慢性乙型肝炎防治指南2010版解读2一、病原学乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 ，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。 HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV-DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长，很难从体内彻底清除。 3一、病原学HBV病毒结构示意图电镜下HBV颗粒4HBV感染过程一、病原学cccDNA-共价闭合环状DNA5HBV含4个部分重叠的开放读码框(ORF)，即：前S/S区、前C/C区、P区和X区前C区和基本核心启动子(BCP)的变异可产生HBeAg阴性变异株P基因变异主要见于POL/RT基因片段。S基因变异可导致隐匿性HBV感染,HBsAg阴性一、病原学6HBV基因组结构一、病原学7HBV已发现有AI 9个基因型，在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌；并且HBeAg阳性患者对干扰素治疗的应答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型 。 一、病原学8全球全球2020亿曾感染亿曾感染HBVHBV，慢性慢性HBVHBV感染者感染者3.53.5亿。亿。2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国国1-59岁一般人群岁一般人群HBsAg携带率为携带率为7.18%， 5岁以下儿童的岁以下儿童的HBsAg仅为仅为0.96%。 HBVHBV 主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播和黏膜及性接触传播；日常工作或生活接触日常工作或生活接触一般不会传染一般不会传染 HBVHBV ；经吸血昆虫传播未证实经吸血昆虫传播未证实二、流行病学9免疫清除期免疫清除期免疫清除期免疫清除期非活动或非活动或非活动或非活动或低复制期低复制期低复制期低复制期再活动期再活动期再活动期再活动期不治疗不治疗但应检测但应检测免疫耐受免疫耐受免疫耐受免疫耐受需治疗需治疗不治疗不治疗但应检测但应检测需治疗需治疗HBVHBV携带者携带者HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA +ALT 肝活检 -三、自然史HBeAg(+)HBeAg(+)慢乙肝慢乙肝HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA + ALT/AST + 肝活检 +HBeAg(-)HBeAg(-)慢乙肝慢乙肝HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA +ALT + 肝活检 +非活动状态非活动状态HBsAgHBsAg携带者携带者HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA -ALT/AST - 肝活检 -10急性急性急性急性感染感染感染感染慢乙肝慢乙肝慢乙肝慢乙肝肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化肝癌肝癌肝癌肝癌失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化5年病死率70-86%代偿期肝硬化代偿期肝硬化5年病死率14-20%青少年和成人期5-10%12-25%1年3-6%5年90-95%婴幼儿期三、自然史11发生肝硬化的高危因素包括：病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复地波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg阳性患者的肝硬化发生率要高于 HBeAg 阴性者。HBV感染是HCC的重要相关因素。肝硬化患者发生HCC高危因素包括：男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBV DNA持续高水平等三、自然史12乙型肝炎疫苗预防 - 自2005年6月，我国新生儿HBV疫苗接种完全免费 - 乙肝疫苗接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿 和高危人群。全程共3针，按照0、1、6个月程序 - 新生儿要求在出生后24hr内接种。单用疫苗阻断 母婴传播保护率87.8%，联合 HBIG 保护率95-97% - 接种后有抗体应答者保护效果一般至少持续12年四、预防13传播途径预防 - 大力推广安全注射(包括针刺的针具)，对牙科器 械、内镜等医疗器具应严格消毒；严格防止医源 性传播；理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具 应严格消毒；注意个人卫生，不共用剃须刀和牙 具等用品；进行正确性教育；对HBsAg阳性孕妇， 应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘 的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。四、预防14意外暴露HBV后预防 - 血清学检测：立即检测HBsAg、抗-HBs、ALT等， 并在3和6个月内复查 - 主动和被动免疫：如已接种过乙肝疫苗，且已知 抗-HBs10mIU/ml者，可不进行特殊处理。如未 接种过疫苗或虽接种过疫苗但抗-HBs10mIU/ml 或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG200-400IU， 并同时在不同部位接种第1针乙肝疫苗20g，于1 和6个月后分别接种第2针和3针乙肝疫苗各20g四、预防15对患者和携带者的管理 - 医务人员诊断急性或慢性乙肝患者时，应按照传 染病防治法及时向疾病预防控制中心 (CDC) 报告 - 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者，除不能献血和 国家法律规定不能从事的特殊职业(如服兵役等) 以外，可照常生活、学习和工作，但要加强随访 - 乙肝患者和携带者的传染性，主要取决于血液中 HBV DNA水平，与血清ALT/AST或胆红素水平无关四、预防16乙肝或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和/或HBV DNA仍阳性者，可诊断为慢性HBV感染五、临床诊断慢性慢性乙型肝炎乙型肝炎隐匿性隐匿性慢性乙肝慢性乙肝乙型肝炎乙型肝炎肝硬化肝硬化 携带者携带者 慢性HBV携带(耐受)非活动性HBsAg携带HBeAg(+)HBeAg(-)慢性慢性HBVHBV感染感染代偿期失代偿期HBsAg(-)，HBV NDA(+)根据肝功能损害程度分为轻度/中度/重度分为活动期/静止期ALT正常17 慢性乙型肝炎 - HBeAg阳性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复 升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 - HBeAg阴性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg和HBV DNA 阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清 ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变五、临床诊断18 乙型肝炎肝硬化 弥漫性纤维化 + 假小叶形成 - 代偿期肝硬化： 一般属Child-Pugh A级。 可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST 可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现 - 失代偿期肝硬化：一般属Child-Pugh B、C级。 患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑 病、腹水等严重并发症。多有明显肝功能失代偿五、临床诊断19 携带者 - 慢性HBV携带者： 血清HBsAg和HBV DNA为阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但 1 年内连续随访 3 次以上，ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查无异常。 - 非活动性HBsAg携带者： 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到或低于最低检测限，1 年内连续随访 3 次以上 ALT 均在正常范围。肝组织学检查显示 Knodell 肝炎活动指数(HAI)4或其他的半定量计分系统病变轻微。 五、临床诊断20 隐匿性慢性乙型肝炎 - 血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBV DNA 阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴 有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性。 - 另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性 外，其余HBV血清学标志均为阴性。 - 诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤 五、临床诊断21生化学检查 - ALT、AST：一般可反映肝细胞损伤程度，最常用 - 血清胆红素(BIL)：通常与肝细胞坏死程度有关 - 凝血酶原时间(PT)：反映肝脏凝血因子合成功能 - 胆碱酯酶(ChE)：反映肝脏合成功能，可作参考 - 白蛋白(ALB)：反映肝脏合成功能，A/G可作参考 - 甲胎蛋白(AFP)：出现明显升高往往提示发生HCC六、实验室检查22轻度轻度：病情较轻，症状不明显或虽有症状、体征，但生化指标仅1-2项轻度异常者中度中度：症状、体征、实验室检查在轻度和重度之间重度重度：有明显或持续肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、便溏等，可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大而排除其他原因且无门脉高压征者。实验室检查血清ALT反复或持续升高，白蛋白降低或A/G比例异常、丙种球蛋白明显升高，凡白蛋白32g/L，胆红素85.5mol/L、凝血酶原活动度60% - 40%三项检测中有一项达上述程度者即可诊断为重度慢性病毒性肝炎的临床分型23乙肝实验室检查异常程度参考指标项项 目目轻轻 度度中中 度度重重 度度ALT(IU/L)ALT(IU/L)3ULN3-10ULN10ULNBIL(BIL( molmol/L/L) )17.1-34.234.2-85.585.5ALB(ALB(g/Lg/L) )3533-3432A/GA/G1.5-1.31.2-1.00.9 EP(%)EP(%)2122-2526PTA(%)PTA(%)79-7170-6160-4024HBV血清学检测 - HBV血清学标志包括：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM - HBV血清学标志检测：酶免疫法(EIA)、放射免疫 法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)、化学发光法 - HBsAg血清学转换：HBsAg转阴的同时抗-HBs转阳 - HBeAg血清学转换：HBeAg转阴的同时抗-HBe转阳六、实验室检查25HBV DNA、基因型和变异检测 - HBV DNA定性和定量检测：反映病毒复制的情况 - HBV基因分型：基因型特异性引物PCR法、限制性 片段长度多态性分析法、线性探针反向杂交法、 PCR微量板核酸杂交酶联免疫法、基因序列测定法 - HBsAg耐药突变株检测：HBV聚合酶区基因序列分 析法、限制性片段长度多态性分析法、荧光实时 PCR法、线性探针反向杂交法等六、实验室检查26可对肝脏、胆囊、脾脏进行 B 超、电子计算机断层扫描 (CT) 和磁共振成像 (MRI) 等检查影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC等七、影像学诊断27八、病理学诊断八、病理学诊断28慢性肝炎炎症活动度(G)分级标准级级汇管区及周围汇管区及周围 小叶内小叶内HAIHAI积分积分0 0无炎症 无炎症 01 1汇管区炎症 变性及少数坏死灶1-32 2轻度碎屑样坏死变性，点、灶状坏死4-83 3中度碎屑样坏死变性，坏死重，或见桥形坏死9-124 4重度碎屑样坏死桥形坏死范围广累及多个小叶，小叶结构失常13-1829慢性肝炎纤维化程度(S)分期标准期期纤维化程度纤维化程度 HAIHAI积分积分0 0无 01 1汇管区扩大，纤维化12 2汇管区周围纤维化或纤维间隔形成，小叶结构保留23 3纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化34 4肝硬化 430慢性乙肝治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除 HBV ，减轻肝细胞炎症坏死以及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、 HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙肝治疗包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，抗病毒是关键九、治疗的总体目标31抗病毒治疗的一般适应证： (1) HBeAg 阳性者，HBV DNA105 拷贝/ml（相当于2000 IU/mL）；HBeAg阴性者，HBV DNA104 拷贝/ml相当于2000IU/mL）。 (2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN。 (3) ALT40岁者，也应考虑抗病毒治疗 。 （2）对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗。 （3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例，可将AST水平作为主要指标。 33干扰素抗病毒疗效的预测因素 - 有下列因素可取得较好疗效：治疗前高 ALT 水 平；HBV DNA2108拷贝/ml；女性；病程短；非母婴传播；肝纤维化程度轻；对 治疗依从性好；无HCV、HDV或HIV合并感染者。 其中，治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是 预测疗效的主要因素 - 治疗12周的早期病毒学应答对预测疗效也很重要十一、干扰素治疗34重组干扰素：IFN1b、IFN2a、IFN2b复合干扰素：C-IFN(非人体自然产生的生物合成IFN)长效干扰素：PegIFN-2a、PegIFN-2b - 聚乙二醇化技术的优点：保护以减少抗体、阻止 蛋白降解、降低给药频率、延长药物半衰期 - 派罗欣 (40KD)：有限分布，固定单一剂量给药 佩乐能 (12KD)：广泛分布，需按体重调节剂量用于慢性乙型肝炎治疗的干扰素35干扰素治疗的监测和随访 - 治疗前应检查：生化学指标，包括ALT、AST、 胆红素、白蛋白及肾功能；血常规、甲状腺功 能、血糖及尿常规；病毒学标志，包括HBsAg、 HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或者水平； 对中年以上患者，应作心电图检查和测血压； 排除自身免疫性疾病；尿人绒毛膜促性腺激 素(HCG)检测以排除妊娠十一、干扰素治疗36干扰素治疗的监测和随访 - 治疗过程中应检查：开始治疗后的第一个月应 每1-2周检查 1 次血常规，以后每月检查 1 次直至 治疗结束；生化学指标，包括ALT、AST等，治 疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可 每 3 个月 1 次；病毒学标志，治疗开始后每 3 个 月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA； 其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常 规等指标；应定期评估精神状态十一、干扰素治疗37干扰素的不良反应及其处理 - 流感样症候群：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛等 - 一过性骨髓抑制：外周血中白细胞和血小板减少 如NEU绝对计数0.75109/L，PLT30109/L，应停药 - 精神异常：表现抑郁、妄想症、重度焦虑等症状 - 干扰素可以诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病 - 其他少见不良反应：肾脏损害、心血管并发症等十一、干扰素治疗38干扰素治疗的禁忌证 - 绝对禁忌证：妊娠、精神病史、未控制的癫痫、 未戒断的酗酒 / 吸毒者、未经控制的自身免疫性 疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗 前NEU计数1.0109/L和PLT计数50109/L - 相对禁忌证：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、 既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血 压、TBIL51mol/L特别是以间接胆红素为主者十一、干扰素治疗39拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦十二、核苷(酸)类似物治疗40应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访 - 治疗前：ALT、AST、BIL、ALB等；HBeAg、 抗-HBe和 HBV DNA基线状态或水平；根据病情 需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等 - 治疗中：生化学指标治疗开始后每月一次连续 3次，以后随病情改善可每3个月一次；病毒学 指标治疗开始后每3个月检测一次HBsAg、HBeAg、 抗-HBe 和 HBV DNA；根据病情需要，检测血常 规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等十二、核苷(酸)类似物治疗41预测疗效和优化治疗: 有研究表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是，各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。 十二、核苷(酸)类似物治疗42十二、核苷(酸)类似物治疗密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。 43十二、核苷(酸)类似物治疗少见、罕见不良反应的预防和处理 - 核苷（酸）类似物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。 - 对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预。 44免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗重要手段之一，但目前缺乏乙肝特异性免疫治疗方法胸腺肽1可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全。对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽11.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月。十三、免疫调节治疗45中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果，但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。氧化苦参碱 ：肝炎灵、苦参碱制剂十四、中药及中药制剂治疗46慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 - 慢性 HBV 携带者：如肝组织学Knodell HAI4或 G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗；如肝炎病 变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不治疗 - 非活动性HBsAg携带者：一般不需治疗 - 携带者应每 3-6 个月进行生化学、病毒学、甲胎 蛋白和影像学检查，一旦出现ALT2ULN且同时 HBV DNA阳性，可用IFN或核苷(酸)类似物治疗十五、抗病毒治疗的推荐意见47HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 - 对于HBV DNA1105拷贝/ml，ALT2ULN者， 或ALT2ULN但肝组织学显示Knodell HAI4， 或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可选用 IFN(应ALT10ULN)或核苷(酸)类似物治疗 - 对HBV DNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测 病情 3 个月，HBV DNA仍未转阴且ALT异常，则应 抗病毒治疗十五、抗病毒治疗的推荐意见48HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 - 普通IFN：5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长，应注意剂量及疗程的个体化；如治疗6个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。 - PegIFN-2a：180g，每周1次，皮下注射，疗程1年。剂量应根据患者耐受性等因素决定。 -PegIFN-a 2b 1.01.5g/kg，每周1次，皮下注射，疗程1年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 十五、抗病毒治疗的推荐意见49HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 - 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。 - 阿德福韦酯：10mg，每日1次口服。疗程参照LAM - 恩替卡韦：0.5mg，每日1次口服。疗程参照LAM - 替比夫定 600 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。 十五、抗病毒治疗的推荐意见50HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 - 对于HBV DNA1104拷贝/ml，ALT2ULN者， 或ALT2ULN但肝组织学显示Knodell HAI4， 或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。治疗至 检测不出HBV DNA(PCR法)，ALT复常。此类患者复 发率高，疗程宜长，至少为1年 - 对达不到上述标准者，则应监测病情变化，如持 续HBV DNA阳性且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗十五、抗病毒治疗的推荐意见51HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 - 此类患者复发率高，疗程宜长 。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。 - 普通IFN、PegIFN-2a、 PegIFN-2b剂量用法同前，但疗程应更长 - 拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。 十五、抗病毒治疗的推荐意见52代偿期乙型肝炎肝硬化患者 - HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。 - 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 。十五、抗病毒治疗的推荐意见53失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 - 对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBVDNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 。 - 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 。 十五、抗病毒治疗的推荐意见54十六、特殊情况的处理 (一) 经过规范的普通干扰素或聚乙二醇化干扰素治疗无应答的慢性乙型肝炎患者，若有治疗指征可以选用核苷（酸）类似物再治疗。 （二）对于核苷（酸）类似物规范治疗后原发性无应答的患者，即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度2 log10，应改变治疗方案继续治疗。 55十六、特殊情况的处理 (三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 - 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg；若为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。 - 对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。56十六、特殊情况的处理 在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间：（1）对于基线HBV DNA2 000 IU/mL的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗6个月；（2）基线HBV DNA水平较高（2 000 IU/mL）的患者，应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准。（3）对于预期疗程12个月的患者，可以选用拉米夫定或替比夫定。（4）对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯。（5）核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。（6）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。57十六、特殊情况的处理 （四）HBV/HCV 合并感染患者的治疗对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。 - 如患者HBV DNA104拷贝/mL，而HCV RNA测不到，则应先治疗HBV感染。 - 对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。 58十六、特殊情况的处理（五）五）HBVHBV和和HIVHIV合并感染患者的治疗合并感染患者的治疗对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗。对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗。对一过性或轻微对一过性或轻微ALTALT升高（升高（1 12 2ULNULN）的患者，应当考虑肝活检。）的患者，应当考虑肝活检。对于未进行对于未进行HAARTHAART治疗和近期不需要进行治疗和近期不需要进行HAARTHAART治疗的患者（治疗的患者（CD 4CD 4500500mm3mm3），应选用无抗），应选用无抗HIVHIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素例如聚乙二醇化干扰素或阿德福韦酯。或阿德福韦酯。对于正在接受有效对于正在接受有效HARRTHARRT治疗的患者，若治疗的患者，若HARRTHARRT方案中无抗乙型肝炎病方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素或阿德福韦酯治疗。对于拉米或阿德福韦酯治疗。对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗。夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗。当需要改变当需要改变HAARTHAART方案时，除非患者已经获得方案时，除非患者已经获得HBeAgHBeAg血清转换、并完成血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物。炎病毒的有效药物。 59十六、特殊情况的处理（六）乙型肝炎导致的肝衰竭由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗。HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可检出，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。 60十六、特殊情况的处理（七）乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌（七）乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌 - - 初步研究显示，初步研究显示，HCCHCC肝切除术时肝切除术时HBV DNAHBV DNA水平是预测术水平是预测术后复发的独立危险因素之一，且抗病毒治疗可显著延长肝后复发的独立危险因素之一，且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期，因此，对癌患者的生存期，因此，对HBV DNAHBV DNA阳性的非终末期阳性的非终末期HCCHCC患患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。 61十六、特殊情况的处理（八）肝移植患者 - 对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者，如HBV DNA可检测到，最好于肝移植术前13个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg口服；术中无肝期给予HBIG；术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU至每月应用800 U) ，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100150 mIU/mL，术后半年内最好大于500 mIU/mL)，但理想的疗程有待进一步确定 。 - 对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。 - 对于复发低危者（肝移植术前HBVDNA阴性，移植后2年HBV未复发），可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防。 62十六、特殊情况的处理 （九）妊娠相关情况处理 - 育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷（酸）类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕。 - 在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物（替比夫定或替诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。 - 妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗。 63十六、特殊情况的处理（十）儿童患者对于12岁以上（体重35kg）慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为36 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 ，或阿德福韦酯。 64十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标。抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。 65十八、抗纤维化治疗研究表明，经干扰素或核苷 (酸)类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证其疗效。66十九、患者随访治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每36个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和超声显像检查；必要时应作肝组织学检查。对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者 (40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)，应每36个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每12年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。 67谢谢，欢 迎 指 正