常见保肝药物的临床评价与合理应用常见保肝药物的临床评价与合理应用 “保肝药”概念“保肝药保肝药”是指能够是指能够改善肝脏功能、促进肝改善肝脏功能、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能细胞再生、增强肝脏解毒功能等作用的药等作用的药物物。保肝作用机理v抗氧化作用 清除自由基、防御脂质过氧化 退黑素、硫普罗宁、植物药 v内源性保护因子 保护肝细胞、降低胆红素 前列腺素E（PGE1-凯时）v缓解肝内胆汁淤积 熊去氧胆酸 、腺苷蛋氨酸v免疫调节 胸腺肽、转移因子、植物药v抑制肝纤维增生 -干扰素、丹参、冬虫夏草 保肝治疗目的保肝治疗目的v降低高胆红素血症。v降低转氨酶。v抑制肝纤维增生。v促进肝细胞再生，修复肝组织结构。常用保肝药物分类降酶降酶药物 联苯双脂、双环醇片 解毒解毒保肝药物 谷胱甘肽、硫普罗宁、青霉胺 利胆利胆保肝药物 熊去氧胆酸( UDCA)、 腺苷蛋氨酸(思美泰) 植物药植物药 甘草酸类制剂、水飞蓟素、苦参素 生物制剂生物制剂 促肝细胞生长因子 多烯磷脂酰胆碱（易善复） 一、降酶药物 联苯双脂 双环醇v合成五味子丙素中间体，对细胞色素细胞色素P450P450酶活性酶活性有明显诱导作用有明显诱导作用。v经肝脏代谢，大部分由粪便排出。v肝硬化患者禁用，妊娠妇女慎用。肝硬化患者禁用，妊娠妇女慎用。降酶药物临床药师应用分析v降酶快，应用方便，价格低，不良反应少。v急性肝炎疗效最佳，对慢性肝病或肝硬化可能会加重病情，妊娠妇女慎用。v停药后易反弹，临床使用受限。v双环醇较联苯双酯治疗慢性乙肝效果好，临床上更偏重于作为抗病毒药物。二、解毒保肝药物v还原型谷胱甘肽： 由谷氨酸、胱氨酸及甘氨酸组成，为一种天然含巯基三肽，具有重要的细胞生化作用。v硫普罗宁： 含游离巯基的甘氨酸衍生物。v青霉胺： 络合重金属，形成稳定的水溶性物质由尿排出。 谷胱甘肽、硫普罗宁的临床应用研究进展v谷胱甘肽在改善食欲不振、乏力、肝区疼痛、腹胀、黄疸等方面疗效显著，不良反应较少；治疗病毒性肝炎和中毒性肝炎安全有效。v硫普罗宁可有效治疗和预防抗结核药诱导的肝损害。（疗效优于肌苷）但不良反应较多发生。解毒保肝药物临床药师应用分析v谷胱甘肽药理作用更多，使用面较广作用更多，使用面较广；青霉胺药理作用独特，使用面较窄。v硫普罗宁不良反应相对较多，尤其过敏反应过敏反应 值得注意；谷胱甘肽不良反应轻微，临床应用的安全临床应用的安全性更高性更高。v含有巯基，可能增加硫醇含量，肝性脑病慎用肝性脑病慎用。三、利胆保肝药物v熊去氧胆酸(UDCA) 是一种亲水性、非细胞毒性的胆汁酸。临床主要用于胆汁淤积性肝病 和慢性肝病伴肝内胆汁淤积。v腺苷蛋氨酸是存在于人体组织中的一种生理活性分子，参与体内重要生化反应，在肝内调节肝脏细胞膜的流动性。多种慢性肝病时肝内SAMe合成减少，该药主要通过补充外源性SAMe治疗慢性肝病导致的肝损伤，对胆汁淤积性肝病也有一定疗效。利胆保肝药物临床研究进展v临床试验表明UDCA可有效降低原发性胆汁性肝硬化（PBC）的血清胆红素、胆固醇水平，但不能缓解皮肤瘙痒 症状；对肝移植后是否能防止PBC的复发尚无定论。v研究发现腺苷蛋氨酸可改善慢性肝病患者疲劳和不适等主观症状，但停药后存在部分指标反跳现象，需注意监测。妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）vICP发生于妊娠的第9个月，以皮肤瘙痒和黄疸为特征，伴有较高早产和死胎风险。vUDCA和思美泰能明显改善能明显改善ICPICP症状和肝功能，有利症状和肝功能，有利于延长孕龄，改善于延长孕龄，改善ICPICP的妊娠结局的妊娠结局。v使用安全，无明显副作用使用安全，无明显副作用。v但缺乏大样本随机双盲对照研究资料。利胆保肝药物临床药师应用分析v两药均为人体生理活性物质。具有利胆、保肝作用。v适用于各种肝内胆汁淤积性疾病。v治疗妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）安全、有效。v不良反应轻微，腺甘蛋氨酸更具安全性腺甘蛋氨酸更具安全性，但价格较贵。四、植物药v甘草酸类制剂 v水飞蓟素v苦参素甘草甜素v甘草甜素是从药用植物甘草根、茎中提取的一种有效活性成分, 安全无毒。v有效成分是甘草酸。v口服生物利用率低，应静脉给药静脉给药。v常见副反应是低血钾症和高血压等假醛固酮增多低血钾症和高血压等假醛固酮增多症。症。甘草甜素的药理作用v抗病毒作用抗病毒作用 具有直接的抗乙肝病毒及对肝功能障碍的改善作用。v抗肿瘤抗肿瘤 作用 v葡醛内酯、多烯磷脂酰胆碱+复方甘草酸苷治疗2周后可显著降低抗肿瘤药物性肝损伤降低抗肿瘤药物性肝损伤。v免疫调节免疫调节作用v用于胞增急慢性肝炎、艾滋病、湿疹、荨麻疹、过胞增急慢性肝炎、艾滋病、湿疹、荨麻疹、过敏性皮肤病、药物疹和嗜酸性粒细多症等敏性皮肤病、药物疹和嗜酸性粒细多症等的治疗。复方甘草甜素对慢性乙型肝炎的临床疗效v治疗组：复方甘草甜素（美能）；v对照组：甘草酸二铵（甘利欣）。v治疗组在总胆红素( TBil) 、ALT、AST、HA(透明质酸酶) 、LN (层粘连蛋白) 、2C( 型胶原) 的改善度优于对照组( P 0. 05) ,但均可致HBV-DNA 一定程度的降低。v结果表明,复方甘草甜素可应用于保护肝细胞,预防肝纤维化,对乙肝病毒有一定的抑制作用。甘草酸类药物临床应用研究进展v复方甘草酸苷可用于对干扰素治疗无效 和不适宜抗病毒治疗的慢性丙型肝炎患者。v甘草酸二胺具有较强的护肝 和退黄 作用，联合丹参 治疗有明显抗肝纤维化 作用，且未发生明显不良反应。v在应用丹参、谷胱甘肽等护肝药物基础上，异甘草酸镁可改善慢性乙肝患者的肝功指标，且其疗效优于甘草酸二胺。三种甘草酸类注射液不良反应分析v1993年-2004年报道有关甘草酸类注射液（强力宁、甘利欣、复方甘草酸苷）不良反应报告的病例,共计154例。v复方甘草酸单铵不良反应 报告占不良反应报告发生总例数的68.8% ,甘利欣不良反应报告占30.5% ,复方甘草酸苷注射液不良反应占0.7%。v肾上腺皮质激素样 不良反应报告例数占不良反应报告发生总例数的55. 8% ,过敏反应占15. 6% ,腹泻占19. 5% ,其他少见不良反应占9. 1%水飞蓟素v水飞蓟素是由菊科植物水飞蓟果实中提取的药效成份，是一种类黄酮 ,由水飞蓟宾 、水飞蓟宁 、水飞蓟丁3 种同分异构体组成的混合物。其中水飞蓟宾水飞蓟宾含量最多、药理作用最强。v临床上可用以治疗急、慢性肝炎、酒精性及中毒急、慢性肝炎、酒精性及中毒性肝损害、脂肪肝及早期肝硬变性肝损害、脂肪肝及早期肝硬变等。水飞蓟素的临床研究进展v水飞蓟素可显著降低血清胆红素水平和GGT活性，改善AST和ALT。v水飞蓟素不能改善肝组织学变化和减少患者腹水、肝性脑病和消化道出血的发生率。苦参素治疗肝病临床研究进展v1.抗病毒作用抗病毒作用 苦参素可改善慢性乙肝患者的肝功能，提高HBeAg和HBV-DNA转阴率，停药后作用仍持久。v2.免疫调节作用v3.保肝保肝 作用 3.1 抗脂质过氧化。 3.2 抗肝细胞凋亡。 3.3 诱导细胞色素P-450的合成。v4.抗炎抗炎 作用v5.抗肝纤维化抗肝纤维化作用 5.1 抗病毒、抗炎、保护肝细胞、防止肝细胞 变性坏死、间接抑制肝纤维化形成。 5.2 抑制TGF-1mRNA的表达,抑制肝星状 细胞活化、增殖,直接抑制胶原合成。v6.抗肿瘤作用。植物保肝药临床药师应用分析v植物中提取的天然有效成分。v具有广泛的药理作用，兼有抗病毒、免疫调节、广泛的药理作用，兼有抗病毒、免疫调节、肝细胞保护、抑制肝纤维化作用。肝细胞保护、抑制肝纤维化作用。v抗肿瘤抗肿瘤作用。v临床效果肯定，不良反应轻微不良反应轻微。v甘草甜素具有类糖皮质激素作用，低血钾、高血类糖皮质激素作用，低血钾、高血压、心衰患者禁用。压、心衰患者禁用。五、生物制剂-促肝细胞生长因子v促肝细胞生长因子注射液是从乳猪肝中提取的生物活性多肽类制剂。v促肝细胞生长因子在治疗重症肝炎患者2周以上，可明显降低黄疸、明显降低黄疸、ALTALT水平、促进血清白蛋白和凝水平、促进血清白蛋白和凝血酶原活动度的恢复，降低重症肝炎的死亡率血酶原活动度的恢复，降低重症肝炎的死亡率。v促肝细胞生长因子治疗急性急性 肝炎患者疗效优于慢性，早期早期 患者优于晚期患者。v未发生明显药物不良反应。促肝细胞生长因子能治疗肝功能衰竭吗？v肝再生调控是一个极复杂的系统，它的完成依赖于多种因素的综合作用。v研究发现：肝功能衰竭时机体并不缺乏促肝细胞生长因子。v肝功能衰竭时并不存在再生障碍。v外源给予这些因子没有必要。六、多烯磷脂酰胆碱v多烯磷脂酰胆碱(PPC) 是从大豆中高度浓缩提取的一种磷脂,是构成所有细胞膜和亚细胞膜的重要组成部分。v可以增加膜的完整性、稳定性和流动性。增加膜的完整性、稳定性和流动性。多烯磷脂酰胆碱对肝细胞保护机制v一、PPC 是一种生理性磷脂。 1. 促进肝细胞再生。 2. 减轻肝细胞脂肪变性和坏死。 3. 改善血液和肝脏的脂质代谢。v二、减少肝脏氧应激和脂质过氧化,减轻肝细胞 损伤。v三、减轻肝细胞凋亡。v四、防治肝纤维化。多烯磷脂酰胆碱(易善复)治疗慢性肝炎的系统评价 系统评价、M eta分析显示：v易善复可以提高慢性肝炎患者治疗的有效率,改善临床症状和体征,提高其生活质量 （治疗组有效率为52.5% ,对照组有效率为35.7% ,P0.00001）。v易善复组与安慰剂组相比,具有改善患者病理组织学的作用（P0.0001）。v易善复治疗慢性肝炎是安全的。多烯磷脂酰胆碱(易善复) 治疗酒精性肝病和脂肪肝的系统评价 系统评价、Meta分析显示： 易善复治疗酒精性肝病或脂肪肝的有效率为83. 5 % ,对照组的有效率为41. 7 %,差异具有统计学意义。改善患者的症状和体征,并提高患者的生存质量。 易善复有防止酒精性肝病易善复有防止酒精性肝病/ /脂肪肝患者病理组织学脂肪肝患者病理组织学恶化的趋势恶化的趋势, ,但是但是, ,并不能改善患者的组织学。并不能改善患者的组织学。 没有发生与易善复有关的不良反应。影响保肝药物疗效的因素v患者机体 方面因素：年龄、性别、遗传、情绪、休息、对治疗的依从性、机体对药物的耐受性等。v肝病本身的进展 或/和合并其他疾病。v药物 方面的因素：药物理化性质、剂量、 剂型和给药途径、疗程。v其他因素：饮食不当、药物相互作用等。保肝药物应用原则v正确认识保肝药物在肝病治疗中的作用，仅是综合治疗的一部分,起辅助治疗作用辅助治疗作用，重视非药物治疗。v用药个体化用药个体化，结合患者年龄、病情、病因合理用药。v遵循简单、安全、有效、经济简单、安全、有效、经济的原则，每次用药选用12种,以免加重肝脏负担，避免过度治疗。v肝功能正常后逐渐减量或停药,最好维持肝功能正常3月左右。保肝药物治疗存在局限性v肝脏功能的复杂性v损害因素的多样性v患者个体差异性v病因治疗不理想v药物治疗的双重性