新生儿坏死性小肠结肠炎(Necrotizing Enterocolitis,NEC) 1 1一般概况一般概况于1964年首次发现其具有独特的临床和放射表现发病机制尚未完全明了的严重胃肠道疾病在所有NICU的病婴中NEC的总的发生率在1%-5%之间，其中62%-94%的患者是早产儿，胎龄越小，NEC的发生率越高,占极低出生体重儿(VLBW )的存活者 5-10%NEC相关病死率在25%-30%,已成为早产儿的主要死亡原因足月儿通常发生在生后3-4天，早产儿生后3-4周 2 2NEC发生的危险因素 早产 围产期窒息 呼吸窘迫综合征脐插管术 低体温 休克 缺氧 动脉导管未闭 青紫型先天性心脏病 红细胞增多症 血小板增多症 贫血 交换输血 先天性胃肠道畸形 慢性腹泻 非母乳的配方乳 鼻空肠喂养 高渗配方乳 喂养量过多增加过快 流行期间住院 坏死性细菌的肠道移位 3 3病因及发病机制NEC最一致的流行病学危险因素：早产、肠道喂养、细菌定植其他危险因素：窒息、先天性心脏病（CHD）、红细胞增多症、脐动静脉置管、使用消炎痛及甲基黄嘌呤、母亲吸烟等4 4胃肠道功能不成熟NEC主要发生于早产儿及低体重儿,使人们自然想到胃肠道功能不成熟是该病的原因发育未成熟的胃肠道分泌胃液及胰液的能力降低,使得细菌易于在胃肠道内繁殖肠上皮细胞间的连接松弛,从而产生细菌移位, 触发炎症反应而引起NEC 早产儿肠蠕动减慢又延长了细菌在肠道内存留的时间,加重了细菌感染引发的炎症反应 5 5胃肠道功能不成熟结构屏障结构屏障临床和动物实验都证实发生NEC时，肠道渗透性显著增加，同时伴随有上皮层的破坏肠完整性可能受前列腺素、NO、表皮生长因子的调控目前认为前列腺素通过增加紧密连接帮助屏障作用修复，这正好可以解释消炎痛-前列腺素抑制剂，与自发性肠穿孔的关系6 6胃肠道功能不成熟生物化学屏障生物化学屏障Paneth cells（潘氏细胞） ：被发现在肠腺底部，分泌溶菌酶，磷脂酶A2和小的抗微生物肽，可以调节细菌群体的组成和分布。Paneth cells和其它肠上皮细胞分泌防御素，通过扩大促炎症反应和促分泌反应从而促进宿主防御反应。肠道屏障发育异常和结构不成熟，都容易造成肠道的损伤早产儿不论是结构屏障还是生物化学屏障都发育不成熟7 7胃肠道营养 所有发生NEC的婴儿中90%95%是胃肠道喂养，故胃肠道营养也被认为起主要作用。 未经消化的配方乳为细菌的繁殖提供了底物营养的吸收期间肠对氧的需求增加 不成熟的免疫系统 胃肠道运动障碍或静止 肠系膜血管调节能力不成熟或缺乏 缺氧或感染的应激 代谢需求增加可以导致组织缺氧 8 8喂养与喂养与NECNEC提供基质提供基质(CH2O)(CH2O)予细菌生长予细菌生长过快过量喂养过快过量喂养 吸收不良吸收不良 碳水化合物的发酵碳水化合物的发酵 气胀气胀 肠腔内压增加肠腔内压增加 危及血管危及血管* 90% NEC90% NEC于进食后出现于进食后出现9 9胃肠道营养胃肠道营养尽管知道肠道营养有上述不利，但大多数肠道喂养的早产儿并没有发生NEC胃肠道营养同胃肠道外营养比较起来更容易管理，对粘膜产生有益的营养作用导管相关的败血症、高糖血症、胆汁淤积及佝偻病是早产儿使用胃肠道外营养的并发症不应为预防NEC发生而作出停止牛乳喂养的决定1010感染性因素 只有30%的NEC患儿血培养阳性，而目前许多报道仍认为感染是NEC的重要发病因素，NEC可集中发病，采取严格感染控制措施后可减少NEC的发生，甚至消失部分持不同意见学者认为细菌感染虽然是发生NEC的必要条件，但它不是NEC原发的原因，而是肠壁在窒息后受到缺血缺氧损伤的继发感染。1111感染感染与本病有关的有克雷白氏杆菌、埃希氏大肠杆菌、绿脓杆菌和一些其他肠道致病力不高的细菌，还有病毒与真菌见表。细菌病毒真菌埃希氏大肠杆菌轮状病毒曲霉菌克雷白氏杆菌冠状病毒毛霉菌绿脓杆菌阴沟杆菌沙门氏菌表皮葡萄球菌金黄色葡萄球菌梭状芽孢杆菌1212败血症时，循环中多种炎症因子水平升高，包括血小板活化因子(PAF)、肿瘤坏死因子(TNF)、多种趋化因子、补体、血管紧张素等，可对肠道黏膜造成损伤，其中以PAF最为重要。 感染性因素 1313缺氧缺血性损伤 选择性的内脏缺血 低血压低体温 缺氧 贫血 脐导管插入术 1414缺氧缺血性损伤窒息缺氧时，肠壁血流可减少到正常的35%-50%，末端回肠、升结肠可减少到正常的10%-30%，因而导致肠粘膜缺血损伤。 氧自由基、血管运动肠多肽、炎性介质均被认为是粘膜损伤的中介物1515缺氧缺血性损伤缺氧缺血性损伤肠道循环取决于血管舒张和血管收缩之间的动态平衡静息状态下，由于NO产物的增加使血管舒张占优势，从而增加血流速度及氧供满足肠道生长发育及消化营养所需病理状态下，血管收缩占优势，从而导致肠道缺血性损伤： 炎性介质上调了内皮素-1和内皮素-A、IL-1，导致血管收缩1616缺氧缺血性损伤缺氧缺血性损伤有许多关于肠道血流和NEC之间关系的研究近年来，已经证实以下因子会引起肠系膜血流的减少，如使用咖啡因，临床症状表现严重的PDA，使用消炎痛治疗PDA，使用CPAP等1717遗传倾向NEC的发生及严重性似乎有相同的遗传倾向不成熟的循环应答也可能与VEGF和CPS-1基因的改变有关，VEGF在血管生成和血管舒张方面起重要作用。细胞表面模式识别受体信号异常或不成熟可使小肠黏膜对外界刺激产生不适当的反应，参与NEC发病过程Toll样受体(TLR)是固有免疫的主要模式识别受体，Sampath等吡发现两个TLR途径基因变异可能与NEC发生有关，其遗传学变化可能影响炎性信号识别受体模式或细胞因子编码基因，从而引发炎性瀑布样表达。1818危险因素 早产 围产期窒息 呼吸窘迫综合征脐插管术 低体温 休克 缺氧 动脉导管未闭 青紫型先天性心脏病 红细胞增多症 血小板增多症 贫血 交换输血 先天性胃肠道畸形 慢性腹泻 非母乳的配方乳 鼻空肠喂养 高渗配方乳 喂养量过多增加过快 流行期间住院 坏死性细菌的肠道移位 1919临床表现 NEC相关的症状和体征 2020扩张扩张(固定固定)肠回肠回患儿WCK,孕32周出生出生体重1380g, 19天大腹胀体温不稳定精神萎靡呼吸暂停皮肤苍白, 发花DIC 代谢性酸 中毒, 休克粪便含有血丝2121腹腔积气腹腔积气肠道气囊肿症肠道气囊肿症肝门静脉积气肝门静脉积气2222肠壁积气肠壁积气肠壁积气肠壁积气肠壁积气肠壁积气2323门静脉积气门静脉积气2424NEC相关的症状和体征 胃肠道腹胀 腹部触痛 喂养不耐受 胃排空延迟 呕吐 潜隐的或肉眼可见的便血 大便性状改变或腹泻 腹部团块 腹壁红斑 全身症状昏睡 呼吸暂停或呼吸困难 体征不稳定 酸中毒（代谢性或呼吸性） 血糖不稳定 灌注不足或休克 弥漫的血管内凝血（DIC） 尿糖呈阳性 2525临床分期 贝尔等设计的贝尔等设计的NECNEC的临床分期系统的临床分期系统 IA期可疑NECIB期临床NECA期确诊NEC（轻度） B期确诊NEC（中度） A期进展期NEC（重度，肠完整无损） B期进展期NEC（重度，肠穿孔） 2626IA期可疑NEC 全身症状 ：体温不稳定、呼吸暂停、心率减慢、嗜睡肠道症状：饲喂前胃潴留增加、轻度腹胀、呕吐、大便潜血（） 放射线的症状：正常或肠扩张，轻度肠梗阻治疗：NPO，在培养之前使用抗生素三天. 2727IB期临床NEC 全身症状：同IA期 肠道症状：直肠中排出鲜血 放射前症状：同IA期 治疗：同IA期 2828A期确诊NEC（轻度） 全身症状：同IA期 肠道症状：同IA期，加上肠鸣音消失，腹部压痛+/- 放射学症状：肠扩张，肠梗阻，肠积气征 治疗：NPO，在2448小时内如果检查是正常的，抗生素使用710天 2929B期确诊NEC（中度） 全身症状：同A期，加上轻度代谢性酸中毒，轻度血小板减少症 肠道症状：同A期，加上肠鸣音消失，明确的腹部触痛，+/-腹部蜂窝织炎或右下1/4肿块放射学症状：同A期，加上门静脉积气，+/-腹水 治疗：NPO，抗生素使用14天，碳酸氢盐纠正的中毒 3030A期进展期NEC全身症状：同B期，加上低血压，心率慢，严重的呼吸暂停，混合性酸中毒，DIC，中性粒细胞减少症肠道症状：同B期，加上腹膜炎的症状，明显的触痛，及腹胀放射学症状：同B期，加上明确的腹水表现 治疗：同B期，加上200ml/kg液体，正性肌力的药物应用，机械通气治疗，放液性腹穿刺术。3131B期进展期NEC 全身症状：同A期 肠道症状：同A期 放射学症状：同B期，加上气腹 治疗：同上，加上外科干预 3232Bell氏坏死性小肠结肠炎分级标准修改版氏坏死性小肠结肠炎分级标准修改版 分分 级级全身症状全身症状腹部症状腹部症状放射线检查放射线检查治疗治疗I. I. 疑似疑似I AI A体温不稳定，呼吸暂体温不稳定，呼吸暂停停, ,心率下降心率下降胃潴留增加，轻度腹胃潴留增加，轻度腹胀，胀，大便隐血大便隐血+ +正常或轻度肠梗阻正常或轻度肠梗阻禁食禁食, ,抗生素抗生素 x 3x 3天天IBIB同同 IAIA同同 IAIA肉眼血便肉眼血便同同 IAIA同同 IAIAII. II. 确诊确诊IIA: IIA: 轻度病变轻度病变同同 IAIA同同IA, IA, 肠鸣音消失肠鸣音消失，和（或）和（或）腹腹部触痛部触痛肠梗阻，肠梗阻，肠壁积气肠壁积气禁食，抗生素禁食，抗生素 x 7x 7至至 1010天天IIB: IIB: 中度病变中度病变同同 I I，及及轻度代酸、轻度代酸、轻度血小板减少轻度血小板减少同同 IIA, IIA, 及肠鸣音消及肠鸣音消失，失，腹部触痛明显腹部触痛明显，蜂窝织炎，右下腹肿蜂窝织炎，右下腹肿块块同同 IIAIIA，及及门静脉积门静脉积气，气，有或无腹水有或无腹水禁食，抗生素禁食，抗生素 x 14x 14天天III III 晚期晚期IIIA: IIIA: 严重病变严重病变, , 肠肠道无穿孔道无穿孔同同 IIB,IIB,及及低血压低血压, ,心心率下降，呼酸，代酸，率下降，呼酸，代酸，DICDIC，粒细胞减少粒细胞减少同同IIB, IIB, 弥漫弥漫腹膜炎腹膜炎症状症状，腹胀、，腹胀、触痛明触痛明显，腹壁红肿显，腹壁红肿同同 IIB, IIB, 及及明确的腹明确的腹水水禁食，抗生素禁食，抗生素 x 14x 14天，补液，通气治疗，天，补液，通气治疗，穿刺术穿刺术IIIB:IIIB:严重病变严重病变, , 肠肠道穿孔道穿孔同同 IIIAIIIA同同 IIIAIIIA同同 IIB,IIB,及及气腹气腹同同 IIIA,IIIA,及手术及手术3333辅助诊断 实验室数据 :外周血白细胞增多、血小板减少、电解质失衡、酸中毒等、大便潜血阳性、CRP增高、PCT增高、血尿粪培养出病原菌等。另外，肠道脂肪酸结合蛋白(IFABP)、肝脂肪酸结合蛋白(L-FAPB)、谷胱甘肽S转移酶(GST)、红细胞膜T型隐抗原、血清-葡萄糖苷酶(CBG)、claudin-3等指标对NEC的诊断价值正在研究中。3434辅助诊断中性粒细胞源性粪便标记物：包括粪钙卫蛋白( FC) 和乳铁蛋白 ( FLF) 及 S100A12 中性粒细胞被激活后可穿过肠壁进入肠腔，引起粪便中水平升高，与中性粒细胞排出量呈正相关。是炎症性肠病的一个准确特异性指标，且其诊断的准确性在儿童高于成人，可用于区分器质性和功能性肠道疾病特异性高，敏感性高，检测方法简单、操作无创。 3535尿液来源肠源性脂肪酸结合蛋白(Intestinal fatty acid binding protein，I-FABP)：NEC早期诊断尿血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)：判断NEC严重程度，急性进展期需要手术处理的NEC患儿尿液中，SAA水平明显高于仅需内科处理的患儿3636辅助诊断 腹腔穿刺：穿刺液呈黄棕色或棕色，革兰染色可找到细菌。3737辅助诊断 X线X线腹部平片表现 ：期：早期可正常，异常表现多为非特异性。最常见肠道胀气，肠黏膜增厚、模糊，胃泡扩张，可见气液平面，肠道气体为非对称性或杂乱无章的分布。期：肠壁积气为典型表现。弥漫或局限，多见远端回肠和结肠，为黏膜下泡沫状或囊状影，或浆膜下线状、曲线状或环状影。可见门静脉积气，为树枝状透亮影自肝门向肝脏内分布。肠管中重度扩张，肠腔内多个气液平面。期：穿孔时可见气腹。明确的腹水和固定性肠袢。3838辅助诊断 X线NEC严重程度：腹部X线量表评分：0-10分腹部 X 线量表评分随 NEC 病情加重而升高，一定程度上量化腹片异常的严重程度0-1分：基本正常腹片，但需警惕NEC；2-4分：轻度异常腹片，结合临床表现，可考虑Bell期；5-6分：中度异常腹片，结合临床表现，可考虑Bell 期；7-10分：重度异常腹片，结合临床表现，可考虑Bell 期，需及时请外科协助诊治，必要时手术治疗。 （TheDukeAbdominalAssessmentScale，DAAS）3939辅助诊断-超声 在NEC早期腹部X线检查无特异性时，超声能发现符合NEC的声像图表现多发肠壁肿胀增厚，可测量肠壁厚度(正常新生儿小肠壁厚度1.12.6mm，大于3mm为增厚)。能更敏感发现门静脉微量积气或肠壁小静脉积气：可发现1mm气泡。可发现腹腔积液。无辐射，无创，可反复实时动态检查。国外报道彩色多普勒超声(CDS)在诊断新生儿NEC时比腹部X线的敏感度和特异性要好。40404141治疗 内科治疗 足量的静脉内液体补充 血红细胞比积的校正 鼻胃管减压使肠道休息 纠正血小板减少 急性期每6小时摄一次腹部X线平片用于监测穿孔 如果患儿有呼吸暂停和心律减慢，需要气管插管及机械通气 禁食并胃肠道外全营养 （TPN） 抗生素治疗1014天 益生菌（细菌种类、量）4242外科治疗（手术指征和时机尚存争议！）1/3患儿需要外科手术治疗NEC最佳手术时机：肠壁全层坏死但未穿孔时，既可去除坏死肠管，更能有效减轻腹腔感染及毒素吸收。肠穿孔是手术的绝对指征，但往往为时已晚预示肠坏死或肠穿孔征象：相对指征，例如：肠襻固定、腹壁水肿或红斑、腹部触到肿块、门静脉积气、内科治疗无效等4343腹腔镜 西班牙医生Corona Bellostas C等对不确定是否 需 要 开 腹 手 术 的 7例 平 均 出 生 胎 龄 27w (2531w)，平均体重1.147kg (0.91.6kg)的NEC患儿进行腹腔镜检查。发现对不确定是否需要开腹手术的NEC患儿进行腹腔镜检查非常有用，能帮助判断是否需要进行手术及决定手术的方式，且能引导手术的切口位置从而减小手术切口，研究中显示所有患儿对腹腔镜检查皆有较好的耐受性。4444预后 平均死亡率为30%40% 外科治疗高达60% 存活者有25%35%可发生肠狭窄 远期并发症 肠狭窄、肠瘘、肠溃疡 反复NEC、短肠综合征、吸收不良 胆固醇沉着病及肠囊肿形成 胆汁淤积性肝病4545预防 开始肠道喂养之前纠正低血容量和高粘滞血症 给予足够的时间使机体自稳定机制成熟 母乳喂养喂养策略（控制喂养量，缓慢添加）监测患儿有无喂养不耐受的症状 产前使用类固醇 免疫球蛋白 执行严格控制感染的措施 限制高渗药物乳铁蛋白、表皮生长因子、L-精氨酸、糖皮质激素、长链多不饱和脂肪酸、谷氨酰胺4646预防预防NEC的关键在于易患人群中使多种起作用的因素减到最小在开始肠道喂养之前纠正低血容量和高粘滞血症以及给予足够的时间使机体自稳定机制成熟都是很重要的喂养最初应该从慢慢给予少量的奶开始有无喂养不耐受的症状，有无胃残留物增加，有无腹胀及大便潜血阳性有胃肠功能障碍的证据，意味着要密切观察及可能需要重建静脉内营养支持和肠道减压 4747预防性口服抗生素？有研究报道早产儿预防性口服抗生素（氨基糖甙类或万古霉素）可减少NEC的发生。尽管常规使用抗生素的干预措施不被采纳，但对于某一时间段较多患儿发生NEC时，该NICU单元内那些高危儿仍可考虑预防性使用抗生素。 相反，有多中心研究表明极低出生体重儿长时间经验性应用抗生素(5 days)可能更容易导致NEC的发生或死亡。因此认为长时间使用抗生素增加NEC的风险。建议早产儿一旦怀疑败血症应尽早使用抗生素，一旦败血症被排除尽早停抗生素4848预防产前使用类固醇的多中心，随机的双音研究中，治疗组与对照组比较，NEC的发生有显著的下降当两组病例在年龄及体重方面有可比性并且也考虑到并发症的时候，类固醇的有效作用已经被证明有一些其他的研究也得出了相同的结论，这些研究支持早期分娩的妇女在产前使用类固醇 4949限制液量限制液量Cochrane数据库20004个随机对照研究限制液量减少动脉导管未闭的发生减少NEC的发生减少死亡率倾向减低肺支气管发育不良5050预防提倡母乳喂乳母乳喂养可以降低NEC发生率在发达国家已得到证实母乳中富含免疫保护因子，如分泌型IgA和非分泌型IgA、IgG、IgM，溶菌酶，乳酸过氧化物酶，乳铁蛋白，干扰素，双歧因子，以及细胞组成成分如巨噬细胞，淋巴细胞和中性粒细胞母乳中还含有血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），是一种可以修复PAF活性的酶，也是NEC的一种潜在媒介物5151预防关于摄入口服的免疫球蛋白的几项研究显示它可以降低肠道感染的严重性或发生率静脉用丙种球蛋白预防新生儿感染的一项多中心试验没有显示它有预防NEC的保护作用 有研究指出，静脉应用丙种球蛋白可能增加血液粘滞性而导致NEC发生5252预防益生菌(probiotics)预防NEC的发生也是近年来研究的热点双岐杆菌可通过减少肠道致病菌,减少内毒素的生成降低肠上皮细胞磷酯酶A2的表达，以及减轻细菌移位等作用而减少NEC的发生率5353肠道益菌肠道益菌 (Probiotics)小肠微生物群系对抵抗细菌的感染起重要作用母乳喂养的足月儿：双岐杆菌(bifidbacteria)为主配方奶喂养婴儿：大肠杆菌，肠球菌，类杆菌属接受深切治疗的早产儿：延迟双岐杆菌群的建立增加有毒细菌的繁殖早产儿的异常菌群繁殖也许会促进NEC的发展5454肠道益菌与肠道益菌与NECNEC益生菌 在胃肠道居住和拓殖，潜在地给宿主提供好处的微生物机理对迁移细菌和他们的产品增加障碍防止跨越黏膜与潜在性病原体竞争和排除 调节宿主对微生物产物的反应黏膜反应增加IGA 增进肠道营养抑制病原体的生长 改善免疫反应Miller 2003; Orrage1999; Mattar 2001; Reid 2001; Duffy 2000; Link-Amster 1994; 5555肠道益生菌预防肠道益生菌预防NECNEC的争议的争议菌群移位，增加败血症败血症风险补充的益生菌、种类、疗程待明确5656预防研究发现新生鼠口服EGF可显著降低NEC的发生率口服EGF后可通过降低肠上皮细胞IL-8的表达而增加IL-10的表达，减少细菌移位的发生增加肠上皮细胞的增生与重建，抑制细胞凋亡等作用来减轻肠上皮的损伤5757谷氨酰胺( Gln)Gln 对肠道保护作用的机制包括: 是肠黏膜和免疫细胞的主要能量来源，作为组织间氨转移的重要载体，为氨基酸、蛋白质和核酸的合成提供氮源，维持肠道细胞结构和功能。增加血中胰高血糖素的浓度，而高浓度胰高血糖素提高 Gln 酶活性，从而促进肠黏膜利用Gln。增加肠上皮细胞内的多胺含量，从而促进肠上皮细胞的成熟和分化。刺激肽类营养激素释放，促进肠道黏膜营养。5858预防谷氨酰胺是条件必需氨基酸,主要在小肠进行代谢,是肠黏膜上皮细胞重要的能量物质生理条件下,肠黏膜本身既不能产生亦无法储存, 在病理状态下,如应激、创伤、短肠综合征、放疗、化疗等,机体摄入和合成不能满足自身需要,导致骨骼肌和血中浓度下降,常伴随肠黏膜萎缩、通透性增高和黏膜屏障破坏等给大鼠不含谷氨酰胺的饲料喂养4周后,肠黏膜的重量、以及蛋白质均降低,隐窝区的有丝分裂细胞减少,肠黏膜细胞上酶活性降低补充外源性,即可使其维持和恢复肠黏膜的正常代谢!结构和功能研究表明，肠外营养补充 Gln 可以降低极低出生体重儿NEC的发生率5959NEC患儿的随访 肠狭窄 ：发生率是10%35% ，典型的发生在大肠 短肠综合征 ：伴随NEC的最严重的长期胃肠道并发症 。如有胃肠道外营养 则要注意监测感染和代谢性并发症 营养不良 ：体重增加不理想或体重下降、贫血和低蛋白血症 25%的NEC患儿会出现小头畸形或神经发育问题60606161