早产儿、新生儿感染的合理用药张兰1.早产儿及新生儿的药代早产儿及新生儿的药代动力学特点动力学特点1.1吸收：吸收：除药物理化性质外，与给药的除药物理化性质外，与给药的途径密切相关途径密切相关1.1.1 口服给药口服给药:对早产儿和早期新生儿不对早产儿和早期新生儿不太适合，因为太适合，因为: : (l)早产儿出生后早产儿出生后lw内几乎没有胃酸分泌，新内几乎没有胃酸分泌，新生儿初生时胃生儿初生时胃液液pH接近中性，第接近中性，第2天之内有短暂下降，以天之内有短暂下降，以后再度回升至后再度回升至中性，所以胃内缺乏必要的酸度中性，所以胃内缺乏必要的酸度; (2)胃排空延迟易使药物到达肠道的时间较长胃排空延迟易使药物到达肠道的时间较长; (3)胃食道反流常见胃食道反流常见; (4)脂肪吸收不良，对脂溶性药物的肠道吸收脂肪吸收不良，对脂溶性药物的肠道吸收有影响。有影响。1.早产儿及新生儿的药代动力学早产儿及新生儿的药代动力学特点特点 1.1.2肌肉注射、皮下注射或皮肤外用药肌肉注射、皮下注射或皮肤外用药 药物吸收的多少取决于局部血液灌注和药物沉积面积药物吸收的多少取决于局部血液灌注和药物沉积面积 早产儿和新生儿有以下不足早产儿和新生儿有以下不足:(l)肌肉组织少、局部血液灌肌肉组织少、局部血液灌 注不足，特别是在缺氧、低体温或休克时注不足，特别是在缺氧、低体温或休克时;(2)由于肌肉组由于肌肉组 织少，预期注射到肌肉的药物可能进人皮下织少，预期注射到肌肉的药物可能进人皮下;(3)对小早产对小早产 儿肌肉注射可导致局部硬结或脓肿、储库效应儿肌肉注射可导致局部硬结或脓肿、储库效应;(4)皮肤角皮肤角 质层薄，体表面积相对较大，有些药物经皮肤粘膜吸收迅质层薄，体表面积相对较大，有些药物经皮肤粘膜吸收迅 速且过多，可发生中毒反应速且过多，可发生中毒反应(如硼酸、类固醇激素等）如硼酸、类固醇激素等）1.早产儿及新生儿的药代动力学早产儿及新生儿的药代动力学特点特点 1.1.3 静脉注射静脉注射 对早产儿及新生儿是最好的给药途径，但应注意对早产儿及新生儿是最好的给药途径，但应注意: (l)最好用微量泵最好用微量泵; (2)用脐血管要小心，脐静脉、脐动脉给药有分别用脐血管要小心，脐静脉、脐动脉给药有分别 引起肝坏死、肢体或肾坏死的危险。引起肝坏死、肢体或肾坏死的危险。1.早产儿及新生儿的药代动力学早产儿及新生儿的药代动力学特点特点 1.2 分布：分布： 药物从血液循环进入各种体液、器官药物从血液循环进入各种体液、器官和组织。注意以下特点和组织。注意以下特点: 1.2.1 体液因素：新生儿体液占体重的比例高体液因素：新生儿体液占体重的比例高(达达80%)，早产儿更高，使水溶性药物在细胞外液中，早产儿更高，使水溶性药物在细胞外液中容易稀释，浓度较低。容易稀释，浓度较低。 1.2.2脂肪因素：脂肪因素： 新生儿脂肪含量低，早产儿仅占新生儿脂肪含量低，早产儿仅占体重的体重的1%一一3%，足月儿占，足月儿占12%一一15%，脂溶性，脂溶性药物药物(如地高辛如地高辛)不能与之充分结合，使血中游离药不能与之充分结合，使血中游离药物浓度升高。物浓度升高。1.早产儿及新生儿的药代动力学早产儿及新生儿的药代动力学特点特点 1.2.3血浆白蛋白因素： (l)与药物联结力低与药物联结力低:新生新生儿尤其是早产儿血浆白蛋白产生不足，并且以胎儿白蛋白为儿尤其是早产儿血浆白蛋白产生不足，并且以胎儿白蛋白为主。在血药浓度不变的情况下，游离药物浓度增加使药性增主。在血药浓度不变的情况下，游离药物浓度增加使药性增强但半衰期缩短。对成人和年长儿是治疗范围的总血药浓强但半衰期缩短。对成人和年长儿是治疗范围的总血药浓度，在早产儿则可能已处于中毒范围。度，在早产儿则可能已处于中毒范围。(2)影响联结的因素影响联结的因素:胆红素浓度较高，血胆红素浓度较高，血pH值较低，降低联结，容易药物中值较低，降低联结，容易药物中毒。毒。白蛋白受体竞争，如有机阴离子药白蛋白受体竞争，如有机阴离子药(磺胺类、吲哚美辛磺胺类、吲哚美辛等等)的不当应用可使游离胆红素增多造成核黄疽。的不当应用可使游离胆红素增多造成核黄疽。1.早产儿及新生儿的药代动力学早产儿及新生儿的药代动力学特点特点 1.3 代谢 药物代谢主要在肝脏进行，过程包括氧化、还原、水药物代谢主要在肝脏进行，过程包括氧化、还原、水解和结合。早产儿及新生儿的特点解和结合。早产儿及新生儿的特点: (l)新生儿肝细胞微粒体中细胞色素新生儿肝细胞微粒体中细胞色素P-450总量仅为成人总量仅为成人的一半，对茶碱、咖啡因、地西泮、苯巴比妥等水解清除的一半，对茶碱、咖啡因、地西泮、苯巴比妥等水解清除率低，半衰期明显延长率低，半衰期明显延长; (2)葡萄糖醛酸转移酶等活性低，氯霉素可致葡萄糖醛酸转移酶等活性低，氯霉素可致“灰婴综灰婴综合征合征”，通过该途径代谢的药物还有吗啡、对乙酰氨基酚，通过该途径代谢的药物还有吗啡、对乙酰氨基酚等等; (3)酶诱导剂的应用，几天以后某些药物使用常规剂量，酶诱导剂的应用，几天以后某些药物使用常规剂量，药效可能降低。药效可能降低。1.早产儿及新生儿的药代动力学早产儿及新生儿的药代动力学特点特点1.4排泄排泄 药物主要从肾脏排泄，其次从肠道、胆道和肺排出。药物主要从肾脏排泄，其次从肠道、胆道和肺排出。早产儿、新生儿药物排泄有以下特点早产儿、新生儿药物排泄有以下特点:(l)肾小球和肾小管肾小球和肾小管功能低，肾血流量及肾小球滤过率均不足成人的功能低，肾血流量及肾小球滤过率均不足成人的40%，早，早产儿更低，产儿更低，lw后肾小球滤过率增加，出现球管不平衡现象后肾小球滤过率增加，出现球管不平衡现象并且持续几个月。主要从肾脏排泄的药物有抗生素、地高并且持续几个月。主要从肾脏排泄的药物有抗生素、地高辛等，对早产儿及新生儿易在体内蓄积中毒，所以一般来辛等，对早产儿及新生儿易在体内蓄积中毒，所以一般来说，日龄越小，出生体重越轻，药物半衰期越长。说，日龄越小，出生体重越轻，药物半衰期越长。95%，氨卞西林氨卞西林+舒巴坦舒巴坦80%，阿莫西林，阿莫西林+克拉维克拉维酸约为酸约为%，头孢克罗，头孢克罗90% 以上这几种药除了杀菌效果外，还有较以上这几种药除了杀菌效果外，还有较高的口服生物利用度，故成为较常选择的用高的口服生物利用度，故成为较常选择的用于序贯疗法的药物，也可用于新生儿，但必于序贯疗法的药物，也可用于新生儿，但必须避免用时口服含钙和镁制剂，因为会干扰须避免用时口服含钙和镁制剂，因为会干扰喹诺酮类等药物的吸收。喹诺酮类等药物的吸收。4.早产儿、新生儿抗感染药物的早产儿、新生儿抗感染药物的应用应用4.5.4不适合序贯疗法的情况不适合序贯疗法的情况(1)完全禁食需要胃肠道休息的婴儿完全禁食需要胃肠道休息的婴儿;(2)有影响胃肠道吸收的因素如严重的恶心、呕吐、有影响胃肠道吸收的因素如严重的恶心、呕吐、持续胃管引流、吸收不良综合征、短肠综合征等持续胃管引流、吸收不良综合征、短肠综合征等;(3)病情严重如白细胞太低、化脓性脑膜炎、脑脓病情严重如白细胞太低、化脓性脑膜炎、脑脓肿、骨髓炎、感染性休克及心内膜炎等肿、骨髓炎、感染性休克及心内膜炎等;(4)极低体重儿极低体重儿;(5)多重耐药菌如多重耐药菌如MRS感染感染;(6)早期新生儿。早期新生儿。4.早产儿、新生儿抗感染药物的早产儿、新生儿抗感染药物的应用应用4.6进展： IVIG 的益处仍不能确定；骨髓集落刺激因子（的益处仍不能确定；骨髓集落刺激因子（BM-CSF）可预防胎龄小于）可预防胎龄小于32周新生儿有中性粒细胞减少时的周新生儿有中性粒细胞减少时的感染；益生菌通过肠道对喂养的耐受、抑制肠道病原菌的感染；益生菌通过肠道对喂养的耐受、抑制肠道病原菌的生长、增加肠黏膜对细菌级产物的屏障、上调保护性免疫生长、增加肠黏膜对细菌级产物的屏障、上调保护性免疫作用，可能降低败血症、作用，可能降低败血症、NEC发生率和抗生素的使用率；发生率和抗生素的使用率；新生儿败血症常有凝血功能障碍，活性蛋白新生儿败血症常有凝血功能障碍，活性蛋白C可抑制凝血可抑制凝血酶的产生而改善为循环，可用于重症患儿的治疗。酶的产生而改善为循环，可用于重症患儿的治疗。4.7新生儿败血症的疗程新生儿败血症的疗程 一般一般10-14天，对于怀疑败血症但血培养无细菌生长、天，对于怀疑败血症但血培养无细菌生长、不伴脑膜炎者可适当缩短抗生素疗程。不伴脑膜炎者可适当缩短抗生素疗程。5.预防医院感染及减少抗生素耐预防医院感染及减少抗生素耐药药1.1.使用抗生素前送检病原学检查使用抗生素前送检病原学检查2.2.尽量使用窄谱抗生素尽量使用窄谱抗生素3.3.不要将三代头孢或碳烯酶类药物作为一线抗生素不要将三代头孢或碳烯酶类药物作为一线抗生素4.4.制定病房抗生素分级使用规范，避免滥用昂贵、广谱药物制定病房抗生素分级使用规范，避免滥用昂贵、广谱药物5.5.充分信赖病原学检查，若检查结果不支持感染可放心停用充分信赖病原学检查，若检查结果不支持感染可放心停用6.CRP6.CRP升高需注意鉴别非感染因素升高需注意鉴别非感染因素7.7.治疗感染，而非定植治疗感染，而非定植8.8.规范抗生素预防和治疗标准及疗程，避免长期大量使用规范抗生素预防和治疗标准及疗程，避免长期大量使用9.9.注意隔离有细菌定植的病例，避免致病菌扩散注意隔离有细菌定植的病例，避免致病菌扩散10.10.树立预防院感理念，强化感染控制措施，切记洗手最重树立预防院感理念，强化感染控制措施，切记洗手最重要要 谢谢！