妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药 这是一个需要这是一个需要最大确定性的医学最大确定性的医学领域，但它具有的领域，但它具有的资料却是最少的。资料却是最少的。FDA我国我国4%-6%4%-6%新生儿有出生缺陷；新生儿有出生缺陷；100100万畸形儿的调查：万畸形儿的调查： 先天性心脏病先天性心脏病 22万万 神经管畸形神经管畸形 10万万 唇腭裂唇腭裂 5万万 先天愚型先天愚型 3万万2妊妊娠娠期期可可能能影影响响药药动动学学的的生生理理变变化化9妊娠期母体药动学妊娠期母体药动学-1l药物吸收药物吸收 tmax吸收减慢吸收减慢胃酸减少胃酸减少胃肠运动慢胃肠运动慢早孕反应：妊娠呕吐早孕反应：妊娠呕吐l药物分布药物分布结合型药物结合型药物 分布容积分布容积血浆容积加大血浆容积加大50%50%左右，药物左右，药物VdVd 白蛋白浓度低，游离药物浓度白蛋白浓度低，游离药物浓度10妊娠期母体药动学妊娠期母体药动学-2l药物排泄药物排泄经肝肾排泄的药物情况不一经肝肾排泄的药物情况不一经肝：胆汁郁积，排出经肝：胆汁郁积，排出经肾：滤过率增加约经肾：滤过率增加约50%，排出，排出l药物代谢药物代谢活力活力肝微粒体酶活性肝微粒体酶活性 药物降解减少药物降解减少11l功能：功能：生物膜特性、代谢、内分泌生物膜特性、代谢、内分泌（胎盘屏障）（胎盘屏障）l构成：构成：血管合体膜（血管合体膜（VSM）合体滋养细胞层合体滋养细胞层基底膜基底膜绒毛基质绒毛基质绒毛内毛细血管内皮绒毛内毛细血管内皮毛细血管基底膜毛细血管基底膜第2节 胎盘药代动力学胎盘的运转方向胎盘的运转方向：母血母血 胎儿胎儿血血蜕膜蜕膜绒毛膜绒毛膜羊膜羊膜 +12胎盘示意图胎盘示意图13胎盘的结构与血循环模式图胎盘的结构与血循环模式图 箭头示血流方向，红色示富含营养与箭头示血流方向，红色示富含营养与O2的血，黑色示含代的血，黑色示含代谢废物与谢废物与CO2的血的血子宫子宫A绒毛间隙绒毛间隙 胎儿胎儿毛细血管毛细血管脐脐V药物药物羊膜羊膜羊水羊水141. 胎盘的药物转运方式：胎盘的药物转运方式：被动扩散被动扩散胎盘药物转运的主要方式胎盘药物转运的主要方式允许水、电解质、气体、分子量允许水、电解质、气体、分子量1000的药物通过的药物通过从从高高浓度到浓度到低低浓度转运，不耗能，不需载体浓度转运，不耗能，不需载体转运速度受胎盘厚度影响转运速度受胎盘厚度影响易化扩散易化扩散如葡萄糖、果糖、半乳糖、铁的转运如葡萄糖、果糖、半乳糖、铁的转运从从高高浓度到浓度到低低浓度转运，不耗能，浓度转运，不耗能，需要载体需要载体转运有饱和性转运有饱和性经同一载体转运的物质有竞争性抑制经同一载体转运的物质有竞争性抑制15主动转运主动转运如如氨氨基基酸酸、水水溶溶性性维维生生素素、钙等的转运钙等的转运从从低低浓浓度度到到高高浓浓度度转转运运，耗能耗能膜孔滤过膜孔滤过少见的转运方式少见的转运方式从从高高浓度到浓度到低低浓度转运浓度转运只只允允许许分分子子量量 脂肪脂肪l不同器官分布不同不同器官分布不同肝血流大肝血流大 ，药物，药物60%-80%60%-80%进入进入脑血流充足，血脑屏障差，脑血流充足，血脑屏障差，CNSCNS易受损易受损部分脐静脉血绕过肝脏直接进入心脏，药物浓度高部分脐静脉血绕过肝脏直接进入心脏，药物浓度高药物分布药物分布21l特点特点肝代谢：为主，但药酶缺乏，结构和成人不同，肝代谢：为主，但药酶缺乏，结构和成人不同，代谢能力低下代谢能力低下肝外代谢：肾上腺、胎盘、肾、肝外代谢：肾上腺、胎盘、肾、肺肺l结果结果主要使药物活性下降。但苯妥英钠经羟化，活主要使药物活性下降。但苯妥英钠经羟化，活性增强，可干扰叶酸代谢，致畸性增强，可干扰叶酸代谢，致畸药物代谢药物代谢药物排泄药物排泄排泄缓慢排泄缓慢 肾小球滤过率低下，药物主要由胎盘肾小球滤过率低下，药物主要由胎盘逆转运回母体再由母体消除逆转运回母体再由母体消除22第4节 药物对胎儿的影响及危险度分级l药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响l孕早期安全用药的重要性孕早期安全用药的重要性l药物对胎儿危险度分级药物对胎儿危险度分级l孕期安全用药的原则孕期安全用药的原则23导致胎儿致畸的因素导致胎儿致畸的因素：l遗传因素遗传因素 25% 25% 胎儿基因型胎儿基因型l环境因素环境因素 10% 10% l化学物质化学物质 1%-5% 1%-5% 药物药物l其他因素其他因素 60% 60% 母体的营养、母体的营养、疾病、精神状态疾病、精神状态 更多是由于更多是由于多种因素多种因素交互作用的结果。交互作用的结果。24药物引起的先天畸形是药物引起的先天畸形是遗传因素遗传因素与与药物药物相互作用的共同结果相互作用的共同结果特点：特点：l某一药物引起的畸形通常具有特征性，对靶器某一药物引起的畸形通常具有特征性，对靶器官有选择作用。官有选择作用。l药物致畸发生在胎儿发育的特殊阶段药物致畸发生在胎儿发育的特殊阶段靶器靶器官形成期。官形成期。l致畸作用与胎儿体内的药物浓度和蓄积时间有致畸作用与胎儿体内的药物浓度和蓄积时间有相关性。相关性。l畸形不止是组织器官的形态结构异常，也包括畸形不止是组织器官的形态结构异常，也包括生理、生化反应及行为的异常。生理、生化反应及行为的异常。25全或无全或无26孕早期安全用药的重要性：孕早期安全用药的重要性：一、药物与致畸的关系一、药物与致畸的关系1 1 全全或或无无期期：受受精精后后两两周周内内使使用用药药物物，对对胎胎儿儿是是“全全”或或“无无”的的影影响响，“全全”即即杀杀死死胚胚胎胎形形成成自自然然流流产产，“无无”即完全没有影响；即完全没有影响；2 2 敏敏感感期期：3-123-12周周(3 (3个个月月) )内内，胚胚胎胎发发育育、胎胎儿儿器器官官分分化化阶阶段段，药药物物毒毒性性、病病毒毒感感染染破破坏坏新新生生细细胞胞，致致严严重重结结构构畸形畸形。3 3 后后期期：生生殖殖系系统统、神神经经系系统统持持续续分分化化，药药物物主主要要影影响响这这些系统的功能，致些系统的功能，致发育迟缓或生长停滞发育迟缓或生长停滞。4 4 出出生生后后的的影影响响：乙乙烯烯雌雌酚酚可可能能致致女女婴婴到到青青春春期期发发生生生生殖殖道畸形与腺癌道畸形与腺癌27二、药物致畸性评定：二、药物致畸性评定：已知的致畸药物已知的致畸药物乙醇乙醇：酒精综合症，颜面异常、肢体心酒精综合症，颜面异常、肢体心脏畸形、低体重儿和脏畸形、低体重儿和CNS障碍障碍沙利度胺（反应停）沙利度胺（反应停）：海豹肢：海豹肢抗肿瘤药物抗肿瘤药物：氮芥类、环磷酰胺等：氮芥类、环磷酰胺等叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤、异维：甲氨蝶呤、异维A酸酸抗生素抗生素：四环素、氯霉素：四环素、氯霉素性甾体激素性甾体激素：乙烯雌酚、甲睾酮：乙烯雌酚、甲睾酮碳酸锂、丙戊酸钠、香豆素类碳酸锂、丙戊酸钠、香豆素类等。等。(书表书表8-1)流行病学调查存在诸多不确定因素流行病学调查存在诸多不确定因素28常见有致畸作用的常见有致畸作用的10类药物类药物（王怀良）（王怀良）（王怀良）（王怀良）l抗惊厥和抗癫痫药抗惊厥和抗癫痫药 苯妥英钠苯妥英钠l抗躁狂症抗躁狂症 碳酸锂碳酸锂l性激素类、避孕药性激素类、避孕药l普利类降压药普利类降压药l抗生素抗生素 氨基糖苷类、氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类磺胺类l维生素维生素 A类类异维异维A酸酸l抗凝药抗凝药 维生素维生素K肝素和香豆素类肝素和香豆素类l抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药 甲氨甲氨蝶呤、抗代谢药蝶呤、抗代谢药l糖皮质激素糖皮质激素l抗甲状腺药抗甲状腺药 PTU第二个反应停事件第二个反应停事件29药物对胎儿危险度分级药物对胎儿危险度分级 ( (美国美国美国美国FDAFDAFDAFDA，1979197919791979) )lA A类类：在设对照组的研究中在设对照组的研究中, ,妊娠前妊娠前3 3个月应用未见对胎个月应用未见对胎儿有损害迹象，儿有损害迹象，是最安全的一类是最安全的一类（书举例错误）（书举例错误）lB B类类：动物实验未见对胎仔有损害，或已见损害但有足：动物实验未见对胎仔有损害，或已见损害但有足够的临床资料证实对人类胎儿无害，够的临床资料证实对人类胎儿无害，部分药物属于此类部分药物属于此类lC C类：动物实验中发现对胎仔有损害，但临床未观察到，类：动物实验中发现对胎仔有损害，但临床未观察到，或对动物及人均无充分研究资料。或对动物及人均无充分研究资料。使用必须慎重！使用必须慎重！lD D类：类：有一定临床资料表明对胎儿有损害，但孕妇治疗有一定临床资料表明对胎儿有损害，但孕妇治疗必须应用，必须应用，效益危害时效益危害时, , 而又无合适替代药物时使用而又无合适替代药物时使用lX X类：类：已证实对胎儿有损害，并且危害性超过临床应用已证实对胎儿有损害，并且危害性超过临床应用可能达到的有利作用。可能达到的有利作用。孕妇禁用孕妇禁用30孕期安全用药的8项原则：l l安全、有效、权衡对母胎利弊安全、有效、权衡对母胎利弊安全、有效、权衡对母胎利弊安全、有效、权衡对母胎利弊l l怀孕初怀孕初怀孕初怀孕初3 3个月，尽量避免用任何药物个月，尽量避免用任何药物个月，尽量避免用任何药物个月，尽量避免用任何药物l l注意药物对胎儿迟发不良反应注意药物对胎儿迟发不良反应注意药物对胎儿迟发不良反应注意药物对胎儿迟发不良反应l l禁止对孕妇试验性用药禁止对孕妇试验性用药禁止对孕妇试验性用药禁止对孕妇试验性用药l l禁止对孕妇使用已明确的致畸药物禁止对孕妇使用已明确的致畸药物禁止对孕妇使用已明确的致畸药物禁止对孕妇使用已明确的致畸药物l l动态地选取孕期用药动态地选取孕期用药动态地选取孕期用药动态地选取孕期用药l l经长期考验有安全记录的药物作为一线药物经长期考验有安全记录的药物作为一线药物经长期考验有安全记录的药物作为一线药物经长期考验有安全记录的药物作为一线药物l l严格掌握适应证、剂量、用药时间、尽量选用严格掌握适应证、剂量、用药时间、尽量选用严格掌握适应证、剂量、用药时间、尽量选用严格掌握适应证、剂量、用药时间、尽量选用B B类，类，类，类，少用少用少用少用C C类及不确切的新药，不用类及不确切的新药，不用类及不确切的新药，不用类及不确切的新药，不用D D类和类和类和类和X X类。类。类。类。31本本 章章 小小 结结了解药物经胎盘到胎儿体内的过程了解药物经胎盘到胎儿体内的过程掌握掌握FDA妊娠安全用药的分类妊娠安全用药的分类掌握孕早期安全用药的重要性掌握孕早期安全用药的重要性熟悉妊娠期安全用药的原则熟悉妊娠期安全用药的原则熟悉妊娠期常用药物的选择熟悉妊娠期常用药物的选择熟悉孕期禁用药物熟悉孕期禁用药物了解分娩期临床用药了解分娩期临床用药32结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！33