CHAPTER.4 Reaction of Asymmetric Synthesisor Reaction of Chiral SynthesisSelected and settled by Guo-Fang LI课程名称:有机合成教师:李国防 职称:讲师商丘师范学院化学系简介简介: :不对称合成的地位和产生的背景不对称合成的地位和产生的背景(1)(1)不对称合成的地位不对称合成的地位瑞典皇家科学院瑞典皇家科学院20012001年年1010月月1010日宣布，本年度诺贝日宣布，本年度诺贝尔化学奖授予三位科学家，他们是尔化学奖授予三位科学家，他们是: : 美国孟山都公司的美国孟山都公司的威廉威廉 S诺尔斯诺尔斯（William S.Knowles) 日本名古屋大学的日本名古屋大学的野依良治野依良治（Ryoji Noyori) 美国斯克里普斯研究所的美国斯克里普斯研究所的夏普雷斯夏普雷斯（K.BarrySharpless) 以表彰他们在以表彰他们在不对称催化反应不对称催化反应研究领域研究领域取得的突出取得的突出贡献。贡献。不对称催化氢化反应不对称催化反应不对称催化反应不对称环氧化反应不对称环氧化反应不对称双羟基化反应不对称双羟基化反应诺尔斯诺尔斯发明发明野依良治野依良治发展发展夏普雷斯夏普雷斯发现并发展发现并发展拓展拓展（合成手性物质）（合成手性物质）OVERBACKBACKBACK这三位科学家的成就在于找到了有机这三位科学家的成就在于找到了有机合成反应中的合成反应中的高效手性催化剂高效手性催化剂和和立体立体选择性反应的方法选择性反应的方法，可以高效、方便可以高效、方便地合成手性分子的单一异构体。地合成手性分子的单一异构体。他们他们在发展不对称催化反应方法的同时也在发展不对称催化反应方法的同时也促进了化学工业和制药工业的进展，促进了化学工业和制药工业的进展，以满足人们的健康需求。以满足人们的健康需求。(2)不对称合成产生的背景不对称催化反应的产物是手性分子不对称催化反应的产物是手性分子手性是自然界的普遍特征。手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质中的一些手性活性构成自然界物质中的一些手性活性分子虽然从分子虽然从原子组成来看是来看是一模一样，但其但其空间结构完全不同，它们它们构成了实物和镜像的关系，和人照和人照镜子一样，也镜子一样，也可以比作左右手的关的关系，所以叫系，所以叫手性分子手性分子。在生命的产生和演变过程中，在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界存在的糖为爱，如自然界存在的糖为D-D-构构型，氨基酸为型，氨基酸为L-L-构型，蛋白质构型，蛋白质和和DNADNA的螺旋构象又都是右旋的螺旋构象又都是右旋的。所以，手性药物、农药等的。所以，手性药物、农药等化合物化合物两个异构体表现出来的两个异构体表现出来的生物活性往往是不同的，甚至生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的。是截然相反的。镇静作用镇静作用强烈致畸作用强烈致畸作用 反应停反应停（halidomide，-苯肽茂二酰亚胺，塞利多米苯肽茂二酰亚胺，塞利多米 ）镇静作用镇静作用强烈致畸作用强烈致畸作用4.1 Introduction and Review(一)Conception(1)Reaction of Asymmetric synthesis通过反应把分子中的一个对称的结构单元转化为不通过反应把分子中的一个对称的结构单元转化为不对称的结构单元，称之为不对称合成。对称的结构单元，称之为不对称合成。J.D. Morrision在反应物分子整体中的一个对称的结在反应物分子整体中的一个对称的结构单位被一个试剂转化成一个不对称的单位，而产构单位被一个试剂转化成一个不对称的单位，而产生不等量的立体异构体产物生不等量的立体异构体产物若产物是一对对映体，当若产物是一对对映体，当R构型的产物大于构型的产物大于S构型构型的产物时，的产物时，%ee 为为 当当S构型的产物大于构型的产物大于R构型的产物时，构型的产物时，%ee 为为 （2）对映体过量百分率）对映体过量百分率(%ee); 简称简称ee值值（3）光学纯度百分率（）光学纯度百分率（%O.P）反应物反应物1+反应物反应物2产物产物1(R)+产物产物2(S)若若(R) (S)若若 (R) B 时，立体选向百分率时，立体选向百分率 为为 当当 B A 时，立体选向百分率时，立体选向百分率 为为 反应物反应物 +试剂试剂*1.手性反应物手性反应物 *2.手性试剂手性试剂 *3.手性溶剂手性溶剂 *4.手性催化剂手性催化剂 *5.在反应物中引入手性在反应物中引入手性产物产物催化剂催化剂溶剂溶剂（二）（二） 不对称合成常采用的方法不对称合成常采用的方法(三)不对称合成的主要反应类型A. 不对称催化氢化及其它还原反应B. 不对称烷基化C. 醛醇缩合D. 不对称Diels-Alder反应E. 不对称环氧化4.2 手性反应物的手性反应物的不对称合成不对称合成(1) 非手性化合物在非手性条件下生成外消旋体。非手性化合物在非手性条件下生成外消旋体。为什么总得外消旋体为什么总得外消旋体 一个分子在一个分子在对称环境对称环境下反应下反应, 不可能有选择性。不可能有选择性。(左旋体与左旋体与 右旋体过渡态能量相同右旋体过渡态能量相同, 反应活化能相同反应活化能相同, 反应速率相同反应速率相同) 。 (2) 由手性化合物进行不对称合成由手性化合物进行不对称合成构象分析构象分析 中间体自由基构象能中间体自由基构象能 结果：产物为不等量的非对映体，且结果：产物为不等量的非对映体，且S,R-占优势。占优势。(3) Acyclic Carbonyl GroupsReview: Comprehensive Org. Syn., Vol.1, 4975.-Crams Rule P81-90 J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 5828.Empirical and no mechanistic interpretation is imposed on model.J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 2748. (cheletion-controlled addition)-Prelog P77-80 Helv. Chim. Acta, 1953, 36, 308. (1,3-inducton)- Felkin (or Felkin-Ahn) model Tetrahedron Lett., 1968, 2199, 2205Tetrahedron Lett., 1976, 155, 159.Nouv. J. Chim., 1977, 1, 61. (a.) Prolog Rule已具有一个手性中心的化合物与非手性试剂之间进行不对称合成反应的经验规律。具有对称结构的潜手性基团( 如 C=C， CO，CN一等)，当其与非手性试剂作用时，只能导致生成等量立体异构体。倘若通过一定的反应在潜手倘若通过一定的反应在潜手性基团附近预先引入一个手性中心，则当该基团与进性基团附近预先引入一个手性中心，则当该基团与进攻试剂发生反应时，将受所引入的手性中心的影响，攻试剂发生反应时，将受所引入的手性中心的影响，进攻试剂主要从位阻较小的一边进攻，从而实现不对进攻试剂主要从位阻较小的一边进攻，从而实现不对称合成反应称合成反应。这就是所谓Prolog规则。 ExampleHOC*SML代表手性醇，S、M、L分别代表与手征性碳相连的小、中、大三种不同的基团。Prolog探讨了醇的手性部分与最后生成物之间的构型关系。他指出在该反应的产物中居优势的立体异构体的构型与引入的手征性醇的构型有关，酮酸酯的最稳定构象是两个羰基彼此处于反式共平面的位置，并认为 C一O原子亦处于该平面上，即P79 Prolog model ,作为一种经验性规则， Prolog 从分子的构象出发解释了产生的某一立体异构体的原因：当羰基经与当羰基经与格氏试剂加成而还原时，由于空间位阻的关系，试剂的优势格氏试剂加成而还原时，由于空间位阻的关系，试剂的优势进攻部位是力求避开原来手性醇中的最大基团进攻部位是力求避开原来手性醇中的最大基团(即即L)，而从中，而从中等大小的基团等大小的基团(即即S,M )一方接近分子。一方接近分子。Application:被用于手被用于手性醇构型的测定性醇构型的测定 , “苯基乳酸法苯基乳酸法”。该手性醇的构型必然与。该手性醇的构型必然与居优势的苯基乳酸的构型相同。居优势的苯基乳酸的构型相同。 b. Crams Rule Cram 规则规则的研究对象其手性中心为反应物分子所固的研究对象其手性中心为反应物分子所固有有,且该手性中心与潜手性基团紧紧相邻且该手性中心与潜手性基团紧紧相邻(1,2-位位)，其，其反应属于反应属于1，2诱导不对称加成。诱导不对称加成。Prolog规则的研究规则的研究对象其反应物本身原来并不具有手征性中心，系借助对象其反应物本身原来并不具有手征性中心，系借助与手性试剂与手性试剂(如上述的手性醇如上述的手性醇)的作用获得手性，且该的作用获得手性，且该手性中心与潜手性基团处于手性中心与潜手性基团处于1, 4位，反应属于位，反应属于l，4-诱诱导不对称加成。导不对称加成。 Cram 研究的对象是具有一个与羰基紧相邻的手征性中心的无环研究的对象是具有一个与羰基紧相邻的手征性中心的无环化合物的加成反应依据手性化合物的加成反应依据手性碳原子上所连接基团的性质不同，碳原子上所连接基团的性质不同，Cram等人用三种不同的模型等人用三种不同的模型(开链式模型,环式模型,偶极式模型 )来描述反应进程个立体化学控制的途径。来描述反应进程个立体化学控制的途径。 1.开链式模型开链式模型 - Empirical Model模型适用于手性模型适用于手性碳原子上连接基团为烃基的不饱和羰基化合碳原子上连接基团为烃基的不饱和羰基化合物的加成反应物的加成反应(如应用氢化物和醇铝的还原反应如应用氢化物和醇铝的还原反应,格氏试剂的反格氏试剂的反应等应等)。根据这一模型，假定反应物发生反应时的构象为羰基居。根据这一模型，假定反应物发生反应时的构象为羰基居于于M与与S之间之间(这时官能团周围位阻最小这时官能团周围位阻最小)，则试剂必然更易于从，则试剂必然更易于从S的一边接近羰基，这样生成的产物将成为主要产物。的一边接近羰基，这样生成的产物将成为主要产物。 Example 1Johnson, J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 6225.Example 2 P82-832.环式模型环式模型 开链式模型中，立体选择性的大小除与开链式模型中，立体选择性的大小除与 -碳原上连接烃基碳原上连接烃基的大小有关外，还与试剂的基团大小有关。的大小有关外，还与试剂的基团大小有关。例例P83 表表4-2 开链模型并不适应在催化剂作用下的催化还原以及手性开链模型并不适应在催化剂作用下的催化还原以及手性-碳碳原子上接有原子上接有-OH,-OR,-NH2等能与试剂络合的基团的化合物。等能与试剂络合的基团的化合物。可可用环式模型用环式模型, -OH,-OR,-NH2等基团可与羰基氧原子形成氢键，等基团可与羰基氧原子形成氢键，试剂将从含氢键的环的位阻较小的方向进攻羰基。其优势产物试剂将从含氢键的环的位阻较小的方向进攻羰基。其优势产物的形成可表示为：的形成可表示为： 环式模型中影响立体选择的因素颇为复杂，既与手性碳上连接甚团的空间效应有关，又与其电子效应有关。再者，反应试剂、溶剂、温度等还将不同程度地影响着反应，但总的说来与形成环式过渡状态的活化能有关。 Example -氨基苯丙酮的还原氨基苯丙酮的还原 该反应经由五员环的过渡态，产物以赤式为主，倘若将该反应经由五员环的过渡态，产物以赤式为主，倘若将-氨基氨基经酰化处理必然使结合能力降低难以形成环式过渡态，于是经酰化处理必然使结合能力降低难以形成环式过渡态，于是-酰胺基就作为酰胺基就作为L基团而形成开链式过渡态。产物将以苏式为主。基团而形成开链式过渡态。产物将以苏式为主。3. 偶极式模型偶极式模型Cornforth规则规则 当当-手性碳原子上连接一个电负性很大的原子或原子团手性碳原子上连接一个电负性很大的原子或原子团(如卤素如卤素等等)时，由于与羰基氧原子所带部分负电荷的相互排斥作用，因时，由于与羰基氧原子所带部分负电荷的相互排斥作用，因此两强极性基团处于反式共平面成为优势的构象此两强极性基团处于反式共平面成为优势的构象. Example 3-氯丁酮的还原氯丁酮的还原 point 反应究竟采取何种模型，虽然主要取决于反应物中反应究竟采取何种模型，虽然主要取决于反应物中-手性碳手性碳原子上连接基团的空间效应与电子效应，但是这些描述反应立体原子上连接基团的空间效应与电子效应，但是这些描述反应立体化学进程的模型又不是绝对的，模型之间可能相互竞争。还需指化学进程的模型又不是绝对的，模型之间可能相互竞争。还需指出的是出的是 Cram和和Cornforth规则仅适用于动力学控制的反应，即规则仅适用于动力学控制的反应，即分离得到的产物是受反应速度制约的，而非反应后由于平衡形成分离得到的产物是受反应速度制约的，而非反应后由于平衡形成的更为稳定的产物的更为稳定的产物(热力学控制热力学控制)。 c. 手性脂环酮的不对称合成反应手性脂环酮的不对称合成反应 1. Hammond假定假定 过渡态与反应物、中间体和产物之间的关系通过结构与能量过渡态与反应物、中间体和产物之间的关系通过结构与能量加以联系。他认为如果真正分子和过渡态的能量相近，则它们的加以联系。他认为如果真正分子和过渡态的能量相近，则它们的几何形象也彼此相近。几何形象也彼此相近。 推论，反应物环上的取代基和试剂的体积均较大时，反应推论，反应物环上的取代基和试剂的体积均较大时，反应物的几何构象将起主导作用；否则是产物的几何形象起主导作用。物的几何构象将起主导作用；否则是产物的几何形象起主导作用。 （试剂接近有利） (产物稳定性有利)Example 1. 4叔丁基环己酮的还原叔丁基环己酮的还原 P89 Example 2.樟脑还原为异龙脑樟脑还原为异龙脑P89 由于在樟脑分子中，六元环被碳桥固定，无法翻转。有碳桥的一边位阻很大，尽管进攻试剂的体积有大小之别，但都更易于从位阻较小的一边(即碳桥的对面)进攻羰基，于是异龙脑均成为主要产物。当进攻试剂体积很大时，则该反应的立体选择性更强，异龙脑几乎为单一产物。4.3 非手性反应物的不对称合成反应非手性反应物的不对称合成反应 A.手性试剂的应用手性试剂的应用 B. 手性催化剂的应用手性催化剂的应用 C.非手性分子通过引入手性基团进行不对称合成非手性分子通过引入手性基团进行不对称合成Example1. 手性试剂的应用手性试剂的应用, 奎宁碱烷氧基氢化铝锂LiAlH3(OQ)*还原苯乙酮： Example2. a. 手性催化剂的应用手性催化剂的应用, P95-99b. 手性手性Rh-二茂铁基膦络合物催化的丙烯酸的不对称氢化二茂铁基膦络合物催化的丙烯酸的不对称氢化Hayashi, Ito,1987.“增强底物功能团与手性配体之间的亲和性相互作用可以提高立体选择性增强底物功能团与手性配体之间的亲和性相互作用可以提高立体选择性”“手性手性氨基氨基二茂铁二茂铁”烯烃烯烃配体配体溶剂溶剂时间时间(h)产物产物e.e.%构型构型2a1aTHF/MeOH (90/10)303a98.4(S)2a1aTHF/MeOH (80/20)203a97.6(S)2a1ai-PrOH203a97.0(S)2a1aMeOH53a95.8(S)2a1bTHF/MeOH (80/20)203a97.9(S)2a1cTHF/MeOH (80/20)303a98.1(S)2a1dTHF/MeOH (80/20)303a98.2(S)2b1aTHF/MeOH (80/20)403b97.4(S)2c1aTHF/MeOH (80/20)403c96.7(S)2d1aTHF/MeOH (80/20)653d97.3(S)E-4a1ai-PrOH1005a97.3(2S,3R)E-4b1aTHF/MeOH (80/20)1005b92.1(2S,3R)由由手性二茂铁基瞵手性二茂铁基瞵-铑配合物催化的三取代丙烯酸的不对称氢化铑配合物催化的三取代丙烯酸的不对称氢化Kang, 1998Rh(COD)2BF3 / (R,R)-FerroPHOS / H2 / 2 atom, 2030 oC脱氢氨基酸，脱氢氨基酸， e.e. % 99.9%空气稳定性空气稳定性c. 钴络合物催化的钴络合物催化的 ， -不饱和酯的不对称氢化不饱和酯的不对称氢化3. 非手性分子通过引入非手性分子通过引入手性基团手性基团进行不对称合成进行不对称合成一个分子的构象决定了某一试剂接近分子的方向。一个分子的构象决定了某一试剂接近分子的方向。第二部分：外消旋体的拆分 外消旋体可以分为三类： 按照分子间的亲和力差异 1. 外消旋化合物：相反的对映体之间 同种类分子之间，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，从而形成外消旋化合物。 2. 外消旋混合物：当同类分子之间在晶体中有较大的亲和力时，它们可分别结晶成（）或（）对映体的晶体。 3. 外消旋固体溶液: 当一个外消旋体的相同构型分子和相反构型分子之间的亲和力差别不大时，其分子排列是混乱的。*区别三者的简便方法：利用它们的熔点图或溶解度图, 在三者中分别加一些纯的对映体： * 外消旋化合物：混和熔点下降 *外消旋混合物：混和熔点上升 *外消旋固体溶液: 熔点不起明显 的变化 *常用的拆分方法：晶体机械分离法形成和分离非对映立体异构体微生物或酶作用拆分法色谱分离法 等等 （一）晶体机械分离法原理: 某些外消旋混合物中的（）和（）对映体自发的一宏观晶体分别析出。当这些晶体键的去便可被看出来时，那么在放大镜的帮助下借助镊子之类的工具来分离。适用范围：外消旋混合物，且两对映体晶体的区别可被看出来优缺点：过于繁琐，且不能应用于外消旋化合物和外消旋固体溶液(改良后)接种结晶拆分法：原理：在外消旋混合物饱和溶液中，用两对映体之一的晶体或其他旋光性化合物晶体小心接种并适当冷却，则其中一种对映体的晶体便会结晶析出适用范围：外消旋混合物优点：将该法与重结晶等其他方法合用可获得较好的分离效果 晶种结晶法晶种结晶法例：DL氯霉素的母体氨基醇的拆分10g DL氨基醇和1g D氨基醇溶解于100ml 80C水中，冷却至20度后析出D氨基醇1.9g，然后，将母液在加热至80C，并加少量水让体积保持100ml，再溶解2g DL氨基醇于其中，冷却至20C，析出氨基醇2.1g，分批连续地溶解DL氨基醇，可交替地分离出D氨基醇和L氨基醇。（二）形成和分离对映立体异构体的拆分原理：当对映体的酸或碱（）A和（）A分别和旋光性的碱或酸（）B作用后，形成非对映体的两种盐（）A（）B和（）A（）B。由于两种非对映体的盐的溶解呈现出颇为明显的差别，于是可以用结晶重结晶的方法来分离，然后将得到的晶体分解从而得到所需的物质适用范围：外消旋混合物，外消旋化合物，外消旋固体溶液*拆分剂所必须具备的几个条件 1. 拆分剂和被拆分的物质的化合物必须容易形成，且又容易被分解成原来的组分 2. 所形成的非对映立体异构体，至少二者之一必须能形成好的晶体，并且两个非对映异构体在溶解度上有可观的差别。 3. 拆分剂应尽量达到旋光纯态 4. 拆分剂必须是廉价的或容易制备的，或在拆分完成之后，能够容易地和接近于定量地回收*实例分析：w外消旋乳酸的拆分： DL乳酸吗啡碱（摩尔比 1 ：1） H2 O 加热，溶解，冷却 吗啡碱D（）乳酸 盐 吗啡碱L（）乳酸盐 D91.8度，Yd 95 D92.7度 （晶体，滤出） （母液） 1. 重结晶 2. 氨水 氨水 吗啡碱 D乳酸胺 吗啡碱 L乳酸胺 （回收） 1. 脱色 2. CaCl2 （回收） D乳酸钙 草酸 L（）-乳酸锌 D（）乳酸 D6.83度 m.p. 25.8C , 2.67度 Yd 50% (三)微生物或酶作用下的拆分原理: 利用酶是专一性的手性催化剂来使其中一个对映体分解从而只剩消另一个异构体达到分离的目的。一般采用的酶使猪肾酰化酶I,它可催化除天门冬氨酸外的所有普通氨基酸的N-乙酰化衍生物的不对称水解;而对于天门冬氨酸必须用猪肾酰化酶II才能奏效。这些酶的缺点之一是很不稳定，在使用时要制备新鲜的制剂才能起作用。例：（ N乙酰DL丙氨酸 ） 猪肾酰化酶I （在母液中，用离子交换法分离提纯） 1.乙酸乙酯提取2.非酶促的酸水解生物拆分法实例生物拆分法实例柱层析法图示柱层析法图示（）-A洗脱液洗脱液手性物质手性物质 （四）色谱分离法的拆分A. 柱色谱拆分法 ： 吸附剂：用手性的化合物，如淀粉、蔗糖粉、乳糖粉等。 非对称的吸附剂与一个被拆分的外消旋体中的（）分子和（）分子， 分别地形成存在稳定性差别的、具有非对映立体异构关系的两种吸附物，其中之一被吸附得比较牢固，而另一个比较松弛，因此在洗提得过程中，后者比较容易通过吸附剂柱而先被洗脱，于是可以达到拆分外消旋体的目的。B. 配位竞争拆分法: 使含旋光性氨基酸残基的非对称离子交换树脂（固定的配位体）与 或 离子配位，即生成所谓的“配位体交换树脂”。这种配位体交换树脂的固定配位体可以部分地和有倾向地与D-或L-氨基酸（活动的配位体）发生配位体交换作用，于是可以用来拆分DL-氨基酸。C. 纸色谱拆分法： 纤维素具有手性的结构，因此纸色谱分离法也可以被用于外消旋体的拆分。D. 气相色谱拆分法： 气相色谱拆分法和普通的柱色谱拆分法在基本原理上没有大的差别，它们的不同主要是：在气相色谱法中，用气体（氢气、氦气等）作为携带体，进行气化的被拆分物的扩散和洗脱，而在一般的色谱法中，用液体（各种溶剂）作为被拆分物的携带体。