嗜铬细胞瘤的诊治进展前 言肾上腺内的嗜铬细胞瘤（Phaeochromocytomas PHEO）：起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，合成、存储和分解代谢儿茶酚胺，并因后者的释放引起症状 肾上腺外的嗜铬细胞瘤（extra-adrenal phaeochromocytomas ）或副神经节瘤（Paragangliomas PGL）：起源于肾上腺外的嗜铬细胞的肿瘤，包括源于交感神经（腹部、盆腔、胸部）和副交感神经（头颈部）者前 言10 肿瘤 1 0 为 恶 性 1 0 为双侧病 灶 1 0 为无 功能 性 肿瘤 1 0 肿 瘤 为 家 族 遗 传 致 病 1 0 的病 例为儿 童 发病机制及原因1.发病机制尚不明确，可能与遗传有关2.遗传因素：研究表明约30%有家族遗传背景1）多发性内分泌瘤病II型（Multiple Endocrine Neoplasia Type 2，MEN 2A、 MEN 2B ），RET基因突变2）林 道 奇 病（ von Hippel-Lindau Disease，VHL），VHL基因突变3）多发性神经纤维瘤病I型（Neurofibromatosis Type 1，NF1），NF1基因突变4）家族性PHEO-PGL综合征：SDHD、SDHB 或 SDHC 基因突变临床表现高血压：是最常见的临床症状， 发生率约 80%90%。50%60%为持续性， 40%50%为发作性，10%50%可出现体位性低血压，5%血压正常。可伴有典型的头痛、心悸、多汗 “三联征”，其发生率为 50%以上心肌病、高钙血症、血尿、糖尿病、库欣综合征、肠梗阻、甚至视力下降家族性 PHEO/PGL 可以相关综合征的临床症状和体征为主要表现急症形式：如高血压危象、休克、急性心衰、肺水肿、心肌梗死、 严重心律失常、急性肾功能不全、高热诊断进展可疑病例的筛查指征：（1）伴有头痛、心悸、大汗等“三联征”的高血压（2）顽固性高血压（3）血压易变不稳定者（4） 麻醉、 手术、 血管造影检查、 妊娠中血压升高或波动剧烈者， 不能解释的低血压（5）PHEO/PGL 家族遗传背景者（6）肾上腺偶发瘤（7）特发性扩张性心肌病诊断进展嗜嗜铬铬细细胞胞瘤瘤的的诊诊断断定性诊断定性诊断定位诊断定位诊断遗传性综合征的遗传性综合征的诊断和基因筛查诊断和基因筛查解剖影像学解剖影像学功能影像学功能影像学嗜嗜铬铬细细胞胞瘤瘤的的诊诊断断定性诊断定性诊断诊断进展定性诊断儿茶酚胺是一种含有儿茶酚和胺基的神经类物质。儿茶酚和胺基通过酪氨酸在交感神经、肾上腺髓质和嗜铬细胞位置的酶化步骤结合。儿茶酚胺是指去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺儿茶酚胺的代谢诊断进展定性诊断儿茶酚胺（CA）的代谢1） Epinephrine2） Norepinephrine3） Dopamine主要代谢产物1）Metanephrine（MN，3-甲氧基肾上腺素） 2）Normetanephrine（NMN,甲氧去甲肾上腺素） 3）VMA（香草扁桃酸）诊断进展定性诊断儿茶酚胺（catecholamines，CA）的合成1）Epinephrine：肾上腺PHEO；偶尔发现复发的肾上腺外PHEO主要产生肾上腺素2）Norepinephrine：肾上腺外PHEO； 1/3肾上腺PHEO仅产生去甲肾上腺素3）Dopamine ：肾上腺外PHEO；以多巴胺为主的虽有报道，但相当罕见 这些CA产量不同与其合成酶分布不同有关诊断进展定性诊断24小时尿CA：（推荐） 主要指标。敏感性84%， 特异性81%， 假阴性率14%。 结果阴性而临床高度可疑者建议重复多次和/或高血压发作时留尿测定，阴性不排除诊断血浆游离MNs：（推荐） 包括MN和NMN。 敏感性97%99%， 特异性82%96%，适于高危人群的筛查和监测。 阴性者几乎能有效排除PHEO/PGL， 假阴性率仅1.4 %24h 尿分馏的 MNs：（推荐） 须经硫酸盐的解离，特异性高达 98%，但敏感性略低，约 69%， 适于低危人群的筛查24h 尿 VMA ：（可选）敏感性仅 46%67%， 假阴性率 41%， 但特异性高达 95%血浆 CA：（可选） 结果受多种生理、病理因素及药物的影响* 若 MN s 高于正常参考值4倍以上 ，100 %能明确诊断。若轻 度升高 ， 则应重复检测 诊断进展定性诊断其他检测1）血浆嗜铬粒蛋白A： 敏感度为86%，特异度为74%；如联合检测血浆CA浓度，在被检测者肌苷清除率至少为80 mL/min时，其阳性预测率高达98%。2）激发实验： 胰高糖素兴奋试验；可乐定抑制试验。诊断进展定性诊断标本采集1）血浆： 被检测者检测前一夜应充分休息；抽血前至少平卧15分钟；预先留置静脉导管至少20分钟。检测MN并不需要在症状发作时或诱导发作时抽取血样，以最大程度降低假阳性率。2）24小时尿液： 受影响因素较多；检测CA时，尿液标本需要HCL酸化，检测MN不需酸化；均需要低温冷藏。诊断进展影像诊断解剖显像一、B超1.表现为均一低回声的圆形、卵圆形肿物，肿瘤较大者因有出血、坏死，回声不均一。2.虽有一小数量组数据显示其对PHEO的敏感度为8389，但总体特异性只有60。3.费用低廉，可作为筛查用，不推荐用于明确诊断，除非婴幼儿、孕妇、对CT增强剂过敏或无CT、MRI检查设备。诊断进展影像诊断解剖显像二、CT1.12cm的PHEO密度均一，值在4050HU，均匀强化；如肿瘤较大或出血、坏死，坏死区域密度较低。2.对肾上腺的PHEO，可检测到0.51.0cm；对肾上腺外的，可检测到1.02.0cm。3.敏感度：多数报道对肾上腺的高达8594，甚至有100的报道；对未手术的肾上腺外的、转移或复发者高达90左右；对术后的敏感度降为77。大宗病例检查结果显示：肾上腺的PHEO通过CT平扫、增强后的诊断敏感度98、特异度为92 CT 平扫 + 增强（推荐首选）：肿瘤内密度不均和显著强化为特点，能充分反映肿瘤形态特征及与周围组织的解剖关系诊断进展影像诊断解剖显像三、MRI1.T1期显像表现为与肝脏、肾脏、肌肉相类似的信号，较易与脂肪组织区别开；T2显像表现为高于上述组织的高信号。如有出血、囊性变，其信号可能不均匀，并应注意与肾上腺腺瘤或皮质癌区别。2.敏感度，多数报道对肾上腺的高达93100；对肾上腺外的、转移或复发者高达90左右；排除PHEO的诊断特异度为50。3.虽然MRI检查较CT费用高，但因其无放射损害，可用于婴幼儿、孕妇、对CT增强剂过敏者等；对怀疑肿瘤位于心血管内的，其诊断率优于CT。诊断进展影像诊断功能显像（推荐有条件的地区选择）不作一线推荐功能影像检查的价值和指征 1）确诊定位并利于鉴别诊断 2）检出多发或转移病灶（分泌E的PHEO5cm；分泌NE的PHEO；功能性PGL） 3）生化指标阳性或可疑，CT/MRI未能定位者 4）术后复发者诊断进展影像诊断功能显像一、间碘苄胍显像(Metaiodobenzylguanidine， MIBG)：MIBG为去甲肾上腺素类似物，能被嗜铬细胞儿茶酚胺囊泡摄取 131I MIBG的费用低，易制作；其半衰期为8.2天，可发射高水平射线。其诊断PHEO的敏感度为7790；特异度为95100。同时它具有治疗恶性PHEO的作用 诊断进展影像诊断功能显像一、MIBG显像 123I MIBG则相反，它不易制作，半衰期为仅13小时，发射低水平射线，显示的图像较131I MIBG 清晰，故其敏感度为83100，特异度为95100。适用于检测复发、转移性PHEO，或者是纤维化肿瘤、不常见位置肿瘤以及解剖紊乱部位肿瘤。其诊断应用价值优于131I MIBG 。诊断进展影像诊断功能显像二、正电子发射断层摄影（Positron Emission Tomography，PET） 1. 18FFDG (氟脱氧葡萄糖) PET 利用转移性肿瘤的糖代谢升高的特点，以标记的葡萄糖作为示踪剂如18F- fluorodeoxyglucose (FDG)的PET显像可以发现转移性的PHEO，但 因所有代谢旺盛的细胞都能摄取FDG，故FDG PET显像特异性不强。虽然恶性PHEO可能更多摄取FDG，但采用半定量分析方法并不能区分良、恶性PHEO 。 FDG PET 较MIBG 显像更易发现转移灶，其显像密度低于MIBG 显像。诊断进展影像诊断功能显像二、PET 2. 11C-hydroxyephedrine(对羟麻黄碱)PET 和 11C-epinephrine(肾上腺素)PET 半衰期短，制作费用高，对MIBG摄取影响的药物亦可对二者的摄取产生影响 3.18F -dihydroxyphenylalanine （左旋多巴）(18F-DOPA) PET 18F-DOPA是多巴胺（dopamine，DA）的前体,正常肾上腺组织不摄取，有人利用18F-DOPA PET技术检测14例良性肾上腺PHEO，结果均显像；3例肾上腺外PHEO有1例显像，该例经MRI证实，但131I MIBG 显像为阴性。诊断进展影像诊断功能显像二、PET 4. 6-18F-fluorodopamine（氟多巴胺） (18FDA) PET DA 是合成CA所必需的，以DA类似物 18FDA 作为示踪剂进行PET检查，发现18FDA 很好地可定位于肾上腺内、肾上腺外，包括转移瘤。在一组28例PHEO中， 18FDA PET显像均为阳性，其中部分患者MIBG显像却阴性。 18FDA PET是目前定位诊断PHEO最准确的检测方法，仅NIH有该试剂。诊断进展影像诊断功能显像三、生长抑素受体（Somatostatin Receptor ）显像 73的PHEO细胞表达生长抑素受体（主要表达2和4型），奥曲肽（Octreotide）为生长抑素类似物，与生长抑素受体的亲和性依次为2、5、3型 临床上123I-Tyr3和111In-DTPA标记Octreotide进行生长抑素受体闪烁显像,结果发现显像敏感性不及MIBG，MIBG阳性的PHEO/PGL仅25%34%奥曲肽阳性，但对恶性/转移性病灶的敏感性优于MIBG（87%和 57%）诊断进展影像诊断诊断进展影像诊断 Fig. 4. Fig. 4. Coronal PET images of metastatic PHEO. 6-18F-fluorodopamine scanning detected a large primary PHEO (P) in the abdomen and several metastatic lesions in bone (arrows). The lesions in the right humerus, ribs, and ternum were not evident by 99mTc-methyldiphosphonate scanning.诊断进展影像诊断 FIG. 6. Widespread metastatic disease with lesions in the chest, abdomen, right acetabulum, and right thigh (arrows) seen on an Octreoscan of a 47-yr-old patient with recurrent PHEO. Uptake of octreotide in the right kidney is prominent (asterisk). In this patient, 123IMIBG studies did not show definite f o c i o f u p t a k e .遗传性综合征的诊断和基因筛查遗传性综合征的诊断和基因筛查u大约 1/3 的 PHEO/PGL 有遗传因素参与u遗传性综合征和基因筛查的价值 （1）主动监测肿瘤复发或多发； （2）及早发现其他受累系统病变； （3）监测无症状的亲属，早期发现肿瘤； （4）致命性肿瘤的预防如 RET 突变患儿的甲状腺 预防性切除 遗传性综合征的诊断和基因筛查遗传性综合征的诊断和基因筛查筛查对象（1）PHEO/PGL 家族史（2）双侧、多发或肾上腺外 PHEO（3）年轻患者（20 岁）（4）患者及其亲属具有其他系统病变：脑、眼、甲状腺、甲状旁腺、肾、颈部、胰腺、附睾、皮肤等诊断进展遗传性综合征的诊断诊断进展遗传性综合征的诊断u家族史的问询u系统临床体征和辅助检查： 皮肤病变 （NF-1） ； 甲状腺病变和血降钙素升高 （MEN-2） ；u影像学检查：肾脏、 胰腺、 其他腹部肿瘤， 术前常规眼底视网膜检查、 脑脊髓 MRI 检查 （VHL）u 基因筛查（可选择） ： 1）依次检测RET、 VHL、 SDHD 、SDHB 基因； 2）因MEN II型的PHEO定位在肾上腺，肾上腺 外PHEO可不必检测RET基因 3）颈部的PHEO应检测SDHD and SDHB基因 4）恶性的PHEO检测 SDHB 和VHL基因嗜铬细胞瘤的诊断流程图治疗进展术前准备1.控制血压要求血压控制在正常范围 1）受体阻滞剂：酚苄明30mg/d起，渐增加用量，最高可达240mg/d；用药时间约23周。哌唑嗪、多沙唑嗪，起始剂量为0.51mg/d，最高可达1015mg/d。 2）钙离子拮抗剂和血管紧张素II阻滞剂可辅助降压，甚至起主要降压作用；对血压正常者，钙离子拮抗剂防止冠状动脉痉挛。 3）高血压危象时，硝普盐、酚妥拉明、乌拉地尔是常用药2.纠正心律失常要求小于90次/分 受体阻滞剂：如阿替洛尔、美托洛尔，一般受体阻滞剂使用后2-3天用药，否则可阻断肾上腺素兴奋2 受体扩张血管的作用而可能诱发高血压危象、心肌梗死、肺水肿等致命的并发症 治疗进展术前准备3.治疗儿茶酚胺心肌病 1） 受体阻滞剂 2）护心治疗，个别患者需准备半年以上4.扩容要求血细胞比容小于45 低血容量性高血压是本病特点，在控制血压情况下，术前扩容5.儿茶酚胺（CA）合成抑制剂 酪氨酸羟化酶抑制剂Metyrosine（甲基酪氨酸）6.改善一般情况 包括纠正电解质紊乱、调节血糖等。治疗进展术前准备术前药物准备的时间 推荐至少 1014 天，发作频繁者需 46 周术前药物准备充分的标准 1）血压稳定在 120/80 mmHg 左右，心率8090 次/分 2）无阵发性血压升高、心悸、多汗等现象 3）体重呈增加趋势，红细胞压积45% 4）轻度鼻塞，四肢末端发凉感消失或有温暖感，甲床红润等表明微循环灌注良好治疗进展外科手术麻醉：推荐全麻多静脉通道建立术中监护： 实时监测动脉血压和中心静脉压， 必要时漂浮导管术中用药、扩容：积极扩容的同时注意防治心力衰竭选择合适的手术方式：根据病情、肿瘤的大小、部位及与周围血管的关系和术者的经验合理选择开放性手术或腹腔镜手术术中避免挤压肿瘤治疗进展外科手术一、手术方式 根据病情、肿瘤大小、部位及与周围血管的关系和术者的 经验合理选择开放性手术或腹腔镜手术，目前尚无大宗、多中心的病例对照研究，比较二者的优缺点（1）腹腔镜手术（推荐）：u 腹腔镜术中CA释放少、血压波动幅度小、创伤小、术后恢复快、住院时间短优点，是肾上腺PHEO推荐首选的手术方式u多数学者推荐肿瘤6 cm，肿瘤大小并非绝对限制u经腹和经腹膜后途径没有显著差异， 但后者术后恢复快（2）开放手术：u推荐于肿瘤巨大、疑恶性、肾上腺外PGL、多发需探查者u肿瘤分离有困难者可行包膜内剜除u 膀胱PGL有恶性倾向， 推荐行膀胱部分或全膀胱切除术治疗进展外科手术手术切除范围1.肾上腺全切除自体移植：现已不常用，因自体移植总体效果令人失望，多主张术后使用ACTH促进肾上腺皮质功能恢复。2.肾上腺次全切除术：对双侧肾上腺病变者常用保留肾上腺皮质功能的肾上腺次全切除术；对遗传型PHEO而言，残留的肾上腺组织10年内有2060的复发率，目前多采用一侧全切除、对侧次全切除术；对单发的散在肿瘤而言，采取次全切除术也可能存在良性或恶性复发可能。相对而言，残留1/3肾上腺组织、并尽可能保留1条静脉有助于保留肾上腺皮质功能。治疗进展外科手术特殊类型PHEO的手术治疗 1.复发的PHEO：多数主张肾上腺全切除术；对遗传型，有人仍采取次全切除 2.肾上腺外PHEO：儿童占35，3550为恶性，主张肿瘤全切除 3.恶性PHEO：不论肾上腺内或外，对可切除的病例主张全切除肾上腺或肿瘤，并清除淋巴结；无法切除者争取姑息切除亦缓解症状，并可结合131IMIBG核素治疗、化疗等治疗进展外科手术特殊类型PHEO的手术治疗 4.妊娠期PHEO：罕见，因胎盘富含转甲基酶，胎儿受到CA影响小；但因母体受子宫收缩、胎动、挤压等影响，易发生肺水肿、心急梗塞、脑出血，母亲和胎儿的死亡率为12和1。妊娠6个月内可手术治疗，9个月后先药物控制，建议剖宫产，分娩后再手术治疗 5.PHEO合并心脏病：风险大，治疗方法不一；如需心脏手术，部分学者认为先行心脏手术，部分认为可先处理PHEO；个别认为可同时手术治疗进展术后处理ICU 监护 2448 小时，持续的心电图、动脉压、中心静脉压等监测 及时发现并处理可能的心血管和代谢相关并发症术后低血压：补充血容量、肾上腺素等。术后肾上腺皮质功能不全：尤其是行双侧肾上腺全切除者，术后补充皮质激素是必需的；对肾上腺次全切除者补充皮质激素不是必需的，但在早期可用ACTH刺激实验检测其残留肾上腺组织的皮质功能残留或对侧肾上腺的密切随访：注意残留肾上腺的复发或对侧肾上腺发生肿瘤恶性嗜铬细胞瘤 恶性PHEO的诊断只有在无胚胎残存的交感肾上腺素能副神经节细胞的部位如肝、肺、脾、脑、骨、淋巴结等发生肿瘤生长或转移时才能确定。 恶性PHEO的总发病率在2.4%26%，其中肾上腺约发病率约1015，肾上腺外约在3040。恶性PHEO的预测指标u肾上腺外（36%）u肿瘤的大小（5cm者76%，5cm者24%）u SDHB 基因突变（66%83%）u血、尿多巴胺和去甲肾上腺素水平显著升高u其他：低龄、女性常见转移部位：骨（50）、肝（50） 、肺（30）恶性嗜铬细胞瘤诊断病理u仅根据病理切片上的组织形态来判定PHEO的良恶性是比较困难的u往往在镜下呈恶性改变的肿瘤，在临床却表现为良性病程；相反，有的瘤细胞呈良性形态，但在术后115年内复发u恶性的肿瘤细胞中都可以看到重的嗜铬性颗粒、奇特的核分裂象、血管内浸润性生长、包膜浸润现象u瘤细胞的形态异常可能是内分泌功能行为的一种表现，不能作为良恶性的诊断依据恶性嗜铬细胞瘤诊断病理 Linnoiia等综合大量良恶性PHEO病理特点，提出如下特点是判定恶性指征：粗大不规则结节状生长，明显坏死，细胞内玻璃样物质缺如，免疫组化上各种神经肽表达减少（良性者大多有5种以上表达） 另外5个指标有无周围组织浸润脉管瘤栓被膜浸润细胞异型性 分裂活性，也是综合分析的参考指标 前4个指标占3个以上或后5个指标占4个以上者型应高度怀疑恶性。有明显其他器官浸 润、确切的脉管瘤栓以及转移是恶性的确诊指标 恶性嗜铬细胞瘤诊断分子生物学 良恶性嗜铬细胞DNA 倍型无明显差别；恶性PHEO中cmyc mRNA 表达量是良性的3 倍，SDHB基因突变率远高于良性，端粒酶亚单位hTERT 的表达, 阳性率明显高于良性；其他。恶性嗜铬细胞瘤诊断临床1.生化诊断：同前。2.影像诊断：同前 1).解剖显像：CT、MRI 2).功能显像:MIBG闪烁显像、PET、SRS。恶性嗜铬细胞瘤治疗 1.手术治疗： 不论肾上腺内或外，对可切除的病例主张根治性全切除肾上腺或肿瘤；无法切除者争取姑息切除亦缓解症状。术前准备、术中和术后处理同良性。 2. 核素治疗： 适用于无法手术或多发转移、MIBG或奥曲肽显像阳性者 131I-MIBG：最常用的药物，小于2cm肿瘤摄取良好，短期内效果良好，症状有效率75%， 激素有效率45%， 肿瘤体积部分缓解率30%， 完全缓解率5%，长期疗效欠佳，2年内几乎均有复发或转移 SRS核素治疗： 对131I-MIBG摄取不良者，可利用肿瘤表达生长抑素受体sst3的特点，采用octreotide 奥曲肽作为示踪剂，目前该法正在实验中 恶性嗜铬细胞瘤其他治疗 化学治疗： 标准化疗方案为 C V D疗 法 ( 环 磷 酰 胺 +长 春新 碱 + 达 卡 巴 嗪 ) ，有效率约50%，但多于年内复发；研究发现联合131I-MIBG核素治疗效果更好 外放射治疗：推荐于无法手术切除的肿瘤和缓解骨转移所致疼痛，但可能加重高血压 靶 向治疗: mTORC1抑制剂药物(依维莫司)、酪氨酸激酶受体抑制剂药物（凡德他尼）、 HSP90为靶点的药物是新的研究方向恶性嗜铬细胞瘤 Malignant PheochromocytomaMalignant Pheochromocytoma49-year-old man with a 12-cm left adrenal pheochromocytoma and lung metastases. A. CT revealed that the adrenal tumor involved the renal hiium and splenic vessels (arrow). B. He underwent open radical left adrenalectomy. left nephrectomy and splenectomy. Postoperatively he was treated with adjuvant 131I-MIBG therapy.PHEO/PGL治疗流程图预后和随访预后uPHEO/PGL的预后与年龄、良恶性、有无家族史及治疗早晚等有关u良性者5年生存率95%，但约50%患者持续高血压u复发率为6.5%17%，复发者恶性率约50%，家族性、肾上腺外及右侧者更易复发u恶性PHEO/PGL不可治愈，5年生存率约 50%，肝、肺转移较骨转移者预后差，其中约50%死于13年，但约50%可存活20年以上预后和随访随访1随访原因（1）肿瘤有无残留；（2）病理难于鉴别良恶性，主要依据其临床出现转移（3）易复发、多发，特别是家族发病者2随访内容：包括临床症状（如高血压）、生化指标（血浆游离MNs、24h尿CA和分馏MNs）、CT扫描3、随访方案（1）推荐术后1014天复查血尿生化指标，判断肿瘤是否残留、有无转移等（2）散发病例单侧肾上腺切除者每年一次，至少连续10年（3）高危群体（SDHB突变、PGL、肿瘤体积巨大）和遗传性PHEO/PGL者每612个月复查临床和生化指标，终生随访