急性心力衰竭时的利尿方法 急性心力衰竭（acute heart failure,AHF）是指起病急骤、心力衰竭症状和体征突然进展、需要进行紧急治疗的综合征。临床表现主要为液体潴留和充血所导致的水肿和呼吸困难，因此减轻液体潴留和充血、改善症状、稳定血流动力学是急性心力衰竭治疗的核心。 利尿剂应用于心力衰竭治疗已有40多年的历史，是有效缓解急性发作症状的首选药物，急性心力衰竭一旦出现充血和容量过度负荷体征时应立即静脉使用利尿剂。值得注意的是，目前仍缺乏大规模、多中心、随机性临床试验来指导用药、评价疗效及预后等。利尿剂在剂量、应用方式上仍缺乏可靠证据。 超滤以其迅速移除急性心力衰竭患者体内多余水分而不引起电解质紊乱、神经激素激活、并改善患者生活质量及降低再入院率的优势受到越来越多的关注。急性心力衰竭时的利尿方法一、利尿剂与急性心力衰竭二、 超滤与急性心力衰竭三 、结语一、利尿剂与急性心力衰竭（一）药理学（二）给药方法（三）有效性（四）安全性（五）利尿剂面临的挑战（一）药理学依据利尿剂作用部位不同将其分为三类：噻嗪类利尿剂、袢利尿剂、保钾利尿剂。欧洲心脏病学会指南中将袢利尿剂做为AHF的首选利尿药物，噻嗪类利尿剂和保钾利尿剂仅做为利尿剂抵抗的辅助治疗。 袢利尿剂主要通过抑制髓袢升支粗段的Na+/K+/2CI-协同转运蛋白，使Na+、CI-重吸收减少，产生钠排泄和利尿效应。袢利尿剂还可以诱导前列腺素合成，作用于肾、肺血管平滑肌使血管扩张，减轻充血。常用的袢利尿剂包括呋塞米、布美他尼、托塞米，三者通过相同的机制发挥作用。 （二）给药方法AHF患者通常需快速减轻充血、缓解症状。2012年ESC心里衰竭指南指出目前对于AHF患者使用利尿剂的最佳剂量和给药方法（弹丸式注射和持续输注）仍未确定，但一项荟萃分析显示，与弹丸式注射利尿剂想比，持续输注利尿剂可实现更大的尿排出量，更短的住院时间、更轻的肾功能损害。持续输注方式有利于利尿剂连续输送至肾小管、血液浓度均衡，减少利尿后反跳性钠潴留，维持稳定的利尿效应。 对于急、慢性心力衰竭，2012年ESC心力衰竭指南仅推荐了利尿剂常规使用剂量（表1），并未就如何针对利尿效果调整药物剂量这一方面做出明确方案，临床中我们可以参照CARRESS-HF临床试验的阶梯式利尿剂管理方案（表2），该试验方案主要针对急性失代偿性心力衰竭合并心肾综合征及持续性容量负荷的患者。另呋塞米首个6小时内总量不超过100mg,首个24小时内总量不超过240mg。与2008年ESC指南相比，2012年指南除吲达帕胺的日常剂量加倍外，余利尿剂推荐剂量未发生变化。使用利尿剂时应注意预防低钾血症、低血量状态、肾功能恶化的发生。 表1 2012年ESC指南推荐用于治疗心力衰竭的利尿剂剂量注注：口服或静脉应用，剂量依容量状态和体重而定，剂量过大可导致肾损害和耳毒性；口服或静脉应用，剂量依容量状态和体重而定，剂量过大可导致肾损害和耳毒性； GFR5L/d,按需减少目前药物剂量按需减少目前药物剂量UO5L/d，维持日常剂量，维持日常剂量UO3L/d，见利尿表网格表，见利尿表网格表24小时评估小时评估利尿剂评估方法如上利尿剂评估方法如上 UO3L/d，跳入利尿剂网格表下一阶段，跳入利尿剂网格表下一阶段48小时评估小时评估利尿剂评估方法如上利尿剂评估方法如上UO3 L/d，跳入利尿剂网格表下一阶段，跳入利尿剂网格表下一阶段若若SBP110mmHg或或EF120mmHg（任意射血分数）或症状严重者，可考虑加硝酸甘油或奈西利肽（任意射血分数）或症状严重者，可考虑加硝酸甘油或奈西利肽72小时和小时和96小时评估小时评估利尿剂评估方法如上利尿剂评估方法如上UO3 L/d，跳入利尿剂网格表下一阶段，跳入利尿剂网格表下一阶段若若SBP110mmHg或或EF120mmHg（任意射血分数）或症状严重者，可考虑加硝酸甘油或奈西利肽（任意射血分数）或症状严重者，可考虑加硝酸甘油或奈西利肽可考虑血流动力学引导下的静脉注射治疗、左心室辅助装置、透析或考虑交叉治疗。可考虑血流动力学引导下的静脉注射治疗、左心室辅助装置、透析或考虑交叉治疗。利尿剂网格表利尿剂网格表 推荐剂量推荐剂量 目前剂量目前剂量 日日袢袢利尿剂剂量利尿剂剂量 噻嗪类剂量噻嗪类剂量 A 80mg A 241mg D 241mg 80mg iv+30mg/h 80mg iv+30mg/h 美托拉宗美托拉宗5 mg Bid 新发的孤立性右心室衰竭可继发于急性冠脉综合征和大面积肺栓塞，该两种情况下利尿剂和血管舒张剂均应慎重使用或者不用，以避免降低右心室充盈。合并心肾综合征的AHF患者当出现进展性尿毒症和容量超负荷时可考虑肾脏替代治疗。合并碱中毒者，可使用乙酰脞胺500mg静脉推注。对袢利尿剂和噻嗪类利尿剂联合应用无效者，可加用多巴胺或多巴酚丁胺。（三）有效性对AHF患者使用袢利尿剂可改善呼吸困难、减少左室充盈，诱导前列腺素合成使肾肺血管舒张。尽管以前的临床研究显示袢利尿剂对改善AHF患者充血具有明显效应，但最近的临床研究显示仍有相当一部分AHF患者在使用袢利尿剂后未达到有效的减充血效应。ASCEND-HF试验（n=7 141）显示，对AHF患者进行规范治疗仪仅66%患者24小时候呼吸困难改善。利用利尿剂后临床症状无明显改善的患者其住院时间延长、死亡率增加，因此减轻AHF患者充血和水钠潴留具有重要意义。（四）安全性 观察研究显示，高剂量利尿剂将导致疾病加重或发生并发症如肾功能恶化（worsening renal function,WRF）,可能机制为袢利尿剂使RASS系统及交感神经系统激活、电解质紊乱、肾功能恶化等。因此，在使用利尿剂时需要严密监测容量状态、电解质、尿量等，与ACEI/ARB类药物合用还需防止低血压状态。最近一项对BEST研究的分析显示，高剂量袢利尿剂导致恶化死亡主要发生在血尿素氮水平高的患者，提示对血尿素氮水平较高的AHF患者使用高剂量利尿剂需谨慎。前瞻、双盲、随机对照的DPSE试验是目前评估利尿剂使用策略规模最大的试验之一：药物给予方式（持续输注、静脉注射Bid），药物剂量（低剂量、高剂量、其中低剂量相当于口服剂量、高剂量是低剂量的2.5倍）。结果显示，4组在主要终点事件，72小时内肌酐水平无明显差异，但高剂量组在呼吸困难缓解、体重降低、净液损失方面明显优于低剂量组。虽然72小时内高剂量与低剂量组的肌酐水平无明显差异，但高剂量组出现WRF(定义为肌酐水平高超过0.3mg/DL)的比例高于低剂量组。值得注意的是，高剂量组发生不良事件并未因WRF比例高而增多，反而更少，这说明高剂量组出现的WRF并不会产生长期不利影响。总而言之，高剂量利尿剂在减轻AHF患者充血方面优于低剂量组利尿剂，其产生的WRF并未带来长期不利影响（五）利尿剂面临的挑战1、利尿剂抵抗 袢利尿剂的剂量超过该患者之前使用的最大剂量范围或者剂量超过最大推荐剂量而利尿效应未能相应增加，称之为利尿剂抵抗。有相当一部分AHF患者，尽管加大利尿剂量仍然不能控制钠水潴留，该部分患者的发病率和死亡率风险比明显增加。利尿剂抵抗产生可能与以下机制有关：剂量不足，袢利尿剂存在有效阈值，剂量需达到有效阈值以上才有治疗效果，袢利尿剂的剂量效应曲线转折点提示剂量不足是利尿效应缺失的原因之一。与剂量不足相关的利尿剂抵抗目前仍未被充分认识，需进一步研究。制动效应。长期使用袢利尿剂会导致利钠效应降低，该现象是由于细胞外溶液相对或绝对减少，激活RASS系统和交感神经系统，使到达肾近端小管的溶质减少，而远端小管上皮细胞肥大增生及功能亢进使溶质的重吸收增加。小管液中利尿剂浓度低于治疗阈值时，会产生利尿后钠滞留或“反跳”。利尿剂分多次给予或持续输注方式能产生更好的利尿效应，防止“反跳”现象。 2、克服利尿剂抵抗的策略 （1）噻嗪类利尿剂与袢利尿剂合用。噻嗪类利尿剂通常在袢利尿剂使用前1小时单次口服，该方法能有效克服利尿剂抵抗，但须严密监测液体容量和血清电解质以防继发严重的血容量不足及电解质紊乱低钾、低镁等，最终导致心律失常的发生。ESC心力衰竭指南主要推荐氢氯噻嗪（25mg,po）与呋塞米（iv）合用对抗利尿剂抵抗。（2）醛固酮拮抗剂与袢利尿剂合用。利钠剂量的醛固酮拮抗剂是克服利尿剂抵抗的另一种方法，醛固酮拮抗剂虽然属于利尿类药物，但常规剂量应用于慢性心力衰竭患者中几乎无利尿作用，更高剂量螺内酯与袢利尿剂合用可产生明显利钠效应。袢利尿剂可进一步激活RASS系统，而醛固酮拮抗剂可阻断醛固酮的潴留作用从而加强利钠排泄效应。ESC指南推荐螺内酯或依普利酮（2550mg，po）与呋塞米（iv）合用对抗利尿剂抵抗。目前有关螺内酯与呋塞米合用安全性方面的研究偏少，数据有限，在联合应用时同样需检测容量状态及电解质，防止高钾血症的发生。（3）高渗盐水与袢利尿剂合用，有研究显示，高渗盐水（HSS）与袢利尿剂合用具有积极作用。最大一项研究纳入了1771名存在利尿剂抵抗的ADHF患者，随机分为HSS(150ml，1.4%4.6%Nacl) +呋塞米（Bid250mg,iv）+中钠摄入（120mmol）组和呋塞米（Bid250mg,iv）+低钠摄入（80mmol）组，其中HSS浓度依照患者血Na+水平而定，Na+125mmol/L时HSS浓度为4.6%，126mmol/L Na+ 135mmol/L时HSS浓度为1.4%2.4%。接受HSS组利尿效应明显优于无HSS组，且住院时间更短（3.5vs5.5,p0.001）,肌酐清除率更高。 经过57个月的随访后，HSS再住院率（18.5% vs 34.2%，p0.001）和死亡率（12.9%vs23.8%, p0.001）明显更低。低容量HSS带来的益处可能与动脉容量增加、神经激素分泌抑制、肾血流动力学改善、后负荷减少，心脏收缩功能改善、利尿效应增强等有关，这些机制被小规模的试验证实：代偿期心力衰竭患者食物摄入钠自由化可减少神经激素和血流动力学紊乱带来的不良后果。考虑到AHF患者存在体内总钠过量的情况，这种反常性治疗策略需要更严谨的对照试验证实。（4）小剂量多巴胺。小剂量多巴胺可能增加稳定心力衰竭患者的肾小球滤过率和肾血流量，但缺乏随机对照试验证实，DAD-HF研究将60名患者随机分为高剂量呋塞米组（20mg/h持续输注8h）和低剂量呋塞米（5mg/h持续输注8h）+低剂量多巴胺（5g/(kgmin）持续输注8h)组，结果显示高剂量呋塞米组WRF发生率更高（30%vs9%，p=0.04）,而住院时间和60天再住院率相似，低剂量呋塞米来联合低剂量多巴胺在尿排出量、呼吸困难环境、肾功能改善方面与高剂量呋塞米类似，由此表明小剂量多巴胺与呋塞米联合应用能够有效降低水钠潴留而未增加WRF的发生率，从而改善利尿剂抵抗效应。二、 超滤与急性心力衰竭 利尿剂在心力衰竭治疗中产生各种不良反应，已被越来越多的研究证实，对于这种情况不能忽视，利尿剂并非对所以急性心力衰竭患者有效，研究显示心力衰竭中25%30%存在利尿剂抵抗，而针对容量超负荷及利尿剂抵抗患者，超滤可作为利尿剂治疗的替代方法。 超滤是通过半透膜滤过将血浆中的水分移除到体外的血滤过程。UNLOAD试验比较了利尿剂和超滤在急性心力衰竭患者中的应用，该试验将入院24小时内200名急性失偿心力衰竭（ADHF）患者随机分为超滤组和袢利尿剂组，结果显示超滤组体重减轻明显多于呋塞米组（5.1 3.1 kgvs3.13.5kg,p=0.001）。在90天的随访中，超滤组再入院率明显低于呋塞米组（HR=0.56，p= 0.04）,低钾血症发生率更低，需要正性肌力药物治疗的患者更少，而WHF并未增加。该结论与众多研究结果一致，均显示超滤具有利尿剂无法比拟的优势，尤其适用于基础肾功能较差、利尿剂抵抗、入院后肾功能恶化的患者。 CARRESS-HF试验进一步比较了持续静脉超滤和阶梯药物管理（表2）治疗在ADHF合并心肾综合征患者的有效性和安全性，该试验是多中心、前瞻、随进对照试验，主要终点事件多参照体重和肌酐水平变化（反映超滤在减充血及改善肾功能方面的指标）。然而结果显示超滤在肌酐清除方面劣于利尿剂治疗（0.230.7mg/dLvs-0.04 0.53mg/dL）,体重减轻无明显差异（5.55.1 kg vs5.7 3.9kg）。W.T.Wilson Tang 对此试验的评论指出，超滤组肌酐水平较基线升高既可能是血液浓缩（治疗有效）又可能是肾功能恶化（治疗无效）导致，况且ADHF患者治疗的过程中，血清肌酐水平短暂改变不能反映肾功能受损。 UNLOAD试验中平均超滤速率为241ml/h，平均时间为12.3h，清除约3L水，患者能较好的耐受此参数水平而不引起血流动力学改变，相较于药物组，肾功能恶化率未明显增加。CARRE SS-HF试验将超滤速率定位200ml/h,患者亦能较好的耐受。W.T.Wilson Tang 建议减慢超滤速率及提高超滤的平稳性有助于维持合适的血浆回输速度，虽然超滤时间将延长，但毕竟急性失代偿性心力衰竭 ADHF患者的治疗目标主要是减轻充血导致的症状，而非体重即时减轻量。目前，对于超滤时间、超滤速率及超滤总量尚无统一标准，未来的研究应致力于解决这一问题。三 、结语充血和液体潴留是AHF的主要特征，袢利尿剂的使用是AHF的治疗的基石。尽管对利尿剂的使用的最佳策略仍未完全明了，但其显著的减充血作用和长期临床试验提示利尿剂仍在AHF所有治疗措施中扮演重要角色。DOSE试验告诉我们，对使用高剂量利尿剂安全方面不用过度担心，尤其高剂量利尿剂还能有效减轻充血。超滤做为治疗AHF的另一途径，能有效清除AHF患者体内过多的纳和水分而不引起电解质紊乱、神经内分泌激活，同时能改善生活质量、降低再入院率，尤其适用于对药物治疗反应差的患者，超滤在AHF的应用中具有广阔的前景。相信不论是袢利尿剂还是超滤，在AHF中治疗的地位会越来越稳固，循环医学证据会越来越可靠。 谢谢 谢谢