妊娠滋养细胞疾病妊娠滋养细胞疾病 (gestational trophoblastic disease,GTD) 1 12 2妊娠滋养细胞疾病妊娠滋养细胞疾病目的要求：1、熟悉葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌的病理。2、掌握葡萄胎的临床表现特征和处理。3、熟悉侵蚀性葡萄胎和绒癌的临床表现、诊断和治疗原则。3 3 妊娠滋养细胞疾病是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病良性葡萄胎妊娠滋养侵蚀性葡萄胎细胞疾病(GTD)妊娠滋养绒癌细胞肿瘤(GTN)胎盘部位滋养细胞肿瘤4 4 5 5 定义定义 是指妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生、间质水肿，形成大小不一的水泡,水泡间借蒂相连成串,形如葡萄得名,亦称水泡状胎块(hydatidiform mole)第一节 葡萄胎 6 6 完全性宫腔内充满水泡样组织，无胎儿及其附属物分类部分性胎盘部分绒毛发生水泡状改变，有存活或已死的胚胎 Complete hydatidiform molePartial hydatidiform mole7 78 8（一）流行病学及病因一）流行病学及病因1流行病学 世界范围：亚洲和拉丁美洲发生率较高，日本 约 2.0/1000次妊娠,北美和欧洲发生率较低，0.6-1.1/ 1000次妊娠。 国内统计约0.78/1000次妊娠 ,浙江1.39 ,山西 0.29。 第一节第一节 葡萄胎葡萄胎9 9第一节第一节 葡萄胎葡萄胎完全性葡萄胎发生率明显高于部分性葡萄胎。有过1次和2次葡萄胎妊娠者，再次葡萄胎的发生率分别为1%和15%-20%。10102.高危因素 年龄：大于35和40岁妇女的葡萄胎发生率分别是年轻妇女的2倍和7.5倍。 相反小于20岁的发生率显著升高。 营养状况与社会经济因素 细胞遗传： 第一节第一节 葡萄胎葡萄胎1111完全性葡萄胎：染色体均来自父亲，多为46XX（90%） 空卵受精及双精子受精 。 部分性葡萄胎：三倍体（90%）。多为69XXY多余的父源基因物质是造成滋养细胞增生的主要原因多余的父源基因物质是造成滋养细胞增生的主要原因第一节第一节 葡萄胎葡萄胎1212第一节第一节 葡萄胎葡萄胎（二）病理（二）病理肉眼观： 葡萄样水泡大小不一，其间有纤细的纤维素相连，壁薄、透亮，水泡间隙充满血液及凝血块。 1313完全性和部分性葡萄胎形态学和核型比较完全性和部分性葡萄胎形态学和核型比较 完全性葡萄胎 部分性葡萄胎 胚胎或胎儿组织 缺乏 存在 绒毛水肿 弥漫 局限滋养细胞增生 弥漫 局限扇贝样轮廓绒毛 缺乏 存在滋养细胞异型性 弥漫，明显 局限，轻度 核型 双倍体 三倍体（90%），四倍体滋养细胞包涵体缺乏存在14141515第一节第一节 葡萄胎葡萄胎卵巢黄素化囊肿（theca lutein ovarian cyst） 由于滋养细胞增生产生大量的HCG，刺激卵巢卵泡内膜细胞发生黄素化而形成囊肿，多为双侧，大小不等，最大直径达20cm以上。囊肿表面光滑、色黄、壁薄、切面多房、囊液清澈。 1616（三）（三） 临床表现临床表现1）停经后阴道流血 2）腹痛3）子宫异常增大、变软 4）妊娠呕吐 5）子痫前期征象第一节第一节 葡萄胎葡萄胎17176) 6) 卵巢黄素化囊肿卵巢黄素化囊肿 7) 7) 甲状腺功能亢进现象甲状腺功能亢进现象 仅仅7%7%葡萄胎患者出现轻度甲亢。葡萄胎患者出现轻度甲亢。第一节第一节 葡萄胎葡萄胎1818第一节第一节 葡萄胎葡萄胎（四）自然转归葡萄胎排空后，HCG稳定下降，首次转阴约9周，14周；葡萄胎排空后，HCG持续异常，应考虑妊娠滋养细胞肿瘤。完全性葡萄胎局部侵犯和远处转移的几率为15%和4%。1919第一节第一节 葡萄胎葡萄胎局部侵犯和远处转移的高危因素：HCG100000U/L子宫明显大于相应孕周卵巢黄素化囊肿直径 6cm年龄40岁重复葡萄胎2020（五）（五）诊 断 根据病史及症状体征，典型的葡萄胎诊断并不困难。 第一节第一节 葡萄胎葡萄胎2121第一节第一节 葡萄胎葡萄胎辅助检查： 1）HCG 测定： 葡萄胎分泌大量HCG，故HCG测定对诊断葡萄胎、随访病情、早期发现恶性具有很大参考价值。 2)B超检查： 正常孕4-5周时可显示胎囊，6-7周见胎心搏动。2222 葡萄胎时见子宫内充满不均质密集状或短条状回声，如雪花纷飞，故称落雪状图像，或出现蜂窝状图像。3)超声多普勒探测胎心：孕12周时阳性率100%，葡萄胎时只能听到子宫血流杂音。23232424第一节第一节 葡萄胎葡萄胎（六）鉴别诊断： 流产 双胎妊娠 羊水过多 妊娠合并子宫肌瘤2525 （七）处理（七）处理 1、清宫：葡萄胎一经确诊，应及时清宫。清除葡萄胎时要注意预防出血过多、穿孔及感染，并尽可能减少以后恶变的机会。第一节第一节 葡萄胎葡萄胎2626第一节第一节 葡萄胎葡萄胎清除宫腔内容物：一般采用吸刮术较为安全。必须在输液、备血的情况下进行。术中防止出血或穿孔可用缩宫素，但须在充分扩张宫颈管和开始吸宫后使用。尽量一次吸净，子宫过大者可在一周后第二次清宫。每次刮出物均应送病检。组织学是葡萄胎的最终诊断依据2727 2 2、子宫切除术 单纯子宫切除只能去除葡萄胎侵入子宫肌层局部的危险，而不能预防子宫外转移的发生。 对于年龄大于40岁、有高危因素、无生育要求者可考虑切除子宫，保留卵巢第一节第一节 葡萄胎葡萄胎2828第一节第一节 葡萄胎葡萄胎3、预防性化疗 不常规推荐，仅适用于有高危因素和随访困难的完全性葡萄胎患者，但也非常规。 应在葡萄胎排空前或排空时实施，选用甲氨喋呤(MTX)、氟尿嘧啶(5-Fu)或放线菌素(Act-D)等单一药物 预防性化疗不能替代随访预防性化疗不能替代随访4、卵巢黄素化囊肿的处理 2929（八）随访 通过定期随访，可早期发现妊娠滋养细胞肿瘤并及时处理，有重要意义。 A)随访时间： 清宫后血HCG测量每周1次，直至连续3次阴性，以后每个月1次共6个月， 然后每2个月1次共6个月，自第一次阴性后共计1年。第一节第一节 葡萄胎葡萄胎3030第一节第一节 葡萄胎葡萄胎 B)B)随访内容：随访内容： 1)1)血血HCG HCG 2)2)再发症状：异常阴道流血、咳嗽、咯血，其他转移灶。再发症状：异常阴道流血、咳嗽、咯血，其他转移灶。 3)3)妇科检查：注意子宫复旧情况及黄素囊肿大小变化。妇科检查：注意子宫复旧情况及黄素囊肿大小变化。 4)4)盆腔盆腔B B超。超。 5)5)胸部胸部X X线检查，必要时脑部线检查，必要时脑部CTCT检查检查。3131 葡萄胎后应可靠避孕一年，以免再次妊娠与恶变监测困难。 避孕工具以男性工具为宜，可用避孕药。不宜用IUD 。 HCGHCG成对数下降者阴性后成对数下降者阴性后6 6个月可以妊娠个月可以妊娠第一节第一节 葡萄胎葡萄胎3232第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤 60%葡萄胎妊娠滋养细胞肿瘤30%流产10%足月妊娠或异位妊娠葡萄胎排空后半年内90侵蚀性葡萄胎葡萄胎排空后一年以上绒毛膜癌侵蚀性葡萄胎多数局部侵犯，4%远处转移；绒毛膜癌恶性程度极高3333第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤侵蚀性葡萄胎（invasive mole)定义指葡萄胎组织侵入子宫肌层或转移至子宫以外，因具恶性肿瘤行为，有较大的破坏性，故也称为“恶性葡萄胎”。它与良性不同，可穿破子宫壁，引起腹腔内大出血，也可侵入阔韧带内形成宫旁肿物，转移至肺、阴道，甚至脑部可导致病人死亡。3434第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤绒毛膜癌（绒癌）（choriocarcinoma)是一种高度恶性的滋养细胞肿瘤。 其特点是滋养细胞失去了原来绒毛或葡萄胎的结构,而散在地侵入子宫肌层,不仅造成局部严重破坏,可转移至其他脏器或组织,以致病人迅速死亡。绒癌可继发于葡萄胎,流产或足月分娩后,发生比率约2:1:1,少数发生于宫外孕（2.5%）3535 病理特征侵蚀性葡萄胎：子宫肌壁内可见水泡状物或血块，宫腔内可有或无原发病灶；镜下有绒毛结构；滋养细胞过度增生和分化不良。 第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤3636第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤绒癌：子宫壁可形成单个或多个肿瘤结节，表面呈紫兰色，切面呈暗红色，质地软而脆，海绵样，伴出血坏死及感染。3737第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤 镜下见：无绒毛结构，增生的细胞滋养细胞和合体滋养细胞侵犯子宫肌层及血管，排列紊乱，明显异型，伴有大量出血坏死，瘤细胞靠侵蚀母体血管获取营养物质。3838第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤临床表现临床表现（一）无转移（一）无转移妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤：多继发于葡萄胎后，少数继发于流产或足月产：多继发于葡萄胎后，少数继发于流产或足月产后。后。 阴道流血：在葡萄胎排空、流产或足月产后，持续不规则阴道流血或月经阴道流血：在葡萄胎排空、流产或足月产后，持续不规则阴道流血或月经恢复正常数月后再停经，又反复流血。恢复正常数月后再停经，又反复流血。 子宫复旧不全或不均匀增大（一般排空后子宫复旧不全或不均匀增大（一般排空后4-64-6周子宫恢复正常大小）周子宫恢复正常大小） 3939第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤 腹痛：肿瘤已穿破子宫，则表现为腹痛、内出血症状。黄素囊肿可持续存在，腹痛：肿瘤已穿破子宫，则表现为腹痛、内出血症状。黄素囊肿可持续存在，如扭转或破裂可导致急性腹痛。如扭转或破裂可导致急性腹痛。 假孕症状假孕症状 卵巢黄素化囊肿卵巢黄素化囊肿4040（二）（二）转移性妊娠滋养细胞肿瘤：大多为绒癌，尤其是继发于非葡萄胎妊娠后。主要经血行播散。肺（80%）、阴道（30%）、盆腔（20%）、肝、脑（10%）。生长特点破坏血管破坏血管破坏血管破坏血管共同特点局部出血局部出血局部出血局部出血 第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤4141第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤 视转移部位而定视转移部位而定 若临床咯血或痰中带血要警惕肺转移，以摄胸片或若临床咯血或痰中带血要警惕肺转移，以摄胸片或CTCT诊断，典型表现为棉诊断，典型表现为棉球状、团块状阴影，以右侧肺及中下部较为多见。球状、团块状阴影，以右侧肺及中下部较为多见。 42424343第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤 转移至阴道壁可见紫色结节，破溃可大出血。 肝转移提示预后不良，表现为上腹部或肝区疼痛，穿破包膜则出现腹腔内出血。 脑转移典型病例出现颅内高压症状及占位症状，一旦发生，死亡率高。 4444第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤瘤栓期有一过性脑缺血症状，失明、失语，或猝然跌倒； 脑瘤期头痛、呕吐、抽搐、偏瘫、昏迷；脑疝期压迫生命中枢,死亡；4545诊断要点诊断要点1葡萄胎排空后或流产、足月分娩、异位妊娠后出现不规则阴道流血等典型的临床表现或转移症状。2血-HCG测定：是葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤的主要诊断依据，符合以下标准之一： 血-HCG测定4次呈平台状态（10%），并持续3周或以上； 第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤4646第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤血-HCG测定3次升高（10%），并持续2周或以上； 非葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤诊断标准：足月产、流产和异位妊娠后4周以上，血-HCG仍持续高水平或一度下降后又上升。上述标准须已排除妊娠物残留或再次妊娠。4747第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤3B超有子宫肌层浸润。4. 胸部X线摄片5. CT和磁共振成像6组织学切片子宫肌层或子宫外转移灶中见绒毛结构或 绒毛退变痕迹，诊断为侵蚀性葡萄胎。 仅见成片滋养细胞浸润及坏死出血，未见绒毛结构，诊断为绒癌。4848第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤原发灶和转移灶诊断不一致，只要见有绒毛结构均诊断为侵蚀性葡萄胎。组织学证据不是诊断必需的。组织学证据不是诊断必需的。4949第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤鉴别诊断鉴别诊断侵蚀性葡萄胎与绒癌的鉴别要点：1前次妊娠的性质及时间2病理组织学诊断中有无绒毛结构足月产 流产 异位妊娠 葡 萄 胎 排除1年后 排除半年内绒毛膜癌 侵蚀性葡萄胎 5050绒癌、侵蚀性葡萄胎与其他疾病的鉴别绒癌、侵蚀性葡萄胎与其他疾病的鉴别葡萄胎侵蚀性葡萄胎绒毛膜癌胎盘残留先行妊娠无葡萄胎各种妊娠流产足月产潜伏期无多在6m以内常12m无绒毛有有无有、退化滋养细胞增生轻重轻重、成团重、成团无浸润深度蜕膜层肌层肌层蜕膜层组织坏死无有有无转移无有有无肝、脑转移无少较易无HCG+或-5151第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤临床分期临床分期解剖学分期（FIGO2000年）期：病变局限于子宫期：病变扩散，但局限于生殖器官（附件、阴道、阔韧带）5252第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤5353期：病变转移至肺，有或无生殖系统病变期：所有其他转移第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤5454第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤5555改良改良FIGO预后评分系统（预后评分系统（2000年）年）评分0124 年龄（岁）4040- 前次妊娠葡萄胎流产足月产- 距前次妊娠时间（月） 44-12 治疗前血HCG（mIU/ml）103103-104104-105105 最大肿瘤直径（cm）-3-8 先前失败化疗-单药联合化疗5656 预后评分意义：妊娠滋养细胞肿瘤治疗方案制定和预后评估的重要依据 低危通常包括6分的-期患者，高危通常包括7分的-期和期患者 第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤5757第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤治 疗治疗原则以化疗为主治疗原则以化疗为主治疗原则以化疗为主治疗原则以化疗为主, , , ,手术、放疗为辅。手术、放疗为辅。手术、放疗为辅。手术、放疗为辅。 病史病史 体征体征 临床分期临床分期 低危无转移低危无转移辅助检查辅助检查 低危转移低危转移 预后评分预后评分 高危转移高危转移 分层和个体化治疗分层和个体化治疗5858第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤绒癌死亡率已由过去无化疗年代的90%左右降低为20%-30%。 恶葡化疗几乎完全替代了手术治疗。但手术治疗在控制大出血等并发症、切除残存或耐药病灶、减少肿瘤负荷、缩短化疗疗程等方面仍有重要地位。5959第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤1化疗 （1）常用药物： 氟尿嘧啶(5-Fu) 放线菌素(Act-D) 甲氨喋呤(MTX) 更生霉素（KSM） 长春新硷(VCR) 依托泊苷(VP-16) 环磷酰胺(CTX)6060第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤（2）用药原则： 低危患者单一用药 高危患者首选联合用药 （3）化疗方案单一药物化疗常选用MTX6161第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤单药化疗药物及用法：药物 剂量、给药途径、疗程日数 疗程间隔MTX 0.4mg/(kg.d) im，连续5日 2周Weekly MTX 50mg/m2 im 1周MTX 1mg/(kg.d) im，第1、3、5、7日 2周四氢叶酸（CF) 0.1mg/(kg.d) im，24h后用5-FU 28-30mg/(kg.d)ivgtt连续8-10日 2周 6262第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤联合化疗首选EMA-CO方案和以5-Fu为主的联合化疗方案 1）5-Fu + KSM 2）EMA-Co方案： VP-16 + Act-D + MTX + VCR + CTX6363（4）副反应： 骨髓抑制 消化道反应 肝、肾功能损害 脱发（5）疗效判断： 每周测血-HCG，化疗疗程结束至18日内，血-HCG 下降至少1个对数称为有效。第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤6464第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤（6）停药指征： 血-HCG每周测定一次，连续3次阴性后 低危患者：至少给予一个疗程的化疗，对于-HCG下降缓慢和病变广泛者通常给予2-3个疗程的化疗； 高危患者继续化疗3个疗程，其中第1个疗程必须为联合化疗；6565第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤（7）化疗注意的问题： 1）药物选择:KSM：疗效好,副作用轻,常为首选药物。KSM对肺转移较好。 MTX：疗效虽好,副作用重,只有在特殊情况下用。MTX可供口服、肌注，动脉、静脉及鞘内注射，适用于胃、肝、脑转移者。66665-Fu：对肺、生殖道、消化道和泌尿道疗效好, 可静滴和局部用。 2）用药的剂量： 为获得满意的疗效，对药物的用量必须达到病人最大耐受量，尤其第一、第二疗程更为关键。第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤67673）给药途径： 同一药物用药途径不同，所起的作用也不同。静脉给药后药物即通过右心入肺脏，肺组织受药量最大，其他组织需由肺再回左心经大循环分散，受药量偏小。因此肺转移者最好静脉给药。口服药物适用于消化道及肝转移，颈内动脉给药适用于脑转移，鞘内注药用于脑及脊髓转移病人。第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤6868第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤 4）联合用药： 要求两种药物能在不同机制上起作用，副作用也不尽相同。 5）给药速度： 为保证疗效，防止严重的副作用，用药速度也极其重要。不同药有不同要求。5-FU静滴比静注疗效好，副作用轻。69696）疗程长短： 疗程的长短与疗效及毒性有密切关系，疗程长，毒性大；疗程短，疗效差。一般一疗程以8-10天为最适宜。7）疗程间隔： 主要依靠病情和药物反应消退情况而定。一般来说5-FU、KSM反应轻，恢复快，间隔可稍短，约为2周。反应重、血象恢复慢，间隔稍长，如MTX约为4周。第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤70702、手术:1）子宫切除： 无生育要求的低危无转移患者初次治疗时可选择全子宫切除术，术中开始单药化疗，直至血-HCG正常；大病灶、耐药病灶或病灶穿孔出血时在化疗基础上手术；第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤7171第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤 有生育要求的年轻妇女，血-HCG不高，耐药病灶为单个及子宫外转移灶控制子宫病灶剜除术2)肺叶切除：多次化疗未能吸收的孤立的肺转移耐药病灶，可行肺叶切除。7272第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤3、耐药复发病例的治疗几乎全部无转移和低危转移病例均能治愈，20%左右高危转移病例出现耐药或复发。1）治疗前准确临床分期和评分2）恰当化疗方案3）有效二线化疗药物联合方案4）综合治疗7373随访随访： 时间： 第一次随访在出院后3个月，以后每6个月1次直至3年，此后每年1次直至5年，以后可每2年1次。 内容: 同葡萄胎。 应于化疗停止12个月方可妊娠。第二节第二节 妊娠滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤7474