中南大学湘雅三医院中南大学湘雅三医院 唐雪元唐雪元发病现状和治疗进展发病现状和治疗进展淋巴瘤淋巴瘤LymphomaLymphoma是免疫系统的恶性肿瘤是免疫系统的恶性肿瘤起源于起源于淋巴结和结外淋巴结和结外淋巴组织淋巴组织可发生在身体的任何部位可发生在身体的任何部位无痛性进行性淋巴结或结外淋巴组织肿大无痛性进行性淋巴结或结外淋巴组织肿大分为分为: :霍奇金病霍奇金病 Hodgkin disease和非霍奇和非霍奇金淋巴瘤金淋巴瘤 non-Hodgkin lymphoma定义定义中国中国1010大肿瘤发病率大肿瘤发病率城市城市 农村农村 排名排名 部位部位 发病率发病率1/105 部位部位 发病率发病率1/105 1 肺肺 51.39 胃胃 2 结直肠结直肠 31.55 食管食管 3 胃胃 25.47 肺肺 4 乳腺乳腺 24.47 肝肝 5 肝肝 24.13 结直肠结直肠 6 食管食管 10.70 乳腺乳腺 7 膀胱膀胱 7.66 胰腺胰腺 8 胰腺胰腺 7.34 宫颈宫颈 9 淋巴瘤淋巴瘤 7.08 脑、脑、 10 脑、脑、CNS 6.53 鼻咽鼻咽 所有部位所有部位 264.98 所有部位所有部位 中国中国1010大肿瘤死亡率大肿瘤死亡率（中国癌症年度报告（中国癌症年度报告 2010）男性男性 女性女性肺肺 27.20% 21.96% 肺肺 肝肝 17.58% 12.50% 胃胃 胃胃 15.15% 10.31% 肝肝 食管食管 10.15% 9.00% 结直肠结直肠 结直肠结直肠 6.74% 8.02% 食管食管 胰腺胰腺 3.27% 7.47% 乳腺乳腺 白血病白血病 2.09% 4.15% 胰腺胰腺 淋巴瘤淋巴瘤 2.00% 2.65% 胆囊胆囊 脑、脑、CNS 1.83% 2.47% 白血病白血病 膀胱膀胱 1.73% 2.40% 卵巢卵巢WHOWHO淋巴瘤分类淋巴瘤分类(2008)(2008)B B细胞肿瘤：细胞肿瘤：占全部占全部NHLNHL的的80%-85% 80%-85% T T细胞肿瘤细胞肿瘤1 1、前、前B B细胞肿瘤细胞肿瘤 1 1、前、前T T细胞肿瘤细胞肿瘤 （1 1）前）前B B淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/ /淋巴瘤淋巴瘤2 2、外周、外周B B细胞肿瘤细胞肿瘤 2 2 、 外周外周T T或或NKNK细胞肿瘤细胞肿瘤 B B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞慢性淋巴细胞白血病/ /前淋巴母细胞白血病前淋巴母细胞白血病/ /小淋巴细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤 - - 淋巴浆细胞淋巴瘤（免疫细胞瘤）淋巴浆细胞淋巴瘤（免疫细胞瘤） 大颗粒淋巴细胞白血病大颗粒淋巴细胞白血病 帽带细胞淋巴瘤帽带细胞淋巴瘤 蕈样霉菌病蕈样霉菌病/Sezary/Sezary症候群症候群 滤泡中心细胞淋巴瘤滤泡中心细胞淋巴瘤 外周外周T T细胞淋巴瘤、非特异型细胞淋巴瘤、非特异型 边缘带边缘带B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 血管免疫母细胞型血管免疫母细胞型T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 脾边缘带脾边缘带B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 血管中心细胞淋巴瘤血管中心细胞淋巴瘤 毛细胞白细胞毛细胞白细胞 肠肠T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 浆细胞瘤浆细胞瘤/ /骨髓瘤骨髓瘤 成人成人T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/ /白血病白血病HTLVHTLV（+ +） 弥漫性大细胞弥漫性大细胞B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 间变性大细胞淋巴瘤（间变性大细胞淋巴瘤（ T T和未定型）和未定型） 伯基特淋巴瘤伯基特淋巴瘤 间变性大细胞淋巴瘤，何杰金氏样（暂定）间变性大细胞淋巴瘤，何杰金氏样（暂定） 高度恶性伯基特样高度恶性伯基特样B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 中国淋巴瘤相对于西方国家的特点中国淋巴瘤相对于西方国家的特点霍奇金淋巴瘤少见（霍奇金淋巴瘤少见（ 8%-11%）T T细胞淋巴瘤多见细胞淋巴瘤多见滤泡淋巴瘤少见滤泡淋巴瘤少见结外累及多见结外累及多见 22,156 22,156例恶性淋巴瘤分类研究例恶性淋巴瘤分类研究中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会病理协作组中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会病理协作组2010NHL 19,109NHL 19,109例（例（86%86%）HL 1,993HL 1,993例（例（9%9%）不能分类不能分类 1,154 1,154例（例（5%5%）19,109例例NHL类型类型 前体淋巴细胞前体淋巴细胞 成熟淋巴细胞成熟淋巴细胞 共计共计 B-NHL 330 13,679 14,009（71.2%）T-NHL 390 4,710 5,100（28.8%）共计共计 720（3.8%） 18,389（96.4%） 19,109（100.0%)淋巴瘤治疗淋巴瘤治疗 化疗化疗: :经典方案经典方案 补救方案补救方案 新组合方案新组合方案 放疗放疗: :普放普放(XRT) (XRT) 适型调强适型调强(SRT) (SRT) I-III-III-III-II期期期期HL III-IVHL III-IVHL III-IVHL III-IV期期期期HLHLHLHL或或或或NHLNHLNHLNHL存在存在存在存在 大肿块或残留病灶大肿块或残留病灶大肿块或残留病灶大肿块或残留病灶 高剂量化疗高剂量化疗/ /自体造血干细胞移植自体造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植 分子靶向药物与单克隆抗体分子靶向药物与单克隆抗体 生物免疫治疗生物免疫治疗霍奇金淋巴瘤的化疗方案霍奇金淋巴瘤的化疗方案u19671967年应用年应用MOPPMOPP方案方案氮芥氮芥(HN2):(HN2): 6 mg/m6 mg/m2 2, d1, 8, IV. , d1, 8, IV. 长春新碱长春新碱(VCR): 1.4 mg/m2, d1, 8, IV. (VCR): 1.4 mg/m2, d1, 8, IV. 甲基苄肼甲基苄肼(PCZ): 80 mg/m2, d1-14, PO.(PCZ): 80 mg/m2, d1-14, PO. 强的松强的松(PDN): 30-40 mg/m2, d1-14, PO. (PDN): 30-40 mg/m2, d1-14, PO. u新方案新方案 BEACOPPBEACOPP等等CHOP The Global Standard of Care DLBCLThe Global Standard of Care DLBCLMACOP-B/ProMACE-CytaBOMMACOP-B/ProMACE-CytaBOM 等大剂量化疗方案的效等大剂量化疗方案的效果并不优于经典的果并不优于经典的CHOPCHOP方案方案Fish RI 1993.1008060402000 1 2 3 4 5 6 7CHOPMACOP-BProMACE-CytaBOMm-BACODOverall survival (%)淋巴瘤治疗淋巴瘤治疗 化疗化疗: :经典方案经典方案 补救方案补救方案 新组合方案新组合方案 放疗放疗: :普放普放(XRT) (XRT) 适型调强适型调强(SRT) (SRT) I-II I-II I-II I-II期期期期HL III-IVHL III-IVHL III-IVHL III-IV期期期期HLHLHLHL或或或或NHLNHLNHLNHL存在存在存在存在 大肿块或残留病灶大肿块或残留病灶大肿块或残留病灶大肿块或残留病灶 高剂量化疗高剂量化疗/ /自体造血干细胞移植自体造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植 分子靶向药物与单克隆抗体分子靶向药物与单克隆抗体 生物免疫治疗生物免疫治疗 诱导化疗失败或复发病人的治疗原则诱导化疗失败或复发病人的治疗原则 原发抗药或难治性患者原发抗药或难治性患者: : 采用非交叉耐药方案或自体造血干细胞移植支持下的强烈化疗采用非交叉耐药方案或自体造血干细胞移植支持下的强烈化疗 化疗化疗CRCR后后1 1年内复发的患者年内复发的患者: : 应应改改换换化化疗疗方方案案，再再次次化化疗疗仍仍敏敏感感者者（CRCR2 2）可可以以考考虑虑自自体体造造血血干干细细胞移植支持下超大剂量化疗胞移植支持下超大剂量化疗 化疗化疗CRCR维持维持1 1年以后才复发年以后才复发: : 可再使用原化疗方案化疗或补救治疗方案可再使用原化疗方案化疗或补救治疗方案 放疗后复发的患者放疗后复发的患者: : 采用标准的采用标准的MOPPMOPP或或ABVDABVD方案的化疗方案的化疗 临临床床研研究究证证明明自自体体造造血血干干细细胞胞移移植植支支持持下下超超大大剂剂量量化化疗疗优优于于传传统统的的补补救化疗救化疗( (Linch,etal.Lancet.1993.)淋巴瘤治疗淋巴瘤治疗 化疗化疗: :经典方案经典方案 补救方案补救方案 新组合方案新组合方案 放疗放疗: :普放普放(XRT) (XRT) 适型调强适型调强(SRT) (SRT) I-III-III-III-II期期期期HL III-IVHL III-IVHL III-IVHL III-IV期期期期HLHLHLHL或或或或NHLNHLNHLNHL存在存在存在存在 大肿块或残留病灶大肿块或残留病灶大肿块或残留病灶大肿块或残留病灶 高剂量化疗高剂量化疗/ /自体造血干细胞移植自体造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植 分子靶向药物与单克隆抗体分子靶向药物与单克隆抗体 生物免疫治疗生物免疫治疗( (过继性细胞免疫治疗过继性细胞免疫治疗) )19971997年批准利妥昔单抗用于年批准利妥昔单抗用于NHLNHL的靶向治疗的靶向治疗-开创了淋巴瘤治疗的新时代开创了淋巴瘤治疗的新时代-用于靶向治疗的新药不断出现用于靶向治疗的新药不断出现 阿伦珠单抗阿伦珠单抗 烷化剂及氟达拉宾无效的烷化剂及氟达拉宾无效的 替伊莫单抗替伊莫单抗 阳性的细胞淋巴瘤阳性的细胞淋巴瘤 托西莫单抗托西莫单抗 复发或难治的滤泡性复发或难治的滤泡性 利妥昔单抗治疗利妥昔单抗治疗DLBCLDLBCL和和FLFL已取得了令人鼓舞的疗效已取得了令人鼓舞的疗效 中国部分肿瘤中心参与国际性临床研究利妥昔单抗联合苯达莫斯丁治疗利妥昔单抗联合苯达莫斯丁治疗DLBCL和和FL贝伐单抗治疗贝伐单抗治疗DLBCLEnzastaurin治疗治疗DLBCL（PRELUDE）替西罗莫司治疗套细胞瘤替西罗莫司治疗套细胞瘤硼替佐米治疗治疗套细胞瘤硼替佐米治疗治疗套细胞瘤淋巴瘤治疗淋巴瘤治疗 化疗化疗: :经典方案经典方案 补救方案补救方案 新组合方案新组合方案 放疗放疗: :普放普放(XRT) (XRT) 适型调强适型调强(SRT) (SRT) I-II I-II I-II I-II期期期期HL III-IVHL III-IVHL III-IVHL III-IV期期期期HLHLHLHL或或或或NHLNHLNHLNHL存在存在存在存在 大肿块或残留病灶大肿块或残留病灶大肿块或残留病灶大肿块或残留病灶 高剂量化疗高剂量化疗/ /自体造血干细胞移植自体造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植 分子靶向药物与单克隆抗体分子靶向药物与单克隆抗体 生物免疫治疗生物免疫治疗( (过继性细胞免疫治疗过继性细胞免疫治疗) )淋巴瘤如何获得治愈治愈的概念治愈的概念A cancer patient is “cured” if they live 5 years from the date of their diagnosis of cancer肿瘤患者诊断后生存肿瘤患者诊断后生存5 5年无复发即被视作年无复发即被视作“治愈治愈”临床上可用临床上可用5 5年年EFS/DFSEFS/DFS来表示来表示EFSEFS：无进展生存期，从治疗起至淋巴瘤进展或者任何原因导致的死亡无进展生存期，从治疗起至淋巴瘤进展或者任何原因导致的死亡DFSDFS：无病生存期，从获得无病状态或者达到无病生存期，从获得无病状态或者达到CRCR起，直至复发或因各种起，直至复发或因各种 原因出现死亡原因出现死亡临床专家对于治愈的理解临床专家对于治愈的理解“一些患者治疗之后，长时间内没有疾病复发一些患者治疗之后，长时间内没有疾病复发” ” 导弹式靶向药物联合化疗提供了患者治愈的机会导弹式靶向药物联合化疗提供了患者治愈的机会这对于那些处于威胁生命疾病状况的患者来说是一这对于那些处于威胁生命疾病状况的患者来说是一个非常好的消息，因为以往的治疗手段仅仅关注个非常好的消息，因为以往的治疗手段仅仅关注于缓解症状而并不是治愈疾病本身于缓解症状而并不是治愈疾病本身lCHOP CHOP 等方案治疗等方案治疗DLBCL DLBCL ，3 3 年生存率约年生存率约50%50%l6-6-8 8疗程美罗华联合疗程美罗华联合CHOPCHOP的一线治疗方案问世后的一线治疗方案问世后 DLBCLDLBCL的疗效获得显著改善，治愈率得到显著提高的疗效获得显著改善，治愈率得到显著提高lDLBCLDLBCL是一种可治愈的淋巴瘤是一种可治愈的淋巴瘤Friedberg JW, et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2008 Oct;22(5):941-52, ix.Feugier P, et al. J Clin Oncol. 2005 Jun 20;23(18):4117-26.0.9Probability024487296120M o n t h s84.2%70.7%Probability024487296120M o n t h s76.7%89.5%94.8%88.1%0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Probability024487296120M o n t h s预后欠佳预后欠佳预后良好预后良好E F SE F SP F SP F SO SO S20102010年年ASHASH会议会议MINTMINT研究研究预后欠佳的患者需要进一步提高疗效，提示预后欠佳的患者需要进一步提高疗效，提示6 6疗程的美罗华不够疗程的美罗华不够CD20+DLBCL18-60岁岁随访随访1010年时年时 8R+CHOP8R+CHOP使使OSOS提高提高55%55% EFS提高提高79%Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10免疫化疗一线治疗老年免疫化疗一线治疗老年DLBCLDLBCL患者患者怎样使患者达到治愈？怎样使患者达到治愈？怎样使患者达到治愈？怎样使患者达到治愈？哪种治疗可以带给患者治愈？哪种治疗可以带给患者治愈？临床上，我们根据准确的病理分类、分析预后临床上，我们根据准确的病理分类、分析预后因素和患者的不同特点，给患者推荐相应的因素和患者的不同特点，给患者推荐相应的治疗方案治疗方案-以靶向药物和化疗为基础的治疗能够延长以靶向药物和化疗为基础的治疗能够延长FLFL患者的生存，增加患者的生存，增加DLBCLDLBCL患者的治愈机会患者的治愈机会影响非霍奇金淋巴瘤预后的因素影响非霍奇金淋巴瘤预后的因素病理分型病理分型临床分期临床分期初始治疗效果初始治疗效果治疗方法的选择治疗方法的选择什么是淋巴瘤的分期什么是淋巴瘤的分期I I期期 病变仅限于一个淋巴结区病变仅限于一个淋巴结区IIII期期 病变侵犯横膈同侧两个或两个以上病变侵犯横膈同侧两个或两个以上 的淋巴结区域的淋巴结区域IIIIII期期 病变侵犯横膈两侧多个淋巴结区域病变侵犯横膈两侧多个淋巴结区域IVIV期期 病变已侵犯一个或多个淋巴结以外病变已侵犯一个或多个淋巴结以外 的器官或组织如肺、肝或骨髓等的器官或组织如肺、肝或骨髓等临床分期越早临床分期越早 预后越好预后越好通常情况下，临床分期越早，预后越好通常情况下，临床分期越早，预后越好无全身症状者较有全身症状者预后要好无全身症状者较有全身症状者预后要好应争取早确诊、早治疗，对延长患者生应争取早确诊、早治疗，对延长患者生存期十分有利存期十分有利但由于非霍奇金淋巴瘤具有多中心起源但由于非霍奇金淋巴瘤具有多中心起源和远距离播散及结外侵犯的特点，仍需和远距离播散及结外侵犯的特点，仍需结合病理综合判断结合病理综合判断初始治疗效果初始治疗效果初始治疗达完全缓解（初始治疗达完全缓解（CRCR）者）者5 5年生产率年生产率明显高于部分缓解（明显高于部分缓解（PRPR）者，而）者，而SDSD以及以及PDPD患者患者5 5年生存率较差年生存率较差所以淋巴瘤治疗一定要注意首治疗效果所以淋巴瘤治疗一定要注意首治疗效果 CR：所有目标病灶消失所有目标病灶消失 PR：基线病灶长径总和缩小：基线病灶长径总和缩小30% PD：基线病灶长径总和增加：基线病灶长径总和增加20%或出现新病灶或出现新病灶 SD：缩小未达：缩小未达PR或增加未达或增加未达PD治疗方法的选择治疗方法的选择在诸多影响治疗的因素中，治疗方法是在诸多影响治疗的因素中，治疗方法是我们唯一可以选择的直接影响因素我们唯一可以选择的直接影响因素综和治疗的疗效明显优于单纯放疗化疗综和治疗的疗效明显优于单纯放疗化疗治疗应采用以免疫化疗为主的综合治疗治疗应采用以免疫化疗为主的综合治疗淋巴瘤治疗的两个必不可少！淋巴瘤治疗的两个必不可少！长期治疗长期治疗坚持随访坚持随访什么是随访？什么是随访？病人或病人家属和医生定期保持联系，并按医生约定的时间或自己发现有不舒服等其它问题时来医院复查医生根据病人的情况及复查的结果，进一步向病人进行康复指导或提出新的处理意见疾病特点要求定期随访疾病特点要求定期随访淋巴瘤淋巴瘤90%90%的复发和的复发和 进展发生在头进展发生在头5 5年内！年内！只有定期随访只有定期随访,才能尽才能尽早发现复发和进展早发现复发和进展 ！坚持随访的意义坚持随访的意义 指导患者康复指导患者康复 医生给患者心理和生活指导医生给患者心理和生活指导，尽可尽可 能减轻治疗能减轻治疗后遗症后遗症, ,提高生活质量提高生活质量 积累医学经验积累医学经验 淋巴瘤的疗效用年生存率来评定如淋巴瘤的疗效用年生存率来评定如5 5.10.10.2020年生存率年生存率 长期随访可以对疗效进行更科学的评估长期随访可以对疗效进行更科学的评估, ,积累医学经积累医学经 验验, ,提高淋巴瘤治疗水平！提高淋巴瘤治疗水平！ 促进淋巴瘤患者接受标准的诊断与治疗！促进淋巴瘤患者接受标准的诊断与治疗！ 帮助淋巴瘤患者积极参与到治疗过程中！帮助淋巴瘤患者积极参与到治疗过程中！ 帮助患者树立可愈可求的坚定信念！帮助患者树立可愈可求的坚定信念！ 结结 语语淋巴瘤是可以获得治愈的肿瘤淋巴瘤是可以获得治愈的肿瘤应予患者标准的诊断和治疗应予患者标准的诊断和治疗+ +长期随访和长期治疗长期随访和长期治疗WHO WHO 新分类为新分类为淋巴瘤淋巴瘤的治疗提供了新的基础的治疗提供了新的基础单克隆抗体靶向治疗和放射免疫治疗等给单克隆抗体靶向治疗和放射免疫治疗等给淋巴瘤淋巴瘤治治疗带来新的希望疗带来新的希望需要更多的前瞻性多中心研究探索更好的治疗方案需要更多的前瞻性多中心研究探索更好的治疗方案谢谢大家！谢谢大家！谢谢大家！谢谢大家！Federico M, et al. J Clin Oncol 2009; 27:45554562.风险因子数目风险因子数目患者（患者（%） n = 8325年无进展年无进展生存率生存率n = 832低低危危020%80%中中危危1253%51%高高危危3527%19%无进展生存总生存总生存FLIPI2FLIPI2* *: : 一种新的一种新的前瞻性前瞻性预后评价指数预后评价指数累积无进展生存率时间 (月)0.00.20.40.60.81.006 12 18 24 30 36 4248 54 60累积总生存率时间 (月)0.00.20.40.60.81.006 12 18 24 30 36 42 48 5460pp3分值患者数042 (18%)12143 (62%)3546 (20%)FLIPI2 预测变量预测变量年龄年龄 60岁岁血红蛋白血红蛋白 ULN*淋巴结数目淋巴结数目 6 cm骨髓受累骨髓受累低危低危中危高危高危低危低危中危中危高危高危*FLIPI2=滤泡性淋巴瘤国际预后指数2*ULN=正常值上限病理学和分子学预后标记物病理学和分子学预后标记物日益日益增多增多分级结节程度(25%则预后差)3b期有弥漫性病变边缘区分化Ki67转化复杂及预后差的核型(X+,1p,1q+,12+,17p)TP53突变CDKN2A缺失BCL6易位 (Tx风险)BCL2 断裂易位并高表达MDM2表达等转录组分析微环境的肿瘤细胞浸润