第九章 抗过敏药和抗溃疡药 概述一、组胺组胺也是一种体内递质，它是由L-组胺酸脱羧而成，以非活性的结合状态存在 。L-组胺酸组胺酸脱羧酶组胺二、组胺受体组胺在体内存在4种受体H1、H2、H3 和H4 受体 H3受体主要分布在中枢组胺酸脱羧酶组胺酸脱羧酶Histaminen激活激活H1受体受体 血管舒张、毛细血管渗透性增强，导致血浆渗出， 局部组织红肿、痒感；可使支气管和胃肠道平滑肌 收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛，致使呼吸困 难， 变态反应变态反应n激活激活H2受体受体 胃酸分泌增加，溃疡溃疡nH3受体受体 分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制Histidine 三、作用机制物理或化学刺激(内源或外源)H1受体拮抗剂肥大细胞组胺 H1受体（支气管上）过敏反应 H2受体（胃细胞膜上)溃疡H2受体拮抗剂抗组胺药阻断组胺释放竞争组胺受体H1受体拮抗剂H2受体拮抗剂抗过敏药抗溃疡药第一节第一节 组胺组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists 外源性物质（如食物、动物皮毛、花粉、灰尘和某些多糖或蛋白质类的抗原或变应原）对人体能引起变态性或过敏性反应（常见枯草热、瘙痒、接触性皮炎以及过敏性哮喘和休克等），这已证明与体内组胺释放有关，故H1受体拮抗剂 已被广泛用作抗过敏药。分类分类 乙二胺类 曲吡那敏； 氨烷基醚类 苯海拉明； 丙胺类 氯苯那敏； 三环类 泰尔登，赛庚啶，氯雷他定，酮替芬 哌嗪类 西替利嗪； 其它类 特非那定一、乙二胺类一、乙二胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂1. 1942-1944年 发现有效药:安妥根2. 1946年发现:曲吡那敏，是至今仍常用的抗组胺药之一，作用比随后发现的苯海拉明强而持久，副作用较轻二、氨烷基醚类二、氨烷基醚类H1受体拮抗剂受体拮抗剂1. 1943年年苯海拉明应用于临床，是应用较广的抗苯海拉明应用于临床，是应用较广的抗过敏药，有中枢抑制的副作用过敏药，有中枢抑制的副作用2. 茶苯海明（乘晕宁）：苯海拉明与茶苯海明（乘晕宁）：苯海拉明与8-氯茶碱成盐，氯茶碱成盐，其副作用减轻，用于防治晕动症其副作用减轻，用于防治晕动症3. 卡比沙明：经结构进一步改造后其作用更强。卡比沙明：经结构进一步改造后其作用更强。三、丙胺类三、丙胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂运用生物等排原理，将乙二胺类和氨烷基醚类结构运用生物等排原理，将乙二胺类和氨烷基醚类结构中中N,O用用-CH-替代，获得一系列芳丙胺结构化合物替代，获得一系列芳丙胺结构化合物 非尼拉敏：毒性降低，治非尼拉敏：毒性降低，治疗指数指数约为曲吡那敏的曲吡那敏的4倍倍N，N-二甲基二甲基-（4-氯苯基）氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸吡啶丙胺顺丁烯二酸马来酸氯苯那敏（马来酸氯苯那敏（扑尔敏扑尔敏）Chlorphenamine Maleate 氯苯那敏：等效剂量氯苯那敏为曲吡那敏的氯苯那敏：等效剂量氯苯那敏为曲吡那敏的1/10，其消旋体的其消旋体的 马来酸盐，又名扑尔敏。马来酸盐，又名扑尔敏。四、三环类四、三环类H1受体拮抗剂受体拮抗剂将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类。成三环类。泰尔登：有顺反异构体，其反式的抗组胺活性比泰尔登：有顺反异构体，其反式的抗组胺活性比苯海拉明大苯海拉明大17倍；但顺式泰尔登的安定作用比反倍；但顺式泰尔登的安定作用比反式的大式的大代表药代表药氯雷他定氯雷他定 loratadine4-（8-氯氯-5,6-二氢二氢-11H-苯并苯并5,6-环庚烷环庚烷1,2-b吡啶吡啶-11-亚基）亚基）-1-哌啶哌啶羧酸乙酯羧酸乙酯1986年上市，为无镇静作用的高效抗组胺药，年上市，为无镇静作用的高效抗组胺药，治疗慢性荨麻疹的疗效较好。治疗慢性荨麻疹的疗效较好。 五、哌嗪类五、哌嗪类 H1受体拮抗剂受体拮抗剂除具有较强的除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。钙离子通道阻断作用。 布克立嗪西替利嗪引入亲水性基团Cetirizine ，亲酯性降低，中枢作用降低盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪Cetirizine Hydrochloride 2-4-（4-氯苯基）苯基甲基氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐乙氧基乙酸二盐酸盐 由于由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，系统的量极少，减少了中枢副作用，作用强而持久减少了中枢副作用，作用强而持久，属于，属于非镇非镇静性静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。 六、其它类型-非镇静H1受体拮抗剂新型抗组胺药新型抗组胺药优点：选择性外周优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静性受体拮抗剂，非镇静性缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外特非那定亲水性增加特非那定阿司咪唑（息斯敏），已经被禁用 左卡巴斯汀：常用于鼻眼过敏的防护增加活性 两者用于过敏性鼻炎、结膜炎及皮肤过敏性疾病限制药物进入中枢和提高药物对限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，是受体的选择性，是设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性（了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。前述的前述的Clemastine（氨烷基醚类）、（氨烷基醚类）、Acrivastine（丙胺类）、（丙胺类）、Loratadine（三环类）和（三环类）和Cetirizine（哌嗪类）都属于非镇静性（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。Acrivastine和和Cetirizine是通过引入亲水性基团使药是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Clemastine和和Loratadine是对外周是对外周H1受体有较高的受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属于选择性外周大多属于选择性外周H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。 根据结构，分为六个结构类型根据结构，分为六个结构类型根据中枢作用，分为经典的和非镇静性的根据中枢作用，分为经典的和非镇静性的以以80年代为界限，分为第一代和第二代年代为界限，分为第一代和第二代研究方向：研究方向：改善中枢抑制的副作用改善中枢抑制的副作用增加受体选择性增加受体选择性增加药物的极性增加药物的极性增加与增加与H1受体的亲和力受体的亲和力三、H1受体拮抗剂构效关系芳环 连接部分 叔胺1、Ar1和Ar2为芳环、芳杂环或三环； Ar1和Ar2不共平面，活性2、氨基醚类 乙二胺类 丙胺3、NR1R2一般是叔胺结构，也可以是环系统的一部分，一般为二甲氨基和四氢吡咯基 。 n=23第二节第二节 组胺组胺H2受体拮抗剂受体拮抗剂 H2-Receptor AntagonistH2受体拮抗剂的发展1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始 H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物布立马胺第一个临床试用的H2受体拮抗剂,口服吸收难,无激动，拮抗减弱；口服无效甲硫咪特拮抗作用为布立马胺的10倍, 对H2选择性增加；但引起粒细胞减少,对肾有毒性一、含柔性连结链类 西咪替丁克服了甲硫咪特的缺点,拮抗更强,成为广泛应用的抗消化溃疡药,但有引起乳房增大和精神错乱的副作用。第一代H2受体拮抗剂。1972年1974年西咪替丁的药物设计组胺N-咪基组胺SKF91486部分拮抗拮抗增加，仍有激动第二代抗溃疡药雷尼替丁 1979年为呋喃类二甲氨甲基呋喃环氰亚氨基硝次甲基西咪替丁第三代抗溃疡药法莫替丁为噻唑类分子内氢键噻唑环咪基氨磺酰亚胺降低咪基碱性对H1、M、N、均无协同或拮抗作用，为目前最强效的H2受体拮抗剂 。 第一个H2受体拮抗剂第一个临床试用的H2受体拮抗剂，口服吸收难布立马胺布立马胺得到甲硫咪特得到甲硫咪特侧链次甲基换成硫原子，形成吸电子的含侧链次甲基换成硫原子，形成吸电子的含硫四原子链，环的硫四原子链，环的5 位接上的甲基，使环位接上的甲基，使环上电子云密度增加。作用为布立马胺的上电子云密度增加。作用为布立马胺的10倍，但引起粒细胞减少，肾毒性倍，但引起粒细胞减少，肾毒性 西咪替丁上市西咪替丁上市第一个第一个H2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市年在英国率先上市 克服了甲硫米特的缺点，作用更强，成为广泛应用的克服了甲硫米特的缺点，作用更强，成为广泛应用的抗消化性溃疡药，但有引起乳房增大及精神错乱的副抗消化性溃疡药，但有引起乳房增大及精神错乱的副作用作用 西咪替丁在治疗上的成功西咪替丁在治疗上的成功西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法胃溃疡的治疗方法 胃溃疡治疗上的胃溃疡治疗上的“泰胃美泰胃美”革命革命西咪替丁在商业上的成功西咪替丁在商业上的成功第一个上市的H2受体拮抗剂上市时 20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物“重镑炸弹”使史克公司获得成功2、雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-too H2受体拮抗剂 选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性1983年上市，第二个上市的H2受体拮抗剂 雷尼替丁作用特点：无西米替丁的抗雄性激素作用和引起精神紊乱的副作用，抑制胃酸分泌作用更强，约为西米替丁的5倍，称为第二代H2受体拮抗剂抗溃疡药 3、噻唑类的发现1986年法莫替丁上市1988年尼扎替丁上市法莫替丁、尼扎替丁作用特点：均为高效、高选择性的H2受体拮抗剂。法莫替丁被称为第三代H2受体拮抗剂抗溃疡药H2受体拮抗剂按照结构类型分类（一）含柔性连接链类 西咪替丁等（二）二元芳环或芳杂环类 咪芬替丁:抑制胃酸分泌作用与法莫替丁相当H2受体拮抗剂构效关系H2受体拮抗剂可分为三部分结构 碱性芳杂环,也可以含碱性取代基的芳杂环代替易曲绕的链（四原子链）侧链上有一近中性的极性官能团质子转移,结合组胺受体链长度与拮抗性有关；长度为组胺的2倍,以四原子为宜；S增加柔性