二种类型种类型种类型种类型某些有机酸及其钠盐某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等酰胺类化合物酰胺类化合物如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等一般根据药物性质，选用与其能形成水溶性络合物、一般根据药物性质，选用与其能形成水溶性络合物、复盐或缔合物的物质复盐或缔合物的物质44表表3 常见的难溶性药物与其应用的助溶剂Table3 Common used drugs of poor solubility and the relevant hydrotrope药物助 溶 剂碘碘化钾，聚乙烯吡咯烷酮咖啡因苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸钠，枸橼酸钠，烟酰胺可可豆碱水杨酸钠，苯甲酸钠，烟酰胺茶碱二乙胺，其他脂肪族胺，烟酰胺，苯甲酸钠盐酸奎宁乌拉坦，尿素核黄素苯甲酸钠，水杨酸钠，烟酰胺，尿素，乙酰胺，乌拉坦安络血水杨酸钠，烟酰胺，乙酰胺氢化可的松苯甲酸钠，邻、对、间羟苯甲酸钠，二乙胺，烟酰胺链霉素蛋氨酸，甘草酸 红霉素乙酰琥珀酸酯，Vc新霉素精氨酸451具有增溶能力的具有增溶能力的表面活性剂表面活性剂称为称为增溶剂增溶剂solubilizer2被增溶的物质称为被增溶的物质称为增溶质增溶质solubilizates3每每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量增溶量增溶相关概念增溶相关概念46 形成形成“胶束胶束”胶束的内部与周围溶剂的胶束的内部与周围溶剂的介电常数介电常数不同不同增溶的原理增溶的原理？47常用的增溶剂：聚山梨酯类常用的增溶剂：聚山梨酯类常用的增溶剂：聚山梨酯类常用的增溶剂：聚山梨酯类( ( (PolysorbatePolysorbatePolysorbatePolysorbate，商，商，商，商品名为品名为品名为品名为吐温吐温吐温吐温, , , , TweenTweenTweenTween) ) )、氧乙烯脂肪酸酯类、氧乙烯脂肪酸酯类、氧乙烯脂肪酸酯类、氧乙烯脂肪酸酯类( ( (商品商品商品商品名为卖泽，名为卖泽，名为卖泽，名为卖泽，MyrijMyrijMyrijMyrij) ) )等。等。等。等。481. 1. 增加难溶性药物的溶解度增加难溶性药物的溶解度2. 2. 制得的增溶制剂制得的增溶制剂稳定性稳定性好好增溶的作用增溶的作用防止药物被氧化防止药物被氧化防止药物被水解防止药物被水解49影响增溶的因素影响增溶的因素增溶剂的种类增溶剂的种类药物的性质药物的性质加入顺序加入顺序 增溶剂的用量增溶剂的用量501.聚山梨酯聚山梨酯-80及其加入顺序对布洛芬增溶的影及其加入顺序对布洛芬增溶的影响响(1)取蒸馏水50mL于100mL烧杯中，加布洛芬50mg,反复搅拌，放置约15min,观察并记录布洛芬的溶解情况。(2)取蒸馏水50mL于100mL烧杯中,加聚山梨酯-8034mL,搅拌均匀后，加布洛芬50mg,反复搅拌，放置约20min，观察并记录布洛芬的溶解情况，计算药物的溶解度。(3)取蒸馏水50mL于100mL烧杯中，加布洛芬50mg，混匀，加聚山梨酯-8034mL,反复搅拌，放置约20min，观察并记录布洛芬的溶解情况。(4)加布洛芬50mg于100mL烧杯中，加聚山梨酯-8034mL，混匀，加蒸馏水10mL，反复搅拌，放置20min，观察并记录布洛芬的溶解情况。512.聚山梨酯的种类及温度对布洛芬增溶的影响聚山梨酯的种类及温度对布洛芬增溶的影响(1)取蒸馏水50mL两份，分别置于100mL烧杯中，分别加聚山梨酯20和聚山梨酯4034mL,搅拌均匀后，加布洛芬50mg,反复搅拌，放置约20min，0.45m微孔滤膜过滤，取滤液2.5mL，以蒸馏水稀释并定容至100mL，于波长222nm(,449)下测吸收度（空白对照液为同量聚山梨酯，加水50mL，取2.5mL稀释并定容至100mL），分别计算药物溶解度。(2)取蒸馏水50mL两份,分别加聚山梨酯8034mL,搅拌均匀后，各加布洛芬50mg，分别于室温、55恒温搅拌约15min，微孔滤膜过滤，取滤液2.5mL，以蒸馏水稀释并定容至100mL，同上法分别测吸收度，计算溶解度并与（1）结果相比较。52称取茶碱三份（每份约0.15g）n取茶碱一份放入烧杯中，然后加水20mL，搅拌，观察现象。n取茶碱一份放入烧杯中，加水19mL，搅拌，然后滴加乙二胺约1mL，观察现象。n取茶碱一份放入烧杯中，加同量烟酰胺后，加水约1mL,搅拌，再补加水至20mL,观察现象。53Colligative Properties(依数性依数性)Onaddingasolutetoasolvent,thepropertiesofthesolventaremodified.Vaporpressuredecreases( (蒸汽压下降蒸汽压下降) )Meltingpointdecreases(熔点下降熔点下降)Boilingpointincreases(沸点升高沸点升高)Osmosisispossible(osmoticpressure)ThesechangesarecalledCOLLIGATIVEPROPERTIES.TheydependonlyontheNUMBERofsoluteparticlesrelativetosolventparticles,notontheKINDofsoluteparticles.54Change in Freezing Point55Boiling Point Elevation andFreezing Point Depression T = Kmi i=vantHofffactor=numberofparticlesproducedpermolecule/formulaunit.Forcovalentcompounds,i=1.Forioniccompounds,i=thenumberofionspresent(both+and-)CompoundTheoreticalValueofiglycol1NaCl2CaCl23Ca3(PO4)2556Boiling Point Elevation andFreezing Point Depression T = Kmi m=molalityK=molalfreezingpoint/boilingpointconstant苯苯樟脑樟脑CClCCl4 4乙醚乙醚57Change in Boling PointDissolve62.1gofglycol(1.00mol)in250.gofwater.Whatistheboilingpointofthesolution?Kb=0.52/molalforwater(seeKbtable).SolutionTBP=Kbmi1.Calculatesolutionmolality=4.00m2.TBP=KbmiTBP=(0.52/molal)(4.00molal)(1)TBP=2.08BP=100+2.08=102.08(waternormallyboilsat100)58Freezing Point DepressionCalculatetheFreezingPointofa4.00molalglycol/watersolution.Kf=1.86/molal(SeeKftable)SolutionTFP=Kfmi=(1.86/molal)(4.00m)(1)TFP=7.44FP=07.44=-7.44(becausewaternormallyfreezesat0)59Freezing Point DepressionAtwhattemperaturewilla5.4molalsolutionofNaClfreeze?SolutionTFP=KfmiTFP=(1.86/molal)5.4m2TFP=20.1FP=020.1=-20.160Preparing SolutionsWeighoutasolidsoluteanddissolveinagivenquantityofsolvent.Diluteaconcentratedsolutiontogiveonethatislessconcentrated.6162药用溶剂药用溶剂 1.1.种类种类 2.2.性质性质水水非水溶剂非水溶剂介电常数介电常数溶解度参数溶解度参数63水水药用溶剂的种类药用溶剂的种类非水非水纯化水纯化水灭菌注射用水灭菌注射用水注射用水注射用水醇醇与与多多元元醇醇类类醚醚类类酰酰胺胺类类酯酯类类植植物物油油类类亚亚砜砜类类646566WaterThewatermoleculeispolarsharedelectronsspendmostofthetimearoundtheoxygenatomThuswatermoleculesformweakhydrogenbondsthatareconstantlybrokenandreformed.67Properties of Water1.Waterhasahighheatcapacity( (热热容量容量) ).specificheat( (比热比热) )theamountofheatagivenamountofasubstancerequiresforanincreaseintemperature.单位质量单位质量的某种的某种物质升高单位温度所需的热物质升高单位温度所需的热量量 68比热比热- - 表示物体吸热本领的物理量表示物体吸热本领的物理量69比热比热- - 表示物体吸热本领的物理量表示物体吸热本领的物理量70Examples:water=1ethylalcohol( (乙醇乙醇) )=0.6sucrose=0.3liquidammonia( (液氨液氨) )=1.2371当比热容越大，该物质便需要更多当比热容越大，该物质便需要更多热能热能加加热。以热。以水和油为例，水和油的比热容分别水和油为例，水和油的比热容分别约为约为42004200和和20002000，即把水加热的热能比油，即把水加热的热能比油多出约一倍。若以相同的热能分别把水和多出约一倍。若以相同的热能分别把水和油加热的话，油的温升将比水的温升大。油加热的话，油的温升将比水的温升大。比热容的符号是比热容的符号是c c，必须为小阶，必须为小阶，而大阶，而大阶C C则为则为热容热容的符号。以的符号。以水为例，一千克水为例，一千克（kgkg）重的水需要）重的水需要42004200焦耳（焦耳（J J）来加热来加热一摄氏度（一摄氏度（或或K K）。）。72Whydoeswaterhaveahighheatcapacity?Themanyhydrogenbondslinkingwatermoleculeshelpittoabsorbheatwithoutagreatchangeintemperature.Whataretheconsequencesofthispropertytolivingthings?Becausethetemperatureofwaterrisesandfallsslowly,organismsarebetterabletomaintaintheirnormalinternaltemperatures.73Properties of Water2.Waterhasahighheatofvaporization.It requires 540 calories of heat energy to convert 1 g of the hottest water to a gascaloriethe amount of heat that will raise the temperature of 1 g (1 mL or 1 cc) of water 1Celsius.74Whydoeswaterhavethishighheatofvaporization?Hydrogenbondsmustbebrokenbeforewaterboilsandwatermoleculesvaporize.Whataretheconsequencestolivingthings?Organismshaveawaytoreleaseexcessbodyheat.Whenitsweats,bodyheatisusedtovaporizewaterandcoolit.75Properties of Water3.Waterisanexcellentsolvent.Waterisoftencalledtheuniversalsolvent,becauseitcandissolvebothhydrophilic( (亲水亲水的的) )andhydrophobic( (疏水的疏水的) )molecules.76Whatcauseswatertobesuchagoodsolvent?Itisbecausewaterisapolar( (极性的极性的) )molecule;thepositiveandnegativeportionsareattractedtochargedregionsofotherpolarmolecules.77Howdoesthefactthatwaterisanexcellentsolventhelplivingthings?Manysubstancescanbecarriedthroughoutanorganismsbodydissolvedinthewaterofitsblood.78Properties of Water4.Watermoleculesarecohesiveandadhesive.Cohesionwatermoleculessticktogether.Adhesionwatermoleculessticktootherpolarsurfaces.79Howdoadhesionandcohesionhelplivingthings?Allowswatertotransportnutrientsandwastesinthebloodstreamofanimalsandfromtherootsofplantsthroughtheirstemstotheirleaves.80Properties of Water5.Waterhashighsurfacetension.Hydrogenbondingcauseswatertohaveahighsurfacetension.81Whataretheconsequencesofhighsurfacetensiontolifeonearth?SomeanimalssuchastheJesuslizardandwaterstriderscanwalkonthesurfaceofwater.82Properties of Water6.Frozenwater(ice)islessdensethanliquidwater.Aswatercoolsthemoleculescomeclosertogether.Below4hydrogenbondingbecomesmorerigidandopen.83Howdolivingthingsbenefitfromwaterexpandingwhenfreezing?a.Iceinrockcrevicescanbreakarockintopiecesmakingsoil.b.Iceformsfromthetopdownandactsasaninsulatortokeepthewaterunderneathfromfreezing.8485与水混溶与水混溶与醇混溶与醇混溶醚类醚类乙醇、丙二醇等酰胺类酰胺类可可与乙醇混溶酯类酯类植物油类植物油类亚砜类亚砜类（二甲基亚砜）（二甲基亚砜）可可可与乙醇混溶可与乙醇混溶药用溶剂的种类药用溶剂的种类86药用溶剂的性质药用溶剂的性质极性极性1.1.介电常数介电常数 （dielectric constant）溶溶剂剂的的介介电电常常数数表表示示将将相相反反电电荷荷在在溶溶液液中中分分开开的的能能力力，它反映溶剂分子的极性大小。它反映溶剂分子的极性大小。介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。87表1.物质的溶解性与溶剂介电常数溶剂溶剂的介电常数溶质水二醇类甲醇、乙醇醛、酮、氧化物、高级醇己烷、苯、四氯化碳、乙醚矿物油、植物油8050302050无机盐、有机盐糖、鞣质蓖麻油、蜡树脂、挥发油、弱电解质脂肪、石蜡、烃类、汽油水水溶溶性性递递减减极极性性递递减减88药用溶剂性质药用溶剂性质极性极性2.2.溶解度参数溶解度参数（solubility parameter，SP）是是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。其值等于物质内聚能密度的平方根。其值等于物质内聚能密度的平方根。 溶解度参数越大，极性越大。溶解度参数越大，极性越大。89溶解度参数i=（Ei/Vi）1/2-公式公式1Ei分子间的内聚能分子间的内聚能Vi物质在液态时的摩尔体积物质在液态时的摩尔体积在一定温度下，在一定温度下，Ei可从物质的摩尔汽可从物质的摩尔汽化热求得，即化热求得，即Ei=Hv-RT90关于溶解度参数的几点说明关于溶解度参数的几点说明溶溶解解度度参参数数表表示示同同种种分分子子间间的的内内聚聚能能，因因此此两两种种组组分分的的值越接近，它们越能互溶。值越接近，它们越能互溶。关关于于溶溶解解度度参参数数在在生生物物过过程程中中的的应应用用，从从药药理理、生生理理的的观观点点来来看看，药药物物分分子子能能溶溶于于生生物物膜膜极极为为重重要要，但但生生物物膜膜不不是是简简单单的的溶剂，因此，简单的溶液理论不适用于体内。溶剂，因此，简单的溶液理论不适用于体内。整整个个生生物物膜膜的的平平均均值值很很接接近近正正辛辛醇醇的的值值。因因此此正正辛辛醇醇常常作为模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。作为模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。91水水（最大）甲酰胺（最大）甲酰胺乙腈乙腈甲醇甲醇乙醇乙醇丙醇丙醇丙酮丙酮二氧六环四氢呋喃二氧六环四氢呋喃甲乙酮甲乙酮正丁醇正丁醇乙酸乙酯乙酸乙酯乙醚乙醚异异丙醚二氯甲烷丙醚二氯甲烷氯仿氯仿溴乙烷苯溴乙烷苯四氯化碳二硫化碳环己烷己烷四氯化碳二硫化碳环己烷己烷煤油（最小）煤油（最小）常用溶剂的极性顺序常用溶剂的极性顺序92药物的溶解速度药物的溶解速度定义：定义：定义：定义：是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。溶解过程溶解过程溶解过程溶解过程首先溶质分子从固体表面溶解，形成首先溶质分子从固体表面溶解，形成饱和层饱和层饱和层饱和层溶质分子通过饱和层和溶液主体之间形成溶质分子通过饱和层和溶液主体之间形成扩散层扩散层扩散层扩散层（两个连续阶段）（两个连续阶段）93固体药物的溶解速度主要受扩散层的扩散控制，固体药物的溶解速度主要受扩散层的扩散控制，固体药物的溶解速度主要受扩散层的扩散控制，固体药物的溶解速度主要受扩散层的扩散控制，可用可用可用可用Noyes-WhitneyNoyes-Whitney方程方程方程方程表示：表示：表示：表示：式中，式中，式中，式中，dCdCdtdt溶解速度；溶解速度；溶解速度；溶解速度；SS固体的表面积；固体的表面积；固体的表面积；固体的表面积；CsCs溶质在溶解介质中的溶解度；溶质在溶解介质中的溶解度；溶质在溶解介质中的溶解度；溶质在溶解介质中的溶解度；CtCt时间溶液中溶质的浓度；时间溶液中溶质的浓度；时间溶液中溶质的浓度；时间溶液中溶质的浓度；KK溶解速度常数。溶解速度常数。溶解速度常数。溶解速度常数。94K=D/VhDD溶质在溶出介质中的扩散系数；溶质在溶出介质中的扩散系数；溶质在溶出介质中的扩散系数；溶质在溶出介质中的扩散系数；VV溶出介质的体积；溶出介质的体积；溶出介质的体积；溶出介质的体积；h-h-扩散层的厚度扩散层的厚度扩散层的厚度扩散层的厚度当当当当CsCCsC（即（即（即（即C C低于低于低于低于0.1Cs0.1Cs）时，则）时，则）时，则）时，则Noyes-Noyes-WhitneyWhitney方程方程方程方程可简化为：可简化为：可简化为：可简化为： 上式的溶出条件称为上式的溶出条件称为上式的溶出条件称为上式的溶出条件称为漏槽条件漏槽条件漏槽条件漏槽条件(sinkcondition)(sinkcondition) 95若若使使上上式式中中S S（固固体体表表面面积积）在溶出过程中保持不变，则在溶出过程中保持不变，则-特性溶解速度常数，特性溶解速度常数，特性溶解速度常数，特性溶解速度常数，mg/(minmg/(min cmcm2 2), ), 是指在单位时间单位面积上药物溶解进入是指在单位时间单位面积上药物溶解进入是指在单位时间单位面积上药物溶解进入是指在单位时间单位面积上药物溶解进入溶液主体的量溶液主体的量溶液主体的量溶液主体的量一般情况下，当固体药物的特性溶解速度常数小于一般情况下，当固体药物的特性溶解速度常数小于一般情况下，当固体药物的特性溶解速度常数小于一般情况下，当固体药物的特性溶解速度常数小于1mg/(mincm1mg/(mincm2 2) )时，就应考虑药物溶解对吸收的影响。时，就应考虑药物溶解对吸收的影响。时，就应考虑药物溶解对吸收的影响。时，就应考虑药物溶解对吸收的影响。96K=D/Vh影响药物溶解速度的因素和提高溶解速度的方法影响药物溶解速度的因素和提高溶解速度的方法1.固体药物的粒径和表面积固体药物的粒径和表面积固体药物的粒径和表面积固体药物的粒径和表面积2.药物的溶解度药物的溶解度药物的溶解度药物的溶解度3.溶出介质的体积溶出介质的体积溶出介质的体积溶出介质的体积4.扩散系数扩散系数扩散系数扩散系数5.扩散层的厚度扩散层的厚度扩散层的厚度扩散层的厚度97溶出速度的测定方法转篮法桨法9899分配系数分配系数物理化学实验表明，在恒温恒压下，若一物质溶解在两个共存而又不相溶的溶剂中，而溶质在两种溶剂中分子大小相同且浓度不大，达到平衡时，该物质在两溶剂中的浓度比值为一常数，称为分配系数分配系数分配系数分配系数（partitioncoefficient,简称P）。这种关系称为分配定律。数学表达式：P=CA/CB式中，CA、CB分别表示溶质在溶剂A、溶剂B中的浓度，P为分配系数。药物在油药物在油/水两相中的分配水两相中的分配100摇摇 瓶瓶法法薄薄 层层色谱色谱纸纸 色色谱法谱法HPLCHPLC法法产产生生柱柱法法分配系数分配系数分配系数分配系数P P的测定方法的测定方法的测定方法的测定方法药物在油药物在油/水两相中的分配水两相中的分配101摇瓶法摇瓶法 （p102p102） 取一定体积用水饱和的正辛醇配制的药物溶液，加取一定体积用水饱和的正辛醇配制的药物溶液，加入一定体积的蒸馏水（正辛醇饱和），放入恒温振入一定体积的蒸馏水（正辛醇饱和），放入恒温振荡器中恒速振荡使之达平衡，离心后，测定水相中荡器中恒速振荡使之达平衡，离心后，测定水相中的药物浓度，由此求出分配系数的药物浓度，由此求出分配系数102溶剂的预饱和平衡时间的确定分配系数的确定计算方法摇瓶法摇瓶法103优点：速度快，重现性好pH可控可测溶液中不稳定的化合物样品纯度要求不高样品不需定量分析HPLC法法104测定药物分配系数时注意注意以下因素溶剂系统的选择溶剂系统的选择需注明溶剂系统恒温平衡恒温平衡分配体系的分配体系的pH添加物的影响添加物的影响药物在油药物在油/水两相中的分配水两相中的分配105思考题思考题1. 药药物物溶溶解解度度与与溶溶出出速速度度的的概概念念为为何何，通通常分常分别别采用什么表示方法？采用什么表示方法？2. 试试述述影影响响药药物物溶溶解解度度与与溶溶出出速速度度的的因因素素及增加及增加药药物溶解度与溶出速度的方法。物溶解度与溶出速度的方法。3.试试述特性溶解度与平衡溶解度的述特性溶解度与平衡溶解度的测测定方法。定方法。4. 药药物物的的分分配配系系数数测测定定时时要要注注意意哪哪些些因因素素？106