遗传代谢性疾病是指由于基因突变导致酶的质和量的遗传代谢性疾病是指由于基因突变导致酶的质和量的改变，从而所催化的酶促反应发生变化而引起的一系列疾改变，从而所催化的酶促反应发生变化而引起的一系列疾 病。病。一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略 二、苯丙酮酸尿症（二、苯丙酮酸尿症（二、苯丙酮酸尿症（二、苯丙酮酸尿症（二、苯丙酮酸尿症（二、苯丙酮酸尿症（PKU) PKU) PKU) PKU) PKU) PKU) 三、三、三、三、三、三、同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症(HCU) (HCU) (HCU) (HCU) (HCU) (HCU) 四、四、四、四、四、四、酪氨酸血症酪氨酸血症酪氨酸血症酪氨酸血症酪氨酸血症酪氨酸血症 五、五、五、五、五、五、半乳糖血症半乳糖血症半乳糖血症半乳糖血症半乳糖血症半乳糖血症 六、六、六、六、六、六、糖原累积症糖原累积症糖原累积症糖原累积症糖原累积症糖原累积症 七、七、七、七、七、七、果糖不耐症果糖不耐症果糖不耐症果糖不耐症果糖不耐症果糖不耐症 八、八、八、八、八、八、家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症 九、九、九、九、九、九、肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状核变性 十、十、十、十、十、十、先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下 十一、十一、十一、十一、十一、十一、溶酶体病溶酶体病溶酶体病溶酶体病溶酶体病溶酶体病 十二、十二、十二、十二、十二、十二、线粒体病线粒体病线粒体病线粒体病线粒体病线粒体病 遗传代谢性疾病的病理生理改变特征遗传代谢性疾病的病理生理改变特征遗传代谢性疾病的病理生理改变特征遗传代谢性疾病的病理生理改变特征 l代谢途径的某些终末产物缺乏代谢途径的某些终末产物缺乏l受累代谢途径中间和或旁路代谢产物大量蓄积受累代谢途径中间和或旁路代谢产物大量蓄积l由于代谢连径受阻而导致对肝、脑、肌肉等蛆织由于代谢连径受阻而导致对肝、脑、肌肉等蛆织能量供应不足能量供应不足一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略 返回节返回节 遗传代谢性疾病的发病特点遗传代谢性疾病的发病特点遗传代谢性疾病的发病特点遗传代谢性疾病的发病特点 l父母双方或者某一方携带着致病基因。父母双方或者某一方携带着致病基因。l多在新生儿期、幼儿或儿童期发病，有些虽然在成多在新生儿期、幼儿或儿童期发病，有些虽然在成人期发病，但在儿童期已有潜在病变。人期发病，但在儿童期已有潜在病变。l临床表现无特异性，多为胃肠道、呼吸系统、神经临床表现无特异性，多为胃肠道、呼吸系统、神经系统症状、代谢性酸中毒。系统症状、代谢性酸中毒。l家族史中往往有同样病情的先证者存在，而且往往家族史中往往有同样病情的先证者存在，而且往往因为饮食和应激等因素而发病。因为饮食和应激等因素而发病。 返回节返回节 代谢性疾病的基因诊断策略代谢性疾病的基因诊断策略代谢性疾病的基因诊断策略代谢性疾病的基因诊断策略 l检测已知的能产生某种特定功能蛋白的基因检测已知的能产生某种特定功能蛋白的基因l检测与某种遗传标志连锁的致病基因检测与某种遗传标志连锁的致病基因l检测表型克隆基因检测表型克隆基因 返回节返回节 二、苯丙酮酸尿症二、苯丙酮酸尿症二、苯丙酮酸尿症二、苯丙酮酸尿症(PKU) (PKU) (PKU) (PKU) l氨基酸代谢障碍氨基酸代谢障碍l属常染色体隐性遗传属常染色体隐性遗传l我国发病率约为我国发病率约为1/16,5001/16,500 返回节返回节 病因病因病因病因l是由于人类肝细胞内苯丙氨酸羟化酶是由于人类肝细胞内苯丙氨酸羟化酶(PAH)(PAH)缺乏或缺乏或活性降低所致。活性降低所致。l上述酶的缺乏或活性降低直接导致体内来源于食物上述酶的缺乏或活性降低直接导致体内来源于食物的苯丙氨酸不能正常转化为酪氨酸，从而使苯丙氨的苯丙氨酸不能正常转化为酪氨酸，从而使苯丙氨酸在体内异常蓄积，并打破大脑氨基酸的平衡而导酸在体内异常蓄积，并打破大脑氨基酸的平衡而导致致PKUPKU。 返回节返回节 临床表现临床表现临床表现临床表现l神经系统症状：神经系统症状： 以智力发育落后为主的障碍。以智力发育落后为主的障碍。l外貌：外貌： 患儿在出生数月后因黑色素合成不足，毛发、皮肤患儿在出生数月后因黑色素合成不足，毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。和虹膜色泽变浅。l其他：其他： 呕吐和皮肤湿疹常见；尿和汗液有鼠尿臭味。呕吐和皮肤湿疹常见；尿和汗液有鼠尿臭味。 返回节返回节 基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断lPAH PAH 基因定位于基因定位于1212号染色体的长臂上，即号染色体的长臂上，即12q24.112q24.1，包括包括1313个外显子和个外显子和1212个内含子，编码个内含子，编码451451个氨基酸的个氨基酸的酶单体。酶单体。lPAH PAH 基因除了缺失突变外，大多是点突变。基因除了缺失突变外，大多是点突变。l由于由于PKU PKU 是第一个可以用饮食控制治疗的遗传病，是第一个可以用饮食控制治疗的遗传病， 因此，对因此，对PKU PKU 产前诊断的研究是非常有意义的。产前诊断的研究是非常有意义的。 返回节返回节 三、三、三、三、同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症(HCU)(HCU)(HCU)(HCU) l是蛋氨酸先天代谢障碍所致的氨基酸代谢缺是蛋氨酸先天代谢障碍所致的氨基酸代谢缺陷性疾病。陷性疾病。l常染色体隐性遗传病。常染色体隐性遗传病。l基本病因是胱硫醚合成酶基本病因是胱硫醚合成酶(CBS)(CBS)缺乏或活性降缺乏或活性降低导致尿中的同型胱氨酸和蛋氨酸增高。低导致尿中的同型胱氨酸和蛋氨酸增高。 返回节返回节 病病病病 因因因因 l胱硫醚合成酶缺乏型胱硫醚合成酶缺乏型( (简称简称“合成酶型合成酶型”) )，是由，是由同型胱氨酸变为胱硫醚的代谢途径发生阻滞同型胱氨酸变为胱硫醚的代谢途径发生阻滞, ,本本型最为多见。型最为多见。l甲基四氨叶酸甲基四氨叶酸- -同型半胱氨酸甲基转移酶缺乏型同型半胱氨酸甲基转移酶缺乏型( (简称简称“甲基转移酶型甲基转移酶型”) )，是同型半胱氨酸变为，是同型半胱氨酸变为蛋氨酸的代谢途径发生紊乱。蛋氨酸的代谢途径发生紊乱。l5,10-N-5,10-N-甲烯四氢叶酸还原酶缺乏型甲烯四氢叶酸还原酶缺乏型( (简称简称“还原还原酶型酶型”) )。 返回节返回节 临床表现临床表现临床表现临床表现l典型的症状见于胱硫醚合成酶缺乏型的病例典型的症状见于胱硫醚合成酶缺乏型的病例, ,患患儿初生时正常，儿初生时正常，5 59 9个月间起病个月间起病, ,主要症状是骨主要症状是骨骼异常、晶体脱位、血栓形成、智力发育落后、骼异常、晶体脱位、血栓形成、智力发育落后、惊厥等。惊厥等。l“甲基转移酶缺乏型甲基转移酶缺乏型”症状较轻，可有骨骼畸形，症状较轻，可有骨骼畸形，体格和智力发育迟缓。体格和智力发育迟缓。l“还原酶缺乏型还原酶缺乏型”以神经系统状为主，如惊厥、以神经系统状为主，如惊厥、智力低下、精神分裂症状、肌病等。智力低下、精神分裂症状、肌病等。 返回节返回节 基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断 l目前的基因诊断主要集中于分析胱硫醚合成酶的目前的基因诊断主要集中于分析胱硫醚合成酶的基因型。基因型。l可通过绒毛膜绒毛取样可通过绒毛膜绒毛取样(CVS)(CVS)和羊水诊断来对已和羊水诊断来对已有有HCUHCU患儿的家庭中的其他成员进行产前诊断。患儿的家庭中的其他成员进行产前诊断。 返回节返回节 返回节返回节 四、四、四、四、酪氨酸血症酪氨酸血症酪氨酸血症酪氨酸血症 l芳香族氨基酸代谢缺陷病芳香族氨基酸代谢缺陷病l常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传l发病率约为发病率约为1/10,0001/10,000l特征是血液中的酪氨酸水平增高特征是血液中的酪氨酸水平增高 返回节返回节 病病病病 因因因因 l酪氨酸在其分解代谢途径中需要一系列酪氨酸在其分解代谢途径中需要一系列酶的参与，当这些酶缺乏时会导致酪氨酶的参与，当这些酶缺乏时会导致酪氨酸在组织和器官的堆积，从而使血液的酸在组织和器官的堆积，从而使血液的酷氨酸水平增高，并最终导致一系列的酷氨酸水平增高，并最终导致一系列的临床症状。临床症状。 返回节返回节 分型分型l酪氨酸血症酪氨酸血症I I型型: : 延胡索酸酰乙酰乙酸水解酶缺乏延胡索酸酰乙酰乙酸水解酶缺乏l酪氨酸血症酪氨酸血症IIII型型: :酪氨酸转氨酶缺乏酪氨酸转氨酶缺乏l酪氨酸血症酪氨酸血症IIIIII型型: :对羟苯基丙酮酸双氧化酶缺乏对羟苯基丙酮酸双氧化酶缺乏 返回节返回节 基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断 l酪氨酸血症的基因诊断主要依靠对酪氨酸血症的基因诊断主要依靠对FAHFAH、HPDHPD和和TATTAT基基因的突变筛选。因的突变筛选。l研究者已经确认了可导致酪氨酸血症研究者已经确认了可导致酪氨酸血症I I型的型的4040种种FAHFAH突变，这些突变可导致该酶的不稳定或失活，从而突变，这些突变可导致该酶的不稳定或失活，从而导致使该酶的活性降低或缺失。导致使该酶的活性降低或缺失。l研究者已经确认了研究者已经确认了1010种以上的种以上的TATTAT基因突变，而且，基因突变，而且，几乎所有的几乎所有的TATTAT基因突变可导致酪氨酸血症基因突变可导致酪氨酸血症IIII型。型。l研究者已确认研究者已确认HPDHPD基因的一些突变可导致酪氨酸血症基因的一些突变可导致酪氨酸血症IIIIII型，其中一些突变影响该酶的正确组装。型，其中一些突变影响该酶的正确组装。 返回节返回节 五、五、五、五、半乳糖血症半乳糖血症半乳糖血症半乳糖血症 l是一种糖代谢紊乱性疾病。是一种糖代谢紊乱性疾病。l常染色体隐性遗传。常染色体隐性遗传。l发病率大约为发病率大约为1/60,0001/60,000。l机体无法处理半乳糖而导致机体无法处理半乳糖而导致1-1-磷酸半乳糖的磷酸半乳糖的沉积而致病。沉积而致病。 返回节返回节 病因病因病因病因 返回节返回节 半乳糖代谢途径中酶的遗传性缺陷所造成的半乳糖代谢途径中酶的遗传性缺陷所造成的代谢性疾病。代谢性疾病。半乳糖半乳糖半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸GAKL 1(2)UDP-葡萄糖葡萄糖UDP-半乳糖半乳糖葡萄糖葡萄糖-1-磷酸磷酸GALE (3)GALT (1)临床表现临床表现临床表现临床表现 l半乳糖半乳糖-l-l-磷酸尿苷酰转移酶磷酸尿苷酰转移酶(GALT)(GALT)缺乏型缺乏型( (最常见，病情最重最常见，病情最重) )。l半乳糖激酶半乳糖激酶(GALK1)(GALK1)缺乏型。缺乏型。l尿苷二磷酸半乳糖尿苷二磷酸半乳糖-4-4-表异构酶表异构酶(GALE)(GALE)缺乏型缺乏型半乳糖血症。半乳糖血症。 返回节返回节 基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断 lGALTGALT位于位于9p13, GALT9p13, GALT基因的大部分突变可导致基因的大部分突变可导致GALTGALT酶活性急剧降低或完全缺失。酶活性急剧降低或完全缺失。lGALK1GALK1位于位于17q2417q24，GALK1GALK1基因的大部分突变可导基因的大部分突变可导致半乳糖激酶氨基酸序列的改变。致半乳糖激酶氨基酸序列的改变。lGALEGALE位于人类染色体的位于人类染色体的1p361p36p35p35，GALEGALE基因突基因突变可导致两种亚型的尿苷二磷酸半乳糖变可导致两种亚型的尿苷二磷酸半乳糖-4-4-表异表异构酶缺乏型半乳糖血症，分别是良性和恶性。构酶缺乏型半乳糖血症，分别是良性和恶性。 返回节返回节 六、六、六、六、糖原累积症糖原累积症糖原累积症糖原累积症 l是一组较少见的婴幼儿先天性隐性遗传性糖原是一组较少见的婴幼儿先天性隐性遗传性糖原代谢紊乱性疾病。代谢紊乱性疾病。l常染色体隐性遗传。常染色体隐性遗传。l常见于男性，多在婴儿期发病，儿童期死亡，常见于男性，多在婴儿期发病，儿童期死亡，少数可活到成年。少数可活到成年。l尚无特效疗法，主要是对症处理。尚无特效疗法，主要是对症处理。 返回节返回节 病因与临床表现病因与临床表现病因与临床表现病因与临床表现 lGSDGSD多数是由于糖原代谢酶的缺陷而导致糖原分多数是由于糖原代谢酶的缺陷而导致糖原分解或合成障碍，从而产生不同组织器官中糖原或解或合成障碍，从而产生不同组织器官中糖原或异型糖原的过多累积。异型糖原的过多累积。l主要受累的脏器有肝、肾、肌肉、脑和小肠等。主要受累的脏器有肝、肾、肌肉、脑和小肠等。 返回节返回节 返回节返回节 分型分型分型分型 lGSDGSD依其所缺陷的酶可分为依其所缺陷的酶可分为1111种亚型。种亚型。l又可根据糖原贮积的主要器官分为肝型、心型、肌型。又可根据糖原贮积的主要器官分为肝型、心型、肌型。l其中以肝型较多见，肝型包括其中以肝型较多见，肝型包括I I型、型、IIIIII型、型、IVIV型、型、VI VI 型、型、VIIIVIII型；心型为型；心型为IIII型；肌型为型；肌型为V V型及型及VIIVII型。型。 返回节返回节 基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断 l可通过各型缺陷酶编码基因的突变来分析和预可通过各型缺陷酶编码基因的突变来分析和预测是否存在糖原累积病。测是否存在糖原累积病。l如对如对GSD IIGSD II型，型，-1,4-1,4-葡萄糖苷酶的已知的葡萄糖苷酶的已知的100100多个突变位点与多个突变位点与GSD IIGSD II型的发病有关。型的发病有关。 返回节返回节 七、七、七、七、果糖不耐症果糖不耐症果糖不耐症果糖不耐症 l糖代谢紊乱疾病糖代谢紊乱疾病l常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 返回节返回节 病因病因病因病因 l果糖不耐症是由于果糖二磷酸醛缩酶缺陷所致。果糖不耐症是由于果糖二磷酸醛缩酶缺陷所致。l由于缺乏果糖二磷酸醛缩酶，使机体不能使用果由于缺乏果糖二磷酸醛缩酶，使机体不能使用果糖的一种疾病，其结果是果糖的副产品糖的一种疾病，其结果是果糖的副产品果糖果糖1-1-磷酸半乳糖在体内累积，而妨碍了糖原的形成磷酸半乳糖在体内累积，而妨碍了糖原的形成和糖原转化成葡萄糖作为能量使用。和糖原转化成葡萄糖作为能量使用。 返回节返回节 基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断 l果糖二磷酸醛缩酶的分子量为果糖二磷酸醛缩酶的分子量为160000160000，由，由4 4个亚单位组成。个亚单位组成。l根据其催化活性、免疫特征和根据其催化活性、免疫特征和在不同组织中的分布情况，又在不同组织中的分布情况，又可分为可分为A A、B B、C C三型同功酶。三型同功酶。l肝、肾和小肠中以肝、肾和小肠中以B B型果糖二型果糖二磷酸醛缩酶为主。磷酸醛缩酶为主。l欧洲资料表明：欧洲资料表明：A149pA149p、174D174D和和N334kN334k三种点突变是导致果三种点突变是导致果糖不耐症的最主要原因。糖不耐症的最主要原因。 返回节返回节 八、八、八、八、家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症 l高脂蛋白血症指的是血清脂蛋白浓度升高。高脂蛋白血症指的是血清脂蛋白浓度升高。l高脂蛋白血症分类方法很多，按病因清楚与否高脂蛋白血症分类方法很多，按病因清楚与否分为原发性和继发性两类。分为原发性和继发性两类。l继发性高脂蛋白血症是指由其他已知疾病引起继发性高脂蛋白血症是指由其他已知疾病引起的高脂蛋白血症。的高脂蛋白血症。l原发性高脂蛋白血症又分为家族性高脂蛋白血原发性高脂蛋白血症又分为家族性高脂蛋白血症和散发性，前者的家族成员可出现本病；后症和散发性，前者的家族成员可出现本病；后者无遗传因素，也无继发因素。者无遗传因素，也无继发因素。 返回节返回节 病因与临床表现病因与临床表现病因与临床表现病因与临床表现 I I型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症l是脂蛋白脂肪酶或脂肪酶活化蛋白是脂蛋白脂肪酶或脂肪酶活化蛋白apo C-IIapo C-II缺缺乏所导致的一种较为少见的家族遗传性疾病，乏所导致的一种较为少见的家族遗传性疾病，表现为血液中的乳糜微粒和表现为血液中的乳糜微粒和VLDLVLDL甘油三酯的清甘油三酯的清除障碍，其特征是血液中的乳糜微粒和除障碍，其特征是血液中的乳糜微粒和TGTG水平水平增高，常于幼年发病。增高，常于幼年发病。 返回节返回节 IIII型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症l家族性高胆固醇血症：家族性高胆固醇血症： 病因是细胞的病因是细胞的LDLLDL受体缺如或缺乏，导致受体缺如或缺乏，导致LDLLDL清除延清除延迟而导致血浆迟而导致血浆LDLLDL水平增高水平增高。l家族复合性高脂血症：家族复合性高脂血症： 病因是肝细胞产生病因是肝细胞产生apo-Bapo-B过多过多。l家族性载脂蛋白家族性载脂蛋白B B缺陷症：缺陷症： 病因是病因是apo-Bapo-B基因突变导致基因突变导致apo-Bapo-B蛋白蛋白(LDL(LDL的主要蛋的主要蛋白白) )难于或不能被难于或不能被LDLLDL受体识别，其受体识别，其LDLLDL水平代于家族水平代于家族性高胆固醇血症性高胆固醇血症。 返回节返回节 IIIIII型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症l几乎总是有载脂蛋白几乎总是有载脂蛋白E E的异常和血浆的异常和血浆VLDLVLDL的转化的转化和清除缺陷和清除缺陷。 返回节返回节 IVIV型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症l是较常见的家族性疾病，常具有家族性分布，是较常见的家族性疾病，常具有家族性分布，其特征是血液中富含其特征是血液中富含VLDLVLDL的的TGTG呈不同水平的增呈不同水平的增高，有易感动脉硬化症的可能性，常于青春期高，有易感动脉硬化症的可能性，常于青春期或成人期早期发病或成人期早期发病。 返回节返回节 V V型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症l是一种较为少见的家族性疾病，其病因是内源是一种较为少见的家族性疾病，其病因是内源性和外源性性和外源性TGTG的清除功能存在缺陷，其特征是的清除功能存在缺陷，其特征是血液乳糜微粒和血液乳糜微粒和TGTG水平增高，而水平增高，而LDLLDL和和HDLHDL水平水平降低，常于儿童或成年发病，易于发生危及生降低，常于儿童或成年发病，易于发生危及生命的胰腺炎命的胰腺炎。 返回节返回节 基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断 l除除IIIIII型高脂蛋白血症是常染色体隐性遗传外，型高脂蛋白血症是常染色体隐性遗传外，其他型别的高脂蛋白血症均是常染色体显性遗传。其他型别的高脂蛋白血症均是常染色体显性遗传。l常规诊断主要依靠血液脂类水平确定高脂血症的常规诊断主要依靠血液脂类水平确定高脂血症的类型。类型。l对于家族性高脂蛋白血症疑似患者，还需要对其对于家族性高脂蛋白血症疑似患者，还需要对其父母、子女和兄弟姐妹在内的一级亲属进行相应父母、子女和兄弟姐妹在内的一级亲属进行相应的检测。的检测。l基因诊断才刚开始应用于家族性高脂蛋白血症，基因诊断才刚开始应用于家族性高脂蛋白血症，如已确认了位于人类染色体如已确认了位于人类染色体11q2311q23的的APOA5APOA5的基因的基因突变可导致突变可导致V V型高脂蛋白血症。型高脂蛋白血症。 返回节返回节 九、九、九、九、肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状核变性l是一种少见的常染色体隐性遗传性铜代谢障是一种少见的常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病，家族性多发，患者多为儿童及青少碍疾病，家族性多发，患者多为儿童及青少年。年。l特征是肝脏不能将铜排入胆汁，从而导致铜特征是肝脏不能将铜排入胆汁，从而导致铜在肝脏、中枢神经系统、肾脏等脏器聚集并在肝脏、中枢神经系统、肾脏等脏器聚集并对其造成损伤。对其造成损伤。 返回节返回节 l肝豆状核变性的病因是位于人类染色体肝豆状核变性的病因是位于人类染色体13q14.313q14.3q21.1q21.1的的ATP7BATP7B基因。基因。l研究者已确认了可导致肝豆状核变性的研究者已确认了可导致肝豆状核变性的200200多个多个ATP7BATP7B基因突变位点，其中，约半数的突变导致基因突变位点，其中，约半数的突变导致ATP7BATP7B蛋白单个氨基酸的错误替换。蛋白单个氨基酸的错误替换。 返回节返回节 十、十、十、十、先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下 甲状腺功能低下是由于甲状腺激素分泌减少所甲状腺功能低下是由于甲状腺激素分泌减少所致的疾病致的疾病l先天性甲状腺功能低下的病因是患儿的甲状腺先先天性甲状腺功能低下的病因是患儿的甲状腺先天性缺陷，表现为甲状腺发育或功能异常。天性缺陷，表现为甲状腺发育或功能异常。lDUOX2 DUOX2 、 PAX8PAX8、SLC5A5SLC5A5、TGTG、TPO TPO 、TSHB TSHB 、TSHRTSHR基因的突变可导致先天性甲状腺功能低下。基因的突变可导致先天性甲状腺功能低下。 返回节返回节 十一、十一、十一、十一、溶酶体病溶酶体病溶酶体病溶酶体病 l机体由于基因缺陷，可使溶酶体中缺少某机体由于基因缺陷，可使溶酶体中缺少某种水解酶，致使相应作用物不能降解而积种水解酶，致使相应作用物不能降解而积蓄在溶酶体中，造成细胞代谢障阻，形成蓄在溶酶体中，造成细胞代谢障阻，形成溶酶体贮积病，又称为溶酶体病。溶酶体贮积病，又称为溶酶体病。 返回节返回节 返回节返回节 先天性溶酶体病是由于溶酶体酶缺陷而引起的先天性溶酶体病是由于溶酶体酶缺陷而引起的遗传性疾病，现已发现有四十几种先天性溶酶体遗传性疾病，现已发现有四十几种先天性溶酶体病是由于溶酶体缺乏某些酶而引起的，由于溶酶病是由于溶酶体缺乏某些酶而引起的，由于溶酶体缺乏某些酶，相应的作用底物不能被分解而积体缺乏某些酶，相应的作用底物不能被分解而积累于溶酶体内，表现为溶酶体过载现象，而导致累于溶酶体内，表现为溶酶体过载现象，而导致疾病的发生。疾病的发生。十二、十二、十二、十二、线粒体病线粒体病线粒体病线粒体病 线粒体是生物体内从食物获取能量的主要装置线粒体是生物体内从食物获取能量的主要装置 返回节返回节 l氧化磷酸化是指线粒体呼吸链电子传递过程中氧化磷酸化是指线粒体呼吸链电子传递过程中ADPADP生成生成ATPATP的过程的过程。l线粒体呼吸链由线粒体呼吸链由5 5个酶多聚杂合复合体个酶多聚杂合复合体(I(IV)V)组组成，这些复合体均埋入线粒体内膜。成，这些复合体均埋入线粒体内膜。5 5个呼吸链个呼吸链复合体中，有复合体中，有4 4个复合体同时含有个复合体同时含有nDNAnDNA和和mtDNAmtDNA编编码的多肽链，它们分别是复合体码的多肽链，它们分别是复合体I I、IIIIII、IVIV和和V V。 返回节返回节 返回节返回节 病因病因病因病因 l当线粒体呼吸链复合体亚单位的当线粒体呼吸链复合体亚单位的mtDNAmtDNA和和nDNAnDNA编编码基因出现突变时，可导致氧化磷酸化异常，码基因出现突变时，可导致氧化磷酸化异常，从而出现一系列在临床上表现为复杂多样的症从而出现一系列在临床上表现为复杂多样的症状，这些疾病统称为线粒体病，又称为状，这些疾病统称为线粒体病，又称为线粒体线粒体细胞病。细胞病。l由于遗传因素引起的线粒体疾病称为由于遗传因素引起的线粒体疾病称为原发性线原发性线粒体病粒体病，是遗传代谢性疾病中常见的疾病类型，是遗传代谢性疾病中常见的疾病类型，人群患病率约为人群患病率约为1/8,5001/8,500。 返回节返回节 mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA的遗传特征的遗传特征的遗传特征的遗传特征 l非孟德尔的母系遗传。非孟德尔的母系遗传。l异质性与阈值效应。异质性与阈值效应。l半自主复制与协同作用半自主复制与协同作用l线粒体编码基因排列紧线粒体编码基因排列紧凑、无间隔区且部分区凑、无间隔区且部分区域存在重叠，因此，任域存在重叠，因此，任何突变都会累及到基因何突变都会累及到基因组中的重要功能区域。组中的重要功能区域。 返回节返回节 线粒体病的遗传模式线粒体病的遗传模式线粒体病的遗传模式线粒体病的遗传模式 l常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传lX X连锁隐性遗传连锁隐性遗传l常染色体显性遗传常染色体显性遗传 返回节返回节 线粒体病的临床特征线粒体病的临床特征线粒体病的临床特征线粒体病的临床特征 l线粒体病表型多样且可相互重叠。线粒体病表型多样且可相互重叠。l除少数线粒体病仅影响单一器官外，绝大多数可除少数线粒体病仅影响单一器官外，绝大多数可影响多器官系统。影响多器官系统。l任何年龄都可发生线粒体病。任何年龄都可发生线粒体病。l许多病人表现为一系列临床症状，属于一类分散许多病人表现为一系列临床症状，属于一类分散的临床征候群。的临床征候群。l在许多病例中母系病史可强烈提示线粒体病。在许多病例中母系病史可强烈提示线粒体病。 返回节返回节 基因诊断注意事项基因诊断注意事项基因诊断注意事项基因诊断注意事项 l基因诊断与生化检测相结合。基因诊断与生化检测相结合。l区分病理性突变与正常衰老所致的线粒体基因区分病理性突变与正常衰老所致的线粒体基因改变。改变。l线粒体基因异常与临床表现的严重程度之间存线粒体基因异常与临床表现的严重程度之间存在量效关系。在量效关系。l散发与遗传的相对性，诊断是否遗传需排除环散发与遗传的相对性，诊断是否遗传需排除环境、药物和衰老等因素。境、药物和衰老等因素。 返回节返回节 遗传咨询要点遗传咨询要点遗传咨询要点遗传咨询要点 lmtDNAmtDNA缺失缺失lmtDNAmtDNA点突变的遗传点突变的遗传lnDNAnDNA缺陷的常染色体隐性遗传缺陷的常染色体隐性遗传lnDNAnDNA缺陷的常染色体显性遗传缺陷的常染色体显性遗传 返回章返回章 返回节返回节 谢谢！谢谢！ 退出退出