第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyretic analgesics and nonsteroidalantipyretic analgesics and nonsteroidalantipyretic analgesics and nonsteroidalantipyretic analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory agents anti-inflammatory agents anti-inflammatory agents anti-inflammatory agents人民卫生出版社人民卫生出版社第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药 Antipyretic Analgesics Antipyretic Analgesics第一节第一节第一节第一节 解热镇痛药（解热镇痛药（解热镇痛药（解热镇痛药（Antipyretic AnalgesicsAntipyretic Analgesics）解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。引起的绞痛无效。引起的绞痛无效。引起的绞痛无效。苯胺类解热镇痛药苯胺类解热镇痛药苯胺类解热镇痛药苯胺类解热镇痛药水杨酸类水杨酸类解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药吡唑酮类吡唑酮类解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药一、水杨酸类一、水杨酸类 植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在1515世纪就有记载世纪就有记载世纪就有记载世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。18381838年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸，18601860年年年年KolbeKolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。18751875年年年年BussBuss首次将水杨酸钠作为首次将水杨酸钠作为首次将水杨酸钠作为首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。解热镇痛和抗风湿药物用于临床。解热镇痛和抗风湿药物用于临床。解热镇痛和抗风湿药物用于临床。 水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（pKa3.0pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道），即使将其制成钠盐后，对胃肠道），即使将其制成钠盐后，对胃肠道），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。一、水杨酸类一、水杨酸类 1886 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。18591859年年年年GilmGilm首次合成得到乙酰水杨首次合成得到乙酰水杨首次合成得到乙酰水杨首次合成得到乙酰水杨酸，但酸，但酸，但酸，但4040年后（年后（年后（年后（18991899年）才由年）才由年）才由年）才由BayerBayer公司的公司的公司的公司的DreserDreser应用于临床，改名为阿司匹林应用于临床，改名为阿司匹林应用于临床，改名为阿司匹林应用于临床，改名为阿司匹林（AsprinAsprin），至今已有），至今已有），至今已有），至今已有100100多年的历史。多年的历史。多年的历史。多年的历史。 阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（pKapKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。 在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺, ,也保留镇痛作用，且对胃也保留镇痛作用，且对胃也保留镇痛作用，且对胃也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯得到双水杨酸酯得到双水杨酸酯得到双水杨酸酯, ,口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯- - -扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（Mutual ProdrugMutual Prodrug）。贝诺酯的副作用较）。贝诺酯的副作用较）。贝诺酯的副作用较）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。小，适合老人和儿童使用。小，适合老人和儿童使用。小，适合老人和儿童使用。一、水杨酸类一、水杨酸类 在水杨酸的在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，倍，体内的维持时间长达体内的维持时间长达812h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。或癌症引发的疼痛的治疗。 利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝匹林铝匹林铝匹林铝, ,水杨酸胆碱，赖氨匹林水杨酸胆碱，赖氨匹林水杨酸胆碱，赖氨匹林水杨酸胆碱，赖氨匹林) )等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大林大林大林大5 5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制二、水杨酸类二、水杨酸类 阿司匹林的合成阿司匹林的合成阿司匹林的合成阿司匹林的合成阿司匹林的合成中杂质阿司匹林的合成中杂质阿司匹林的合成中杂质阿司匹林的合成中杂质阿司匹林化学稳定性阿司匹林化学稳定性阿司匹林化学稳定性阿司匹林化学稳定性阿司匹林的代谢阿司匹林的代谢阿司匹林的作用阿司匹林的作用 本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动使环氧合酶活动使环氧合酶活动使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用，前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而）的合成。而TXA2具有血具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。二、苯胺类解热镇痛药二、苯胺类解热镇痛药 乙酰苯胺（乙酰苯胺（乙酰苯胺（乙酰苯胺（AcetanilideAcetanilide）曾以）曾以）曾以）曾以“ “退热冰退热冰退热冰退热冰” ”（AntifebrinAntifebrin）的商品名）的商品名）的商品名）的商品名作为解热镇痛药在作为解热镇痛药在作为解热镇痛药在作为解热镇痛药在18861886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（PhenacetinPhenacetin）。）。）。）。自自自自18871887年起，年起，年起，年起，PhenacetinPhenacetin曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用期服用期服用期服用PhenacetinPhenacetin，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在毒性，各国先后废除使用。我国在毒性，各国先后废除使用。我国在毒性，各国先后废除使用。我国在19831983年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于20032003年年年年6 6月又停止了含有月又停止了含有月又停止了含有月又停止了含有PhenacetinPhenacetin的复方制剂的使用的复方制剂的使用的复方制剂的使用的复方制剂的使用。二、苯胺类解热镇痛药二、苯胺类解热镇痛药 对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（ParacetamolParacetamol），其作用与），其作用与），其作用与），其作用与PhenacetinPhenacetin类似，上市时间也相差无几，但直到类似，上市时间也相差无几，但直到类似，上市时间也相差无几，但直到类似，上市时间也相差无几，但直到19491949年发现年发现年发现年发现ParacetamolParacetamol是是是是PhenacetinPhenacetin的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的pHpHpHpH值有关。值有关。值有关。值有关。pH 6pH 6pH 6pH 6时时时时最为稳定，其半衰期为最为稳定，其半衰期为最为稳定，其半衰期为最为稳定，其半衰期为21.821.821.821.8年（年（年（年（25252525）。）。）。）。对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学 Paracetamol Paracetamol在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的55%75%55%75%与葡与葡与葡与葡萄糖醛酸轭合，萄糖醛酸轭合，萄糖醛酸轭合，萄糖醛酸轭合，20%24%20%24%与硫酸轭合，少量生成有害肝与硫酸轭合，少量生成有害肝与硫酸轭合，少量生成有害肝与硫酸轭合，少量生成有害肝细胞的细胞的细胞的细胞的N N- -羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物N N- -乙乙乙乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏排泄。物失活，最后经肾脏排泄。物失活，最后经肾脏排泄。物失活，最后经肾脏排泄。 如过量服用如过量服用如过量服用如过量服用ParacetamolParacetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘肽，使肝脏中贮存的谷胱甘肽，使肝脏中贮存的谷胱甘肽，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒药导致肝坏死。此时，可服用解毒药导致肝坏死。此时，可服用解毒药导致肝坏死。此时，可服用解毒药N N- -乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（N N- -AcetylcysteineAcetylcysteine）来对抗。）来对抗。）来对抗。）来对抗。N N- -乙酰半胱氨酸的作用类似谷乙酰半胱氨酸的作用类似谷乙酰半胱氨酸的作用类似谷乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾脏排除。可从肾脏排除。可从肾脏排除。可从肾脏排除。三、吡唑酮类三、吡唑酮类三、吡唑酮类三、吡唑酮类 安替比林安替比林安替比林安替比林 氨替比林氨替比林氨替比林氨替比林 安乃近安乃近安乃近安乃近 异丙安替比林异丙安替比林异丙安替比林异丙安替比林 在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林（安替比林（安替比林（安替比林（AntipyrineAntipyrine）。）。）。）。AntipyrineAntipyrine在在在在18841884年应用于临床。以年应用于临床。以年应用于临床。以年应用于临床。以3-3-吡唑酮吡唑酮吡唑酮吡唑酮的结构出发进行结构改造，主要是环的结构出发进行结构改造，主要是环的结构出发进行结构改造，主要是环的结构出发进行结构改造，主要是环4 4位上取代基的改变，找到了一些强位上取代基的改变，找到了一些强位上取代基的改变，找到了一些强位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在AntipyrineAntipyrine分子中引入二分子中引入二分子中引入二分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（甲氨基，得到了氨基比林（甲氨基，得到了氨基比林（甲氨基，得到了氨基比林（AminopyrineAminopyrine）。）。）。）。三、吡唑酮类三、吡唑酮类三、吡唑酮类三、吡唑酮类 Aminopyrine Aminopyrine的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于症等，后退出了临床，我国已于症等，后退出了临床，我国已于症等，后退出了临床，我国已于19821982年予以淘汰年予以淘汰年予以淘汰年予以淘汰。 为了增加为了增加为了增加为了增加AminopyrineAminopyrine的水溶性，在其结构中引入水溶的水溶性，在其结构中引入水溶的水溶性，在其结构中引入水溶的水溶性，在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（Metamizole SodiumMetamizole Sodium，AnalginAnalgin），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（NovalginNovalgin）。该品的解热、）。该品的解热、）。该品的解热、）。该品的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症。故胞缺乏症。故胞缺乏症。故胞缺乏症。故Metamizole SodiumMetamizole Sodium不作首选药，仅在病情危不作首选药，仅在病情危不作首选药，仅在病情危不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多3-3-吡唑酮类化合物，吡唑酮类化合物，吡唑酮类化合物，吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林（其中异丙安替比林（其中异丙安替比林（其中异丙安替比林（IsopropylantipyrineIsopropylantipyrine）的镇痛效果好，）的镇痛效果好，）的镇痛效果好，）的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。第二节第二节 非甾类抗炎药非甾类抗炎药Nonsteroidal Anti-inflammatory DrugsNonsteroidal Anti-inflammatory DrugsNonsteroidal Anti-inflammatory DrugsNonsteroidal Anti-inflammatory Drugs第二节第二节第二节第二节 非甾类抗炎药非甾类抗炎药非甾类抗炎药非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs） 3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类N N- -芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类苯并噻唑类苯并噻唑类苯并噻唑类苯并噻唑类选择性选择性选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 瑞士科学家于瑞士科学家于瑞士科学家于瑞士科学家于19461946年合成了年合成了年合成了年合成了3,5-3,5-吡唑二酮类化合物。吡唑二酮类化合物。吡唑二酮类化合物。吡唑二酮类化合物。3,5-3,5-吡唑二吡唑二吡唑二吡唑二酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。19491949年发现保泰松（年发现保泰松（年发现保泰松（年发现保泰松（PhenylbutazonePhenylbutazone），具有较强的消炎作用，解），具有较强的消炎作用，解），具有较强的消炎作用，解），具有较强的消炎作用，解热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。大突破。大突破。大突破。一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类保泰松保泰松保泰松保泰松 羟布宗羟布宗羟布宗羟布宗 - -酮基保泰松酮基保泰松酮基保泰松酮基保泰松 但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。19611961年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（Oxyphenbutazone,Oxyphenbutazone,又名羟基保泰松）又名羟基保泰松）又名羟基保泰松）又名羟基保泰松） 同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另一个代谢产物一个代谢产物一个代谢产物一个代谢产物-羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得到到到到-酮基保泰松（酮基保泰松（酮基保泰松（酮基保泰松（-Ketophenylbutazone-Ketophenylbutazone），有较强的消炎镇），有较强的消炎镇），有较强的消炎镇），有较强的消炎镇痛作用和利尿酸排泄作用。痛作用和利尿酸排泄作用。痛作用和利尿酸排泄作用。痛作用和利尿酸排泄作用。一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 3,5- 3,5-吡唑二酮类化合物吡唑二酮类化合物吡唑二酮类化合物吡唑二酮类化合物3,5-3,5-位的二羰基增强了位的二羰基增强了位的二羰基增强了位的二羰基增强了- -位氢的酸性，一般认为位氢的酸性，一般认为位氢的酸性，一般认为位氢的酸性，一般认为该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的pKapKa为为为为4.54.5，保泰，保泰，保泰，保泰松为松为松为松为4.44.4。为了降低。为了降低3,5-吡唑二酮类化合物的酸性，将吡唑二酮类化合物的酸性，将-位氢用琥珀酸酯类位氢用琥珀酸酯类结构取代得到琥布宗在体内可转化为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作结构取代得到琥布宗在体内可转化为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作用仅为保泰松的用仅为保泰松的1/10。在结构修饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔。在结构修饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔法酯中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中，得到非普拉宗可明显减法酯中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中，得到非普拉宗可明显减少对胃肠道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的少对胃肠道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的1,2-位引入芳杂环得到阿杂丙位引入芳杂环得到阿杂丙宗宗,其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病琥布宗琥布宗琥布宗琥布宗非普拉宗非普拉宗非普拉宗非普拉宗阿杂丙宗阿杂丙宗阿杂丙宗阿杂丙宗一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类羟布宗羟布宗羟布宗羟布宗oxyphenbutazoneoxyphenbutazoneoxyphenbutazoneoxyphenbutazone化学名：化学名：化学名：化学名：4-4-4-4-丁基丁基丁基丁基-1-1-1-1-（4-4-4-4-羟基苯基）羟基苯基）羟基苯基）羟基苯基）-2-2-2-2-苯基苯基苯基苯基-3-3-3-3，5-5-5-5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮吡唑烷二酮吡唑烷二酮 4-butyl-1- 4-butyl-1- 4-butyl-1- 4-butyl-1- （4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3-2-phenyl-3-2-phenyl-3-2-phenyl-3，5-5-5-5-pyrazolidinedionepyrazolidinedionepyrazolidinedionepyrazolidinedione 一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类1.1.1.1.羟布宗的代谢羟布宗的代谢羟布宗的代谢羟布宗的代谢一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类1.1.1.1.羟布宗的合成羟布宗的合成羟布宗的合成羟布宗的合成二、二、二、二、N-N-N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等 构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（N-N-芳核）上的芳核）上的芳核）上的芳核）上的2 2，3 3，6 6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2 2，3 3位取代的活性位取代的活性位取代的活性位取代的活性较高。由于邻位取代基较高。由于邻位取代基较高。由于邻位取代基较高。由于邻位取代基R1R1的存在，使的存在，使的存在，使的存在，使N-N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的N N原子若以其电子等排原子若以其电子等排原子若以其电子等排原子若以其电子等排体体体体OO、S S或或或或CH2CH2置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成3-3-吡啶甲酸（烟吡啶甲酸（烟吡啶甲酸（烟吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个酸），这类药物的通用名的词干中用一个酸），这类药物的通用名的词干中用一个酸），这类药物的通用名的词干中用一个“ “尼尼尼尼” ”字。字。字。字。药物名称物名称XR1R2R3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic AcidCHCH3CH3H氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic AcidCHHCF3H甲甲氯芬酸芬酸Meclofenamic AcidCHClCH3Cl二、二、二、二、N-N-N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类单氯那芬那酸那芬那酸Chlofenamic AcidCHHClH尼氟酸尼氟酸Niflumic AcidNHCF3H氯尼辛尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛氟尼辛FlunixinNCH3CF3H甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸mefenamic acidmefenamic acidmefenamic acidmefenamic acid二、二、二、二、N-N-N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类化学名化学名化学名化学名: : : :N N N N-（2 2 2 2，3-3-3-3-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基-苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸 2- 2- 2- 2-（2 2 2 2，3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl）amino benzoic acidamino benzoic acidamino benzoic acidamino benzoic acid二、二、二、二、N-N-N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类甲芬那酸代谢甲芬那酸代谢甲芬那酸代谢甲芬那酸代谢三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类1. 1. 吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物5-5-羟色胺羟色胺羟色胺羟色胺色氨酸色氨酸色氨酸色氨酸 吲哚美辛是吲哚美辛是吲哚美辛是吲哚美辛是5-5-5-5-羟色胺的衍生物。在羟色胺的衍生物。在羟色胺的衍生物。在羟色胺的衍生物。在20202020世纪世纪世纪世纪50505050年代，研究者考虑到年代，研究者考虑到年代，研究者考虑到年代，研究者考虑到5-5-5-5-羟色胺羟色胺羟色胺羟色胺是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现抗炎药物。在现抗炎药物。在2020世纪世纪5050年代，考虑到年代，考虑到5-5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，质，5-5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在研究者希望在5-5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的筛选了合成得到的350350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛，个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松强吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5 5倍，比保泰松强倍，比保泰松强2.52.5倍，这引起了人们极大的兴倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗并不是以往所设想的对抗5-HT5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。酶，抑制前列腺素的合成。 对对对对indomethacinindomethacinindomethacinindomethacin的构效关系研究发现，的构效关系研究发现，的构效关系研究发现，的构效关系研究发现，3 3 3 3位侧链的羧基是抗炎活性所必位侧链的羧基是抗炎活性所必位侧链的羧基是抗炎活性所必位侧链的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基位引入甲基，其位引入甲基，其位引入甲基，其位引入甲基，其活性无改变；但活性无改变；但活性无改变；但活性无改变；但位引入羟基则活性下降。位引入羟基则活性下降。位引入羟基则活性下降。位引入羟基则活性下降。5 5 5 5位的甲氧基可用其他烷氧基、位的甲氧基可用其他烷氧基、位的甲氧基可用其他烷氧基、位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或5-5-5-5-氯化合物活性强。氯化合物活性强。氯化合物活性强。氯化合物活性强。2 2 2 2位甲基取代比位甲基取代比位甲基取代比位甲基取代比2 2 2 2位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲基的立体排斥作用，可使基的立体排斥作用，可使基的立体排斥作用，可使基的立体排斥作用，可使N-N-N-N-芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，加强了和受体的作用。加强了和受体的作用。加强了和受体的作用。加强了和受体的作用。N-N-N-N-上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用芳酰基取代。芳酰基取代。芳酰基取代。芳酰基取代。N-N-N-N-苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为ClClClCl，F F F F，CH3SCH3SOCH3SCH3SOCH3SCH3SOCH3SCH3SO，SHCF3SHCF3SHCF3SHCF3 。1. 1. 吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物舒林酸舒林酸舒林酸舒林酸 齐多美辛齐多美辛齐多美辛齐多美辛Sulindac zidometacinSulindac zidometacin 利用电子等排原理，将吲哚环上的利用电子等排原理，将吲哚环上的利用电子等排原理，将吲哚环上的利用电子等排原理，将吲哚环上的N N N N换成换成换成换成CHCHCHCH得到茚类衍生物，得到茚类衍生物，得到茚类衍生物，得到茚类衍生物，找到了舒林酸（找到了舒林酸（找到了舒林酸（找到了舒林酸（sulindacsulindacsulindacsulindac）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（Z Z Z Z），这可），这可），这可），这可保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。 齐多美辛（齐多美辛（齐多美辛（齐多美辛（zidometacinzidometacinzidometacinzidometacin）为）为）为）为indomethacinindomethacinindomethacinindomethacin中氯原子以叠氮基取代的化中氯原子以叠氮基取代的化中氯原子以叠氮基取代的化中氯原子以叠氮基取代的化合物，动物实验显示比合物，动物实验显示比合物，动物实验显示比合物，动物实验显示比indomethacinindomethacinindomethacinindomethacin的抗炎作用强，且毒性较低。的抗炎作用强，且毒性较低。的抗炎作用强，且毒性较低。的抗炎作用强，且毒性较低。 1. 1. 吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物舒林酸的发现舒林酸的发现舒林酸的发现舒林酸的发现 吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物电子等排原理，用电子等排原理，用电子等排原理，用电子等排原理，用 -CH= -CH= -CH= -CH= 代替代替代替代替 N= ,N= ,N= ,N= ,将吲哚环改为茚环，得将吲哚环改为茚环，得将吲哚环改为茚环，得将吲哚环改为茚环，得到了舒林酸（到了舒林酸（到了舒林酸（到了舒林酸（SulindaeSulindaeSulindaeSulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的），其抗炎效果是吲哚美辛的），其抗炎效果是吲哚美辛的），其抗炎效果是吲哚美辛的1/21/21/21/2，镇，镇，镇，镇痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要在体内痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要在体内痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要在体内痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要在体内经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后才能产生生物活性。经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后才能产生生物活性。经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后才能产生生物活性。经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后才能产生生物活性。而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。舒舒林林酸酸的的代代谢谢三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacin lndomethacin2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸；乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid吲哚美辛合成吲哚美辛合成1. 1. 吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚美辛代谢吲哚美辛代谢吲哚美辛的结构与活性关系吲哚美辛的结构与活性关系 3- 3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。 2- 2-位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使N-N-芳芳芳芳烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。 5- 5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及取代后得到的化合物比未取代的化合物及取代后得到的化合物比未取代的化合物及取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-5-氯取代的化合物活性强。氯取代的化合物活性强。氯取代的化合物活性强。氯取代的化合物活性强。 1- 1-位位位位N-N-酰基化比酰基化比酰基化比酰基化比N-N-烷基化的抗炎活性强，烷基化的抗炎活性强，烷基化的抗炎活性强，烷基化的抗炎活性强，N-N-芳酰化的活性较好。芳酰化的活性较好。芳酰化的活性较好。芳酰化的活性较好。N-N-芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：Cl, F, CH3S CH3SO, Cl, F, CH3S CH3SO, SH CF3 SH CF3 。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。拉辛，仍有抗炎活性。拉辛，仍有抗炎活性。拉辛，仍有抗炎活性。三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类2.2.其他芳基乙酸药物其他芳基乙酸药物其他芳基乙酸药物其他芳基乙酸药物 将将Indometacin结构中的吲哚环部分去除苯核，结构中的吲哚环部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰基，得到了托美丁钠（酰基，得到了托美丁钠（Tolmetin Sodium）。）。本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰松的炎和镇痛作用分别为保泰松的313倍和倍和815倍。倍。人体口服吸收迅速完全，人体口服吸收迅速完全，2060 min可达血浆峰可达血浆峰浓度，浓度，8 h后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。 依托度酸（依托度酸（依托度酸（依托度酸（EtodolacEtodolac）含有三环结构，其）含有三环结构，其）含有三环结构，其）含有三环结构，其镇痛消炎作用与镇痛消炎作用与镇痛消炎作用与镇痛消炎作用与AspirinAspirin相当。它可以在炎症部相当。它可以在炎症部相当。它可以在炎症部相当。它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至中度疼痛度至中度疼痛度至中度疼痛度至中度疼痛。三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类 三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类双氯芬酸钠双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium2-( 2,6-2-( 2,6-二氯苯基二氯苯基二氯苯基二氯苯基 ) ) 氨基氨基氨基氨基 苯乙酸钠苯乙酸钠苯乙酸钠苯乙酸钠2-(2,6-Dichlorophenyl)amino 2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneacetic acid sodium saltbenzeneacetic acid sodium salt本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的辛的辛的辛的6 6倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的4040倍。解热作用为吲哚美辛的倍。解热作用为吲哚美辛的倍。解热作用为吲哚美辛的倍。解热作用为吲哚美辛的2 2倍，倍，倍，倍，阿司匹林的阿司匹林的阿司匹林的阿司匹林的3535倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。双氯灭痛的合成双氯灭痛的合成本品的作用机制比较特别，除抑制环氧合酶，减少前列腺素的本品的作用机制比较特别，除抑制环氧合酶，减少前列腺素的本品的作用机制比较特别，除抑制环氧合酶，减少前列腺素的本品的作用机制比较特别，除抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，还能抑制脂氧合酶，减少白三烯生物合成和血小板的生成外，还能抑制脂氧合酶，减少白三烯生物合成和血小板的生成外，还能抑制脂氧合酶，减少白三烯生物合成和血小板的生成外，还能抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成，尤其是抑制的生成，尤其是抑制的生成，尤其是抑制的生成，尤其是抑制LTB4LTB4，这种双重的抑制作用可以避免由，这种双重的抑制作用可以避免由，这种双重的抑制作用可以避免由，这种双重的抑制作用可以避免由于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反应。此外，本品还能抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸应。此外，本品还能抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸应。此外，本品还能抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸应。此外，本品还能抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。的再摄取。的再摄取。的再摄取。双氯灭痛体内的代谢双氯灭痛体内的代谢芳基乙酸的前药芳基乙酸的前药 非酸性前体药物，经小肠吸非酸性前体药物，经小肠吸非酸性前体药物，经小肠吸非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无收。其本身无收。其本身无收。其本身无COXCOX抑制活性，经抑制活性，经抑制活性，经抑制活性，经肝脏首过代谢为活性代谢物即原肝脏首过代谢为活性代谢物即原肝脏首过代谢为活性代谢物即原肝脏首过代谢为活性代谢物即原药药药药6-6-甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基-2-2-萘乙酸起作用。萘乙酸起作用。萘乙酸起作用。萘乙酸起作用。 Nabumetone Nabumetone在体内对在体内对在体内对在体内对COX-2COX-2有选择性抑制作用，不影响血小有选择性抑制作用，不影响血小有选择性抑制作用，不影响血小有选择性抑制作用，不影响血小板聚集且肾功能不受损害。用于板聚集且肾功能不受损害。用于板聚集且肾功能不受损害。用于板聚集且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎，服后对胃治疗类风湿性关节炎，服后对胃治疗类风湿性关节炎，服后对胃治疗类风湿性关节炎，服后对胃肠道不良反应较低。肠道不良反应较低。肠道不良反应较低。肠道不良反应较低。 Nabumetone Nabumetone原药的结构与原药的结构与原药的结构与原药的结构与芳基丙酸类的萘普生极为相似。芳基丙酸类的萘普生极为相似。芳基丙酸类的萘普生极为相似。芳基丙酸类的萘普生极为相似。 具有具有具有具有-酮酸的结构，在体内代谢，酮酸的结构，在体内代谢，酮酸的结构，在体内代谢，酮酸的结构，在体内代谢，生成联苯乙酸而发挥药效，直接服生成联苯乙酸而发挥药效，直接服生成联苯乙酸而发挥药效，直接服生成联苯乙酸而发挥药效，直接服用联苯乙酸的刺激性较大。用联苯乙酸的刺激性较大。用联苯乙酸的刺激性较大。用联苯乙酸的刺激性较大。 Fenbufen Fenbufen也是也是也是也是COXCOX的抑制剂，的抑制剂，的抑制剂，的抑制剂，为长效抗炎药。其抗炎作用介于为长效抗炎药。其抗炎作用介于为长效抗炎药。其抗炎作用介于为长效抗炎药。其抗炎作用介于IndometacinIndometacin及及及及AspirinAspirin之间，副作之间，副作之间，副作之间，副作用较小，特别是胃肠道反应小用较小，特别是胃肠道反应小用较小，特别是胃肠道反应小用较小，特别是胃肠道反应小芬布芬的代谢化学芬布芬的代谢化学芳基丙酸类芳基丙酸类 20 20世纪世纪世纪世纪6060年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在对上述结构类型二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在对上述结构类型二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在对上述结构类型二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在对上述结构类型的构效关系研究中，发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。的构效关系研究中，发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。的构效关系研究中，发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。的构效关系研究中，发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。4-4-异丁基苯乙酸具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，异丁基苯乙酸具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，异丁基苯乙酸具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，异丁基苯乙酸具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，19661966年应年应年应年应用于临床后，发现它对肝脏有一定毒性。后进一步研究发现在乙酸基的用于临床后，发现它对肝脏有一定毒性。后进一步研究发现在乙酸基的用于临床后，发现它对肝脏有一定毒性。后进一步研究发现在乙酸基的用于临床后，发现它对肝脏有一定毒性。后进一步研究发现在乙酸基的 碳碳碳碳原子上引入甲基，得到原子上引入甲基，得到原子上引入甲基，得到原子上引入甲基，得到4-4-异丁基异丁基异丁基异丁基-甲基苯乙酸，即布洛芬甲基苯乙酸，即布洛芬甲基苯乙酸，即布洛芬甲基苯乙酸，即布洛芬, ,不但消炎镇痛作不但消炎镇痛作不但消炎镇痛作不但消炎镇痛作用增强，且毒性也有所降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节用增强，且毒性也有所降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节用增强，且毒性也有所降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节用增强，且毒性也有所降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。芳基丙酸类药物芳基丙酸类药物芳基丙酸类药物芳基丙酸类药物芳基丙酸类药物的构效关系芳基丙酸类药物的构效关系ArArArAr为一平面结构芳香环或芳杂环；为一平面结构芳香环或芳杂环；为一平面结构芳香环或芳杂环；为一平面结构芳香环或芳杂环；羧基与芳香环羧基与芳香环羧基与芳香环羧基与芳香环ArArArAr之间相距一个或之间相距一个或之间相距一个或之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的一个以上碳原子；在羧基的一个以上碳原子；在羧基的一个以上碳原子；在羧基的位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用；使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用；使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用；使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用；在芳环在芳环在芳环在芳环（通常是苯环）上可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳（通常是苯环）上可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳（通常是苯环）上可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳（通常是苯环）上可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。这个疏水基团可以在羧基的对杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。这个疏水基团可以在羧基的对杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。这个疏水基团可以在羧基的对杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。这个疏水基团可以在羧基的对位或间位，如在羧基的间位引入疏水基团得到的非诺洛芬位或间位，如在羧基的间位引入疏水基团得到的非诺洛芬位或间位，如在羧基的间位引入疏水基团得到的非诺洛芬位或间位，如在羧基的间位引入疏水基团得到的非诺洛芬（fenoprofenfenoprofenfenoprofenfenoprofen）、酮洛芬（）、酮洛芬（）、酮洛芬（）、酮洛芬（ketoprofenketoprofenketoprofenketoprofen）、噻洛芬酸（）、噻洛芬酸（）、噻洛芬酸（）、噻洛芬酸（tiaprofenic tiaprofenic tiaprofenic tiaprofenic acidacidacidacid）、舒洛芬（）、舒洛芬（）、舒洛芬（）、舒洛芬（suprofensuprofensuprofensuprofen）等，活性均有所加强；）等，活性均有所加强；）等，活性均有所加强；）等，活性均有所加强；在芳环（通常是在芳环（通常是在芳环（通常是在芳环（通常是苯环）的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，苯环）的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，苯环）的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，苯环）的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如如如如F F F F、ClClClCl等，可以加强抗炎活性。这是因为间位的取代基可以使对位的等，可以加强抗炎活性。这是因为间位的取代基可以使对位的等，可以加强抗炎活性。这是因为间位的取代基可以使对位的等，可以加强抗炎活性。这是因为间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状疏水基团（尤其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状疏水基团（尤其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状疏水基团（尤其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态，这有利于与受体或酶的结合。如氟比洛芬（态，这有利于与受体或酶的结合。如氟比洛芬（态，这有利于与受体或酶的结合。如氟比洛芬（态，这有利于与受体或酶的结合。如氟比洛芬（flubiprofenflubiprofenflubiprofenflubiprofen）和吡洛）和吡洛）和吡洛）和吡洛芬（芬（芬（芬（piroprofenpiroprofenpiroprofenpiroprofen），活性均有所加强），活性均有所加强），活性均有所加强），活性均有所加强 。芳基丙酸类药物的构效关系芳基丙酸类药物的构效关系芳丙酸类药物的羧基芳丙酸类药物的羧基芳丙酸类药物的羧基芳丙酸类药物的羧基-位碳原子为手性碳原子，同一化合位碳原子为手性碳原子，同一化合位碳原子为手性碳原子，同一化合位碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常（等方面均有差异。通常（等方面均有差异。通常（等方面均有差异。通常（S S S S）异构体的活性高于（）异构体的活性高于（）异构体的活性高于（）异构体的活性高于（R R R R）异构）异构）异构）异构体，如萘普生（体，如萘普生（体，如萘普生（体，如萘普生（S S S S）异构体的活性是（）异构体的活性是（）异构体的活性是（）异构体的活性是（R R R R）异构体的）异构体的）异构体的）异构体的35353535倍，倍，倍，倍，而布洛芬（而布洛芬（而布洛芬（而布洛芬（S S S S）异构体的活性比（）异构体的活性比（）异构体的活性比（）异构体的活性比（R R R R）异构体强）异构体强）异构体强）异构体强28282828倍。但目倍。但目倍。但目倍。但目前，仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体上市，其余的前，仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体上市，其余的前，仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体上市，其余的前，仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体上市，其余的此类药物仍以消旋混合物的形式用于临床。此类药物仍以消旋混合物的形式用于临床。此类药物仍以消旋混合物的形式用于临床。此类药物仍以消旋混合物的形式用于临床。 三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类本品的消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的本品的消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的本品的消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的本品的消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16163232倍，胃肠道副作用小，对肝、胃及造血系统无明显副作用。临床上广泛倍，胃肠道副作用小，对肝、胃及造血系统无明显副作用。临床上广泛倍，胃肠道副作用小，对肝、胃及造血系统无明显副作用。临床上广泛倍，胃肠道副作用小，对肝、胃及造血系统无明显副作用。临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。血液常规及生化值均未见异常。血液常规及生化值均未见异常。血液常规及生化值均未见异常。布洛芬布洛芬 lbuprofen2-(4-2-(4-异丁基苯基异丁基苯基异丁基苯基异丁基苯基) )丙酸丙酸丙酸丙酸（RSRS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acid-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acid布洛芬的合成布洛芬的合成布洛芬的代谢布洛芬的代谢萘萘萘萘普普普普生生生生n n n na a a ap p p pr r r ro o o ox x x xe e e en n n n化学名：（）化学名：（）化学名：（）化学名：（）-a-a-a-a-甲基甲基甲基甲基-6-6-6-6-甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基-2-2-2-2-萘乙酸萘乙酸萘乙酸萘乙酸 （a aS S）-6-methoxy-a-methyl- 2-6-methoxy-a-methyl- 2-naphthaleneacetic acidnaphthaleneacetic acid 萘普生的代谢萘普生的代谢萘普生的代谢萘普生的代谢萘普生的合成萘普生的合成萘普生的合成萘普生的合成三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 昔康类药物（昔康类药物（昔康类药物（昔康类药物（oxicamsoxicamsoxicamsoxicams），其结构与活性关系研究表明，），其结构与活性关系研究表明，），其结构与活性关系研究表明，），其结构与活性关系研究表明，R1R1R1R1为甲基时，活性最为甲基时，活性最为甲基时，活性最为甲基时，活性最强，而强，而强，而强，而R R R R则可以是芳核或芳杂环。此类药物多显酸性，其则可以是芳核或芳杂环。此类药物多显酸性，其则可以是芳核或芳杂环。此类药物多显酸性，其则可以是芳核或芳杂环。此类药物多显酸性，其p p p pK K K Ka a a a值在值在值在值在4 4 4 4 6 6 6 6之间。芳杂之间。芳杂之间。芳杂之间。芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定定定定 1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 1,2- 1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（OxicamsOxicams），），），），是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。该类药物是是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。该类药物是是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。该类药物是是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。该类药物是2020世纪世纪世纪世纪7070年代，年代，年代，年代，PfizerPfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。本类药物虽无结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。本类药物虽无结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。本类药物虽无结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。本类药物虽无羧基，但亦有酸性，羧基，但亦有酸性，羧基，但亦有酸性，羧基，但亦有酸性，pKapKa在在在在4646之间。该类药物的副反应的发之间。该类药物的副反应的发之间。该类药物的副反应的发之间。该类药物的副反应的发生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应较小。后来发现，该类药物对较小。后来发现，该类药物对较小。后来发现，该类药物对较小。后来发现，该类药物对COX-2COX-2的抑制作用比的抑制作用比的抑制作用比的抑制作用比COX-1COX-1的作的作的作的作用强，有一定的选择性。用强，有一定的选择性。用强，有一定的选择性。用强，有一定的选择性。吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康舒多昔康舒多昔康舒多昔康舒多昔康 美洛昔康美洛昔康美洛昔康美洛昔康 1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 代表药物有吡罗昔康代表药物有吡罗昔康代表药物有吡罗昔康代表药物有吡罗昔康(Piroxicam )(Piroxicam )、舒多昔康、舒多昔康、舒多昔康、舒多昔康(Sudoxicam )(Sudoxicam )、美、美、美、美洛昔康（洛昔康（洛昔康（洛昔康（MeloxicamMeloxicam）、噻吩昔康（）、噻吩昔康（）、噻吩昔康（）、噻吩昔康（TenoxicamTenoxicam）和伊索昔康）和伊索昔康）和伊索昔康）和伊索昔康（IsoxicamIsoxicam），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔康对环氧合酶康对环氧合酶康对环氧合酶康对环氧合酶-2-2（COX-2COX-2）的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。）的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。）的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。）的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。安吡昔康（安吡昔康（安吡昔康（安吡昔康（AmpiroxicamAmpiroxicam）是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠）是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠）是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠）是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半衰期都比较长，吡罗昔康可达衰期都比较长，吡罗昔康可达衰期都比较长，吡罗昔康可达衰期都比较长，吡罗昔康可达3645h3645h。噻吩昔康噻吩昔康噻吩昔康噻吩昔康 伊索昔康伊索昔康伊索昔康伊索昔康 安吡昔康安吡昔康安吡昔康安吡昔康1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康 Piroxicam Piroxicam2-2-甲基甲基甲基甲基-4-4-羟基羟基羟基羟基-N-(2-N-(2-吡啶基吡啶基吡啶基吡啶基)-2)-2H H-1,2-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪苯并噻嗪苯并噻嗪-3-3-甲酰胺甲酰胺甲酰胺甲酰胺1,1-1,1-二氧化物；二氧化物；二氧化物；二氧化物；4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-24-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H H-1,2-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxidebenzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide。又名炎痛喜康。又名炎痛喜康。又名炎痛喜康。又名炎痛喜康。A B吡罗昔康具有酸吡罗昔康具有酸吡罗昔康具有酸吡罗昔康具有酸性，性，性，性，pKapKa为为为为6.36.3，其他昔康类药，其他昔康类药，其他昔康类药，其他昔康类药物的物的物的物的pKapKa值大都值大都值大都值大都在在在在4 46 6之间，原之间，原之间，原之间，原因是昔康类药物因是昔康类药物因是昔康类药物因是昔康类药物分子中存在着互分子中存在着互分子中存在着互分子中存在着互变异构，使形式变异构，使形式变异构，使形式变异构，使形式B B 较稳定，也有较稳定，也有较稳定，也有较稳定，也有人解释为有一插人解释为有一插人解释为有一插人解释为有一插烯的羧酸。烯的羧酸。烯的羧酸。烯的羧酸。吡罗昔康的合成吡罗昔康的合成吡罗昔康的合成吡罗昔康的合成吡罗昔康的代谢吡罗昔康的代谢吡罗昔康的代谢吡罗昔康的代谢选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂1.COX-21.COX-21.COX-21.COX-2选择性抑制剂的分子基础选择性抑制剂的分子基础选择性抑制剂的分子基础选择性抑制剂的分子基础 COX-1 COX-1 COX-1 COX-1和和和和COX-2COX-2COX-2COX-2的活性位点区域存在结构差别。的活性位点区域存在结构差别。的活性位点区域存在结构差别。的活性位点区域存在结构差别。HawkeyHawkeyHawkeyHawkey对对对对COXCOXCOXCOX空间结构空间结构空间结构空间结构有一个简明的概括：有一个简明的概括：有一个简明的概括：有一个简明的概括：COX-1COX-1COX-1COX-1与与与与COX-2COX-2COX-2COX-2活性部位都是由末端带有发夹状弯曲的活性部位都是由末端带有发夹状弯曲的活性部位都是由末端带有发夹状弯曲的活性部位都是由末端带有发夹状弯曲的狭长疏水通道组成，狭长疏水通道组成，狭长疏水通道组成，狭长疏水通道组成，COX-1COX-1COX-1COX-1与与与与COX-2COX-2COX-2COX-2都在通道一侧的都在通道一侧的都在通道一侧的都在通道一侧的120120120120位有一个极性较大、位有一个极性较大、位有一个极性较大、位有一个极性较大、可与药物分子建立氢键结合的精氨酸（可与药物分子建立氢键结合的精氨酸（可与药物分子建立氢键结合的精氨酸（可与药物分子建立氢键结合的精氨酸（ArgArgArgArg）残基；在通道另一侧的）残基；在通道另一侧的）残基；在通道另一侧的）残基；在通道另一侧的523523523523位，位，位，位，COX-1COX-1COX-1COX-1有一个异亮氨酸残基（有一个异亮氨酸残基（有一个异亮氨酸残基（有一个异亮氨酸残基（IleIleIleIle），），），），COX-2COX-2COX-2COX-2则为缬氨酸残基（则为缬氨酸残基（则为缬氨酸残基（则为缬氨酸残基（ValValValVal）。由于）。由于）。由于）。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁边留下空隙，称为侧袋，它可与缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁边留下空隙，称为侧袋，它可与缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁边留下空隙，称为侧袋，它可与缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁边留下空隙，称为侧袋，它可与药物建立共价键结合，这种结合能力是许多药物对药物建立共价键结合，这种结合能力是许多药物对药物建立共价键结合，这种结合能力是许多药物对药物建立共价键结合，这种结合能力是许多药物对COX-2COX-2COX-2COX-2选择性的基础。选择性的基础。选择性的基础。选择性的基础。COX-2COX-2COX-2COX-2的通道开口不仅要比的通道开口不仅要比的通道开口不仅要比的通道开口不仅要比COX-1COX-1COX-1COX-1稍宽一些，而且在侧袋底部的稍宽一些，而且在侧袋底部的稍宽一些，而且在侧袋底部的稍宽一些，而且在侧袋底部的513513513513位是位是位是位是ArgArgArgArg；而；而；而；而COX-1COX-1COX-1COX-1的的的的513513513513位是位是位是位是HisHisHisHis，所以，所以，所以，所以COX-2COX-2COX-2COX-2通道的末段比通道的末段比通道的末段比通道的末段比COX-1COX-1COX-1COX-1更具有柔性。更具有柔性。更具有柔性。更具有柔性。COX-2COX-2COX-2COX-2抑制剂大多带一个含有以磺酰基或磺酰胺基为侧链的苯环刚性结构，抑制剂大多带一个含有以磺酰基或磺酰胺基为侧链的苯环刚性结构，抑制剂大多带一个含有以磺酰基或磺酰胺基为侧链的苯环刚性结构，抑制剂大多带一个含有以磺酰基或磺酰胺基为侧链的苯环刚性结构，由于分子较大且带有刚性侧链，故只能进入口径稍大、后段略有柔性的由于分子较大且带有刚性侧链，故只能进入口径稍大、后段略有柔性的由于分子较大且带有刚性侧链，故只能进入口径稍大、后段略有柔性的由于分子较大且带有刚性侧链，故只能进入口径稍大、后段略有柔性的COX-2COX-2COX-2COX-2通道，与通道，与通道，与通道，与Arg120Arg120Arg120Arg120形成氢键；其带有特殊基团的侧链能伸入形成氢键；其带有特殊基团的侧链能伸入形成氢键；其带有特殊基团的侧链能伸入形成氢键；其带有特殊基团的侧链能伸入Val 523Val 523Val 523Val 523旁旁旁旁的侧袋内形成共价键结合，对的侧袋内形成共价键结合，对的侧袋内形成共价键结合，对的侧袋内形成共价键结合，对COX-2COX-2COX-2COX-2产生抑制作用。产生抑制作用。产生抑制作用。产生抑制作用。 选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂COX-1 COX-2 2 2 2 2二芳基杂环类二芳基杂环类二芳基杂环类二芳基杂环类COX-2COX-2COX-2COX-2选择性抑制剂选择性抑制剂选择性抑制剂选择性抑制剂 选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂在在在在90909090年代初发现了具有选择性抑制年代初发现了具有选择性抑制年代初发现了具有选择性抑制年代初发现了具有选择性抑制COX-2COX-2COX-2COX-2的两个先导化合物的两个先导化合物的两个先导化合物的两个先导化合物Ns-398Ns-398Ns-398Ns-398和和和和Dup697Dup697Dup697Dup697。经。经。经。经结构优化得到结构优化得到结构优化得到结构优化得到塞来昔布（塞来昔布（塞来昔布（塞来昔布（celecoxibcelecoxibcelecoxibcelecoxib）和）和）和）和罗非昔布（罗非昔布（罗非昔布（罗非昔布（rofecoxibrofecoxibrofecoxibrofecoxib）。）。）。）。选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂塞利西布塞利西布塞利西布塞利西布CelebrexCelebrex塞利西布为一典型的塞利西布为一典型的塞利西布为一典型的塞利西布为一典型的COX-2COX-2抑制抑制抑制抑制剂，为根据其剂，为根据其剂，为根据其剂，为根据其COXCOX酶的特征运用酶的特征运用酶的特征运用酶的特征运用现代药物设计的方法所设计的新现代药物设计的方法所设计的新现代药物设计的方法所设计的新现代药物设计的方法所设计的新药。非甾体抗炎药物作用的靶点药。非甾体抗炎药物作用的靶点药。非甾体抗炎药物作用的靶点药。非甾体抗炎药物作用的靶点为为为为COXCOX抑制剂，传统的非甾体抗抑制剂，传统的非甾体抗抑制剂，传统的非甾体抗抑制剂，传统的非甾体抗炎药是通过抑制存在包括在胃肠炎药是通过抑制存在包括在胃肠炎药是通过抑制存在包括在胃肠炎药是通过抑制存在包括在胃肠道和肾脏等部位的道和肾脏等部位的道和肾脏等部位的道和肾脏等部位的COXCOX异构酶减异构酶减异构酶减异构酶减少生理上的前列腺素的形成来产少生理上的前列腺素的形成来产少生理上的前列腺素的形成来产少生理上的前列腺素的形成来产生其生物活性。因此，它不可避生其生物活性。因此，它不可避生其生物活性。因此，它不可避生其生物活性。因此，它不可避免产生对胃肠道和肾脏的毒性免产生对胃肠道和肾脏的毒性免产生对胃肠道和肾脏的毒性免产生对胃肠道和肾脏的毒性。选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 塞利西布代谢塞利西布代谢塞利西布代谢塞利西布代谢选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 塞利西布合成塞利西布合成塞利西布合成塞利西布合成Celebrex的构效关系的构效关系Celebrex的的合合成成COX-1和COX-2的结构COX-1和COX-2的结构YASfFq%!X)RYM9pY%5UrTlQGwda(OSY#Z4Jp(M3FGnN&yMx&t7+Ym!JJ12Vp2JnQz9MTJfS$bJls%MnYsFKi-S30&Lb5(r2nC5svvujH33h-Gvs8q-ioSPwgRfs-tyu(#tZ3fz2t!HZJ+tSVQ%c(nzyUNY6alUom+(03Tl7nl47kc6rm&DLTklVUTf%uhC9AG&hB5MvVU)XCH%Vb0g5-ohx$s#Ilr*a+lyBX56xvZUJ2Yc+t0P$4M6%tsNWcu&%t!rEYcczBWSd+$nrVbAlLUhZZ2CUuj*6Y+S3TqTPzp5hrmCIWddey4gyXJyo0gU6Mb6Ey-E-!9yk&s!EbG#EdCBmGkkZp$b*VPuqGbKwYqvqfFhBWIlx+s0FX(I!ze-eXqVyAzN!zqZ6dq-B20E)TOrC3IOR$9Y0cLyT+8x6bp(O4OY$3ICBys%OJzwB59sDcuY0fRKuCaCU&aO3AUx-(lUr7k#ozXewd&Trzncd$+YLJr0SA7TBq0JMTp-c)OzXvfqyvz(g2Y*1!KcUjNsLJ#eS!RBq(kT&3AzI*yA!kNGWeMmrCD8CWCYpcO(6(yprr)ewq2Vn5)vRlwzM6(UJ#vE$hcn3E*l)zq4)!LW4j-)c!xPQiX!+3asaO!5ZZHjKflIDVr0H)d(o)JS4)au7-e1SGPNmPOF$DinlOP0qqKNz4L#z#)3*YysqfZ&iOJdEpWDM(lh3pvO0L7cCq$+RgKjf!-xPKRiJa)kr5ov#xtpyEvNXXwzO!S0q)%)1)PgvD1DlFBdXZ&xac6huG4ZNe9NpqWx#6j0ZI%1GRECu*yWVyEcm)hBGPsSEmOB)X*MOE+MN4vfCZlhL8y$enuNev&-zVmRXhOVq3dcHMxA(ViTwff-g7IAaz3jjmTLjctzwi2&ElxGCx1GtAm6-#feSZ!CzqEYPE$07o6+If8qSmhNeSjfyoDTKBHJfI%6N-s%bcLByp%lODkdZf$-s3*-LYQbn$py%MsMYf(xH6eRUIpDgP+*AyD0T8LA!bSfToDfx%vBw6r4UZd)oA*EGLU1upb-!C+PX$wZ#eHP(p0SxC5-X$UXhiJwZ3lywXncMXFzfKiVGo!bfLGf#)6EOnc$kFJfKqOEW5nWFcVq-w&aWsO#)t&Rw3-NQ1!k-$&bS$c33xUxMj+6wjpBm4&V2Gpeq)ZOcRWH5oOM$2oix#AjkOP)AyuAf(uwWv%rMvAExRQ-XcHCVRca%iLXIX83Z9!T&og36vsqlLQ9gm%c)q&BydrgpeTRvHTDMwOOgO*5g)Efs)7yF!MX)$b3c(KS6(F2b0IFsLbeGr+PI1xgVQPt2(lw&BPo8+L7Sm1Jh%OGIvGp1&%6&P3UIgT#Ur8j+OX%VB4ruQYJ(TKlDbsa(GfiFmWSWDh4kdt)!xVi$#AO$jPmuoUBtjzW86J(95cAvQn5*dLk+F67EmmUG5Bm#yMD7i-&Ovw1+Yafsss&zCwo5IuLhFhJL+g)lE(J0Nr*dyTQCB6-my-tk6!hlaO&9-iObJHeo3vMttr6xtA2yIZN!0m5jq)W5uA99(LTjoC3S1h6lADOTfEpfu$sqGS(s3BrS%!3mQE6qyzazMS#F!jbUNnJVITaUtG7LvL98UWu+9y2vojz2ut2gZG+GB9XTkB6PoXGdFkFyZBvVC)66*SKQChGl5Wn3DO$VYyUbjX7b1xXUQ(ngUJ8WSzcoeakBSBHteOIUagJ0c7kadWhq-wGT3F5a1%5$AXmN5sX#VivU88&zf#nITs7P4uupDHPuG&%n0cPp9XBuD-2Kr$iyK%D(rMhIOrb&gJ)h0uKb!tni-JB5pnTlpCTFrs2!YCPMS64hfM#9yB4Ri5qlpQJdrUbkO!#5gGjZlOX4dWonYrZ9WVYvwtKiv7mgP9Uec6$IHFUtd8TTJ-bAE7n$B(T&K-%elz7Z5stKHlnLfdPp7u7iv#XQ9fewaVk7I#cETY5Uoj+TD4Ti8XdXJOzFnw%!LsbOWvaPsaD4X6&L!8K0nbz7krqZp9Zaw4D)eAZPqv84ubBswFnaLdtIgltyRV*KwfGrwWv-odstnHUNtnTlDmvB)62!19D4NsQX0CdMr-Pc*DS!zsANjUIsstaCk7HsfNuFg7Gjf7Dg)J&aasEqEOEk$4B1TQC)zYW$3EbdpWRDfB-&PrQ!Ki5Xr9&3-Q3RL1RO+P1XveagBAhB)urTdh#sBufeJ!C(E(WzA19SJpkaA+yHddx4PyQs33-K3AR03TlOIvUZ+!g!Tb5oLQ25TOFA4jL7nr#gOnM0GozmWWyS!ho*opNa4V)6OaL7T&F6aUGp!jrbU5uE8TPdatK&tsOEE%nAqmWpQgzyHzXg(fiCWEDBxhwK9#8gVRN!yCI-l%FhJu7StbhigpAz2Phi-1HBe$0DUj!dNelvd-RV%7Udw+4bm7$3C*cWF+C(J(CfvWLXoQ9f)mXUo-x0mo+Fz*KwtaVc!74h$4p$wH0HIv6#KBz9+zsgyKK#tWJW%6Yix)m%2y82ifBOMJJomSEn*ZpUta*rRFQ4i95sc-BdACN+q%Cs2pBXlod8k$dEY5zRZAuf&RlT4X7qRs&SBvZqSwBEBig&EPvVo!Bwv$8(zJPaIm8J8ulQ8VINn8iq#sDNEt$fyXgmGf)OANft$5Qnj8&F!NH6I(vVDQRGS6#B+jSK8HSd)j+$%m4EPa$+QkyeVQWvS52yQzF70fD#g0f-irb5etpW)zRUryDFF%62h73YqS!PVy)pj7Ud#(MmRezYvFKnDk+URcldzOTo3#n4dw1rW2tNTflpMZi%taDe+Th16h32O-1t!D*CsevU!ssjLUZpOZV84$gk(P&NN6DFCcRw4oibeJyOE8m*n7ncinIMG7)WJ27qYdOcQ-i8wvUU3K7QfAq9k$b3RmZNjj-migX4VW$umW8(GKsz)+gy-pQEe#&dURjAxwA#&e268FXoqrwXsMwp0IY63k0fiZREX(085yX5nlAJw!f0o)G4wu2cm&J3#eaPC