肝肝 硬硬 化化协和医院消化科协和医院消化科 蔡东霞蔡东霞【定义定义】n n由一种或多种病因长期作用引起的慢性、由一种或多种病因长期作用引起的慢性、进行性、弥漫性肝病。进行性、弥漫性肝病。n n肝组织弥漫性纤维化、肝组织弥漫性纤维化、假小叶假小叶和再生结和再生结节形成。节形成。n n以肝损害和门脉高压为主要表现，晚期以肝损害和门脉高压为主要表现，晚期可出现多种严重的并发症。可出现多种严重的并发症。【病因病因】1.1.病毒性肝炎病毒性肝炎：乙、丙、乙：乙、丙、乙+丁，目前是丁，目前是我国最常见的病因。我国最常见的病因。2.2.慢性酒精中毒：慢性酒精中毒：80g/d10年，酒精年，酒精性肝炎。性肝炎。3.3.非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎4.4.胆汁郁积：继发性，原发性（胆汁郁积：继发性，原发性（PBC）。）。【病因病因】5 5. .肝静脉回流受阻：心源性、肝静脉回流受阻：心源性、 Budd-Chiari Syn。6 6. .工业毒物或药物：中毒性肝炎工业毒物或药物：中毒性肝炎7 7.代谢障碍：铜、铁。代谢障碍：铜、铁。8.8.免疫紊乱：自身免疫性肝炎。免疫紊乱：自身免疫性肝炎。9.9.隐源性肝硬化。隐源性肝硬化。*血吸虫病性肝纤维化。血吸虫病性肝纤维化。【发病机制发病机制】n肝细胞广泛变性坏死，网状支架塌陷n再生肝细胞形成不规则的肝细胞团（再生结节）n广泛的纤维组织增生，包绕再生结节及残存肝小叶形成假小叶n肝脏血液循环紊乱和门静脉高压【发病机制发病机制】n肝脏的纤维组织形成过多和（或）降解减少导致肝纤维化n肝星状细胞是形成纤维化的主要细胞，在损伤因子作用下激活。n肝窦变窄，毛细血管化，窦压增高，肝细胞进一步受损，始动因素维持。(micronodular cirrhosis)(macronodular cirrhosis)胆汁性肝硬化胆汁性肝硬化n n大体改变：外观、大小、质地、表面、大体改变：外观、大小、质地、表面、边缘、肝包膜。边缘、肝包膜。n n组织学改变：假小叶、肝细胞变性坏死组织学改变：假小叶、肝细胞变性坏死再生、汇管区增宽。再生、汇管区增宽。n n其他器官的病理改变：侧支循环开放、其他器官的病理改变：侧支循环开放、脾大、门脉高压性胃病、肝肺综合征等。脾大、门脉高压性胃病、肝肺综合征等。【病病 理理】【病理病理】1.1.小结节性：小结节性：35mm；最大不超过最大不超过1cm2.2.大结节性：大结节性：13cm；最大达最大达5cm 由大片肝坏死引起由大片肝坏死引起3.3.大小结节混合性：多见大小结节混合性：多见4.4.不完全分隔性：再生结节不明显不完全分隔性：再生结节不明显【病理生理病理生理】 机制机制门脉高压：门脉高压：P=Q R*纤维化、再生结节、假小叶形成压迫肝纤维化、再生结节、假小叶形成压迫肝窦及肝静脉窦及肝静脉-始动因素始动因素* 肝功能减退等导致高动力循环，使内脏肝功能减退等导致高动力循环，使内脏充血，门静脉血流量增多充血，门静脉血流量增多-维持及加维持及加重因素重因素【病理生理病理生理】 后果后果侧支循环的建立和开放*食管和胃底静脉曲张：食管和胃底静脉曲张：*腹壁静脉曲张：腹壁静脉曲张：*痔静脉曲张：痔静脉曲张：脾大脾大【病理生理病理生理】 后果后果腹水形成机制：1、门静脉压力升高 2、血浆胶体渗透压下降 3、有效血容量不足 4、其他：心房肽、抗利尿素【临床表现临床表现】 20-50岁，多岁，多40岁以上，男女比岁以上，男女比3.68：1，大多缓慢发病，大多缓慢发病 代偿期（代偿期（Compensated cirrhosis） 失代偿期（失代偿期（Decompensated cirrhosis）代偿期：症状轻微，且无特异性代偿期：症状轻微，且无特异性 乏力乏力早期症状早期症状 腹胀、消化不良腹胀、消化不良 轻微腹泻轻微腹泻常规检查常规检查 肝脾肿大肝脾肿大 转氨酶转氨酶背景背景 (随访随访) 肝炎史肝炎史 饮酒史饮酒史肝功能减退临床表现肝功能减退临床表现1.1.全身症状：全身症状： 肝病面容肝病面容继发性肾上腺皮质功能继发性肾上腺皮质功能 、 消瘦、乏力消瘦、乏力摄入热量摄入热量 、能量合成、能量合成 、 低热低热见于见于1/3患者，致热性激素灭患者，致热性激素灭活活 ，肝细胞坏死，合并感染、肝癌，肝细胞坏死，合并感染、肝癌2.消化道症状：消化道症状：3. 纳差、恶心、呕吐、腹胀、腹泻纳差、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 4. 胃肠道淤血水肿分泌吸收功能胃肠道淤血水肿分泌吸收功能5. 障碍、肠道菌群失调、腹水形障碍、肠道菌群失调、腹水形成成 黄疸黄疸肝细胞明显损害，中、重度黄疸肝细胞明显损害，中、重度黄疸 常提示肝细胞大量坏死常提示肝细胞大量坏死3.3.出血倾向和贫血出血倾向和贫血 凝血因子凝血因子 、血小板、血小板 、血管脆性、血管脆性 4.4.内分泌混乱：内分泌混乱：雌激素雌激素，雄激素，雄激素肾上腺皮质功能肾上腺皮质功能醛固酮醛固酮，抗利尿激素，抗利尿激素【并发症并发症】1.1.食管胃底静脉曲张破裂出血：最常见，食管胃底静脉曲张破裂出血：最常见，病死率高。病死率高。2.2.感染：抵抗力低，易感染。腹水患者感染：抵抗力低，易感染。腹水患者常并发自发性腹膜炎常并发自发性腹膜炎*3.3.肝性脑病：最严重的并发症及最常见肝性脑病：最严重的并发症及最常见的死亡原因。的死亡原因。4.4.电解质和酸碱平衡紊乱：低钠血症，电解质和酸碱平衡紊乱：低钠血症，低钾低氯血症，代谢性碱中毒低钾低氯血症，代谢性碱中毒【并发症并发症】5.5.原发性肝癌：肝区疼痛、肝大、血性腹原发性肝癌：肝区疼痛、肝大、血性腹水、无法解释的发热水、无法解释的发热-AFP、BUS、CT、DSA。注意高危人群。注意高危人群。6.6.肝肾综合征肝肾综合征*：功能性肾衰竭，表现为自：功能性肾衰竭，表现为自发性少尿或无尿、氮质血症和血肌酐发性少尿或无尿、氮质血症和血肌酐升高、稀释性低钠血症。升高、稀释性低钠血症。7.7.肝肺综合征：严重肝病，肺血管扩张，肝肺综合征：严重肝病，肺血管扩张，低氧血症。低氧血症。8.8.门静脉血栓形成门静脉血栓形成n n自发性腹膜炎自发性腹膜炎：腹水患者中常见：腹水患者中常见 病原：病原：G-菌（肠道）菌（肠道）临床表现：发热、腹痛、腹水增长迅速或临床表现：发热、腹痛、腹水增长迅速或 持续不减、腹部压痛、反跳痛持续不减、腹部压痛、反跳痛 血象：血象：WBC和和/或核左移或核左移 确诊：确诊：腹水为渗出液：腹水为渗出液： WBC总数总数 500106/L、其中中性核（多形核）其中中性核（多形核）250106/L 腹水培养腹水培养(+)。n n功能性肾衰功能性肾衰： 严重肝病患者、肾功能减退、排除其严重肝病患者、肾功能减退、排除其他致肾功能不全病因、肾无器质性损害。他致肾功能不全病因、肾无器质性损害。 病因：肾血流量和肾小病因：肾血流量和肾小 球灌注减少有关。球灌注减少有关。 特点：自发性少尿、无尿；氮质血症；特点：自发性少尿、无尿；氮质血症； 稀释性低血钠和低尿钠稀释性低血钠和低尿钠；尿中无尿中无 蛋白或管型。蛋白或管型。n n功能性肾衰功能性肾衰： 分型：分型：1型：急进型肾功能不全，型：急进型肾功能不全，2周内血肌酐升高周内血肌酐升高超过超过2倍，达到或超过倍，达到或超过2.5mg/dl。常有。常有SBP诱因。诱因。2型：稳定型或缓慢进展的肾功能不全。型：稳定型或缓慢进展的肾功能不全。2周周内血肌酐升高在内血肌酐升高在1.5-2.5mg/dl之间，常之间，常伴有顽固性腹水，多发自发发生。伴有顽固性腹水，多发自发发生。诊断标准：诊断标准：诊断标准：诊断标准：1 1、肝硬化合并腹水；、肝硬化合并腹水；、肝硬化合并腹水；、肝硬化合并腹水；2 2、血肌酐升高大于、血肌酐升高大于、血肌酐升高大于、血肌酐升高大于1.5mg/dl1.5mg/dl；3 3、在应用白蛋白扩容并停用利尿剂至少、在应用白蛋白扩容并停用利尿剂至少、在应用白蛋白扩容并停用利尿剂至少、在应用白蛋白扩容并停用利尿剂至少2 2天后血肌天后血肌天后血肌天后血肌酐不能降至酐不能降至酐不能降至酐不能降至1.5mg/dl1.5mg/dl以下；以下；以下；以下；4 4、无休克；、无休克；、无休克；、无休克；5 5、近期未使用肾毒性药物；、近期未使用肾毒性药物；、近期未使用肾毒性药物；、近期未使用肾毒性药物；6 6、不存在肾实质疾病如蛋白尿大于、不存在肾实质疾病如蛋白尿大于、不存在肾实质疾病如蛋白尿大于、不存在肾实质疾病如蛋白尿大于500mg/d500mg/d，镜下血尿（大于镜下血尿（大于镜下血尿（大于镜下血尿（大于5050红细胞红细胞红细胞红细胞/ /高倍视野）和高倍视野）和高倍视野）和高倍视野）和/ /或超声或超声或超声或超声检查发现肾脏异常检查发现肾脏异常检查发现肾脏异常检查发现肾脏异常【实验室和其他检查实验室和其他检查】1.1.血常规：三系均可减少。血常规：三系均可减少。2.2.尿常规：胆红素，尿胆原尿常规：胆红素，尿胆原3.3.肝功能试验：肝功能试验：TB，AFP， ALT，AST TP， A/G， PT 胆固醇脂胆固醇脂 纤维形成：纤维形成：PIIIP, HA, LN 肝储备功能试验肝储备功能试验4. 4. 免疫功能检查：免疫功能检查： 1 1）细胞免疫异常：细胞免疫异常：T淋巴细胞数淋巴细胞数 2 2）体液免疫异常：体液免疫异常：IgA，IgG 3 3）非特异性自身抗体：非特异性自身抗体： 4 4）病毒性肝炎标志物阳性：病毒性肝炎标志物阳性：5. 5. 腹水检查：漏出液，注意腹水检查：漏出液，注意SBP, TB, CA6.6.超声、超声、CT、MRI：肝、脾、腹水、门脉肝、脾、腹水、门脉高压高压(门门门门VV主干内径主干内径主干内径主干内径13mm13mm，脾，脾，脾，脾VV内径内径内径内径8mm8mm)7.7. 食管吞钡食管吞钡X线：静脉曲张。线：静脉曲张。8.8. 内镜检查：阳性率较食管吞钡高。内镜检查：阳性率较食管吞钡高。9.9. 放射性核素：放射性核素：10. 10. 肝穿刺活检：肝穿刺活检：11.11. 腹腔镜检查：腹腔镜检查：男性，男性，男性，男性，27272727岁，腹胀、痛半月。岁，腹胀、痛半月。岁，腹胀、痛半月。岁，腹胀、痛半月。PEPEPEPE：脾大平脐，质中、无：脾大平脐，质中、无：脾大平脐，质中、无：脾大平脐，质中、无压痛。压痛。压痛。压痛。CTCTCTCT平扫平扫平扫平扫：肝脏明显缩小，脾脏显著增大，门静脉主干及：肝脏明显缩小，脾脏显著增大，门静脉主干及：肝脏明显缩小，脾脏显著增大，门静脉主干及：肝脏明显缩小，脾脏显著增大，门静脉主干及肝内左右主支明显增粗。肝内左右主支明显增粗。肝内左右主支明显增粗。肝内左右主支明显增粗。CTCTCTCT诊断诊断诊断诊断：肝硬化并门脉高压征。：肝硬化并门脉高压征。：肝硬化并门脉高压征。：肝硬化并门脉高压征。【诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断】一、诊断：一、诊断：1.1.病史病史2.2.肝功能减退和门脉高压表现肝功能减退和门脉高压表现3.3.肝功能实验常有异常发现肝功能实验常有异常发现4.4.B超或超或CT提示肝硬化，内镜见食道胃提示肝硬化，内镜见食道胃底静脉曲张底静脉曲张5.5.肝活检见肝活检见假小叶形成假小叶形成 代偿期诊断较困难：代偿期诊断较困难：随访；随访； 必要时肝活检必要时肝活检二、鉴别诊断二、鉴别诊断1.1.与肝肿大的疾病鉴别与肝肿大的疾病鉴别2.2.与引起腹水和腹胀的疾病鉴别与引起腹水和腹胀的疾病鉴别3.3.并发症的鉴别：出血，昏迷，并发症的鉴别：出血，昏迷， 功能性肾衰功能性肾衰完整的诊断包括病因、病期、病理和并完整的诊断包括病因、病期、病理和并发症，同时对肝功储备进行估计。发症，同时对肝功储备进行估计。肝硬化（肝硬化（cirrhosis of liver）Child-Child-pughpugh分级分级分级分级 项目项目项目项目 分级分级分级分级 1 2 31 2 3肝性脑病肝性脑病肝性脑病肝性脑病 无无无无 I-II III-IVI-II III-IV腹腹腹腹 水水水水 无无无无 易消退易消退易消退易消退 顽固顽固顽固顽固胆红素（胆红素（胆红素（胆红素（umolumol/L/L）34 3451 34 3451 5151白蛋白白蛋白白蛋白白蛋白 （g/Lg/L） 35 2835 35 2835 2828PTPT（秒）（秒）（秒）（秒） 14 1517 14 1517 1818AA：5858分；分；分；分；BB：911911分；分；分；分；C C： 12-1512-15分分分分【治疗治疗】无特效治疗。无特效治疗。代偿期：对因，一般治疗，延长代偿期。代偿期：对因，一般治疗，延长代偿期。失代偿期：对症，改善肝功能，抢救并失代偿期：对症，改善肝功能，抢救并 发症，预防上消化道出血。发症，预防上消化道出血。一、一般治疗一、一般治疗1.1.休息休息2.2.饮食：热量，蛋白质，维生素，盐饮食：热量，蛋白质，维生素，盐3.3.支持治疗：高渗葡萄糖，维生素，维支持治疗：高渗葡萄糖，维生素，维持水电解质酸碱平衡，氨基酸，白蛋持水电解质酸碱平衡，氨基酸，白蛋白，鲜血白，鲜血4.4.禁用损肝药物禁用损肝药物二、药物治疗二、药物治疗1.1.护肝药的评价：降酶、消炎、退黄。护肝药的评价：降酶、消炎、退黄。2.2.抗肝纤维化：目前尚无特效的药物。抗肝纤维化：目前尚无特效的药物。抗病毒治疗抗病毒治疗 慢性乙型肝炎肝硬化慢性乙型肝炎肝硬化代偿期：代偿期：HBV-DNA105，HBeAg阴性者为阴性者为HBV-DNA104拷贝拷贝/ml，ALT正常或升高。正常或升高。目标是延缓和降低肝功能失代偿和目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生的发生可用核苷类似物及干扰素，后者有诱发失代偿可用核苷类似物及干扰素，后者有诱发失代偿的可能，应慎重。的可能，应慎重。失代偿期：失代偿期：HBV-DNA阳性，阳性，ALT正常或升高。正常或升高。目标是改善肝功能，延缓或减少肝移植的需求。目标是改善肝功能，延缓或减少肝移植的需求。可用核苷类似物，禁用干扰素。可用核苷类似物，禁用干扰素。抗病毒治疗抗病毒治疗 慢性丙型肝炎肝硬化慢性丙型肝炎肝硬化代偿期：聚二乙醇代偿期：聚二乙醇-干扰素干扰素+利巴韦林利巴韦林 普通干扰素普通干扰素+利巴韦林利巴韦林 普通干扰素普通干扰素失代偿期：多难以耐受失代偿期：多难以耐受中药中药三、腹水的治疗三、腹水的治疗 基本措施：卧床休息，增加营养，加基本措施：卧床休息，增加营养，加强支持治疗强支持治疗1.1.限制水钠摄入：限制水钠摄入： 水：水：1000ml/d500ml/d NaCl:1.52.0g/d(国外：国外：11.5g/d)，2.2.利尿剂利尿剂* 螺内酯、速尿螺内酯、速尿 常两药联用，剂量比例为常两药联用，剂量比例为100mg:40mg，最大，最大400mg/d:160mg/d *利尿不宜过快过猛、注意监测体重利尿不宜过快过猛、注意监测体重 (0.5kg/d)和电解质、腹水消退后逐和电解质、腹水消退后逐渐减量。渐减量。3.3.提高血浆胶体渗透压提高血浆胶体渗透压4.4.放腹水放腹水+输白蛋白：治疗难治性腹水。输白蛋白：治疗难治性腹水。 每日每日1次或每周次或每周3次，每次次，每次40006000ml，补充补充ALB8-10g/L。（安全，效果好；花费大；不能用于严安全，效果好；花费大；不能用于严重凝血障碍、肝性脑病、上消化道出血）重凝血障碍、肝性脑病、上消化道出血）5.5.腹水浓缩回输：用于难治性腹水，但感腹水浓缩回输：用于难治性腹水，但感染性、癌性腹水不能回输。不良反应染性、癌性腹水不能回输。不良反应有发热、感染、有发热、感染、DIC等。等。6.经颈静脉肝内门体分流术经颈静脉肝内门体分流术(TIPSS)：用：用于难治性腹水。于难治性腹水。7.7.肝移植肝移植TIPSn n经颈静脉肝内门体静脉分流术经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS) (TIPS) （I I，C C） 是非外科性手术将分流管是非外科性手术将分流管置于门静脉和肝静脉之间，置于门静脉和肝静脉之间，制造一条人工血流通路，制造一条人工血流通路，减小门静脉和体循环之间减小门静脉和体循环之间压力梯度。压力梯度。 能快速控制出血能快速控制出血. .创伤小，创伤小，能同时断流。能同时断流。肝静脉颈静脉肝静脉门静脉门静脉难治性腹水：是使用最大剂量利尿剂难治性腹水：是使用最大剂量利尿剂（螺内酯（螺内酯400mg/d+速尿速尿160mg/d）而腹水仍无减退。或）而腹水仍无减退。或利尿剂使用虽未达最大剂量，腹水无减利尿剂使用虽未达最大剂量，腹水无减退且反复诱发肝性脑病、低钠血症、退且反复诱发肝性脑病、低钠血症、高钾血症或高氮质血症（利尿剂不耐高钾血症或高氮质血症（利尿剂不耐受或并发症）受或并发症）四、手术治疗四、手术治疗 降低门脉压、消除脾亢降低门脉压、消除脾亢 术式、手术时机的选择术式、手术时机的选择五、并发症的治疗五、并发症的治疗 1.1. 上消化道出血上消化道出血 治疗、预防治疗、预防 药物药物药物药物 内镜下治疗内镜下治疗内镜下治疗内镜下治疗 三三三三腔二囊管腔二囊管腔二囊管腔二囊管 介入：分流术介入：分流术介入：分流术介入：分流术(TIPSS)(TIPSS)、断流术断流术断流术断流术( (选择性选择性选择性选择性 血管栓塞术血管栓塞术血管栓塞术血管栓塞术) ) 手术：分流术、断流术手术：分流术、断流术手术：分流术、断流术手术：分流术、断流术2. 自发性腹膜炎自发性腹膜炎（1）抗生素：）抗生素：早期、足量、足疗程早期、足量、足疗程 主要针对主要针对G(-)菌，广谱联合菌，广谱联合（2）输注白蛋白：）输注白蛋白：1.5g/kg.d，连用，连用2天天继继1g/kg.d至病情明显改善。至病情明显改善。（3）预防：急性曲张静脉出血或腹水蛋白）预防：急性曲张静脉出血或腹水蛋白低于低于1g/L者，予喹诺酮口服或静脉用药者，予喹诺酮口服或静脉用药3. 肝性脑病肝性脑病4. 功能性肾衰竭功能性肾衰竭 （1）积极防治诱因：）积极防治诱因：（2）血管活性药物加输注白蛋白质）血管活性药物加输注白蛋白质（3）TIPPS（4）肝移植）肝移植5.肝肺综合征：内科治疗无效，肝移植是唯一肝肺综合征：内科治疗无效，肝移植是唯一选择选择 六、人工肝辅助装置：六、人工肝辅助装置： 非生物学性、生物学性非生物学性、生物学性七、肝移植手术七、肝移植手术【预后预后】1.1.病因病因:2.2.病理类型：大结节或混合性预后差病理类型：大结节或混合性预后差3.3.肝功能代偿程度：肝功能代偿程度：Child-pugh分级分级4.4.并发症：并发症： 死亡原因：死亡原因：HE、EGVB、肝肾综合肝肾综合征征