抑郁症的病理生理学靶点抑郁症的病理生理学靶点苏州大学附属广济医院苏州大学附属广济医院杨小男教授杨小男教授 抑郁症的病理生理学靶点及其治疗抑郁症：倾向于看作一种综合征（非孤立疾病）。p病因不明p主要症状情绪低落、兴趣丧失、乐趣丧失等p患病率高p致残率高p死亡率高内容抑郁症的病理生理学靶点抗抑郁药联合增效剂治疗抑郁症研究(略）人类大脑的内环境是动态的、相对稳定的。受外界物理、化学刺激影响受生物遗传、自身疾病影响受应激因素影响大脑内环境不再稳定失去健康（躯体不适、躯体疾病、精神障碍）抑郁障碍理论假说抑郁症病理生理学靶点抑郁症的病理生理学靶点与抑郁症有关的各种病理学因素：单胺假说神经递质受体假说神经营养因子假说下丘脑-垂体-肾上腺（HAP）轴失调氧化应激细胞因子假说NO通路神经变性假说或犬尿氨酸通路1.单胺假说抑郁症的主要症状可归因于大脑内单胺能神经递质NE、5-HT和或DA的功能性缺乏，而躁狂是由于大脑内关键突触中单胺的功能性过量所导致的（Schildkraut，1967，1973；Vawter等，2000）。依据： 1.降压药利血平可引起突触前储存的 NE、5-HT、DA的耗竭，导致与抑郁症类似的综合征。（Ansorge等2007认为可产生促抑郁作用）； 2.抗结核药异烟肼治疗的某些患者，观察到欣快感和极度活跃的行为。该药通过抑制单胺氧化酶，升高脑内NE和5-HT； 3.抑郁症个体脑脊液中，单胺代谢产物的水平低下。单胺假说NE、DA、5-HT能神经元起源于到脑并可投射到大多数脑区，对许多行为症状负责。警觉警觉认知功能认知功能心境心境情绪情绪焦虑焦虑易激惹易激惹动机动机快感快感欲望欲望性性 食欲食欲攻击攻击冲动冲动5-HTNEDA抑郁症或躁狂状态的异常功能和行为后果可能源自神经递质的合成、储存或释放的变化，及其受体的敏感性或亚细胞信使功能的紊乱（BONDY，2002）2.神经递质受体假说与单胺缺乏一致，受体功能的变化也可引起神经传递的异常，即神经递质与受体间的耦合发生变化，或下游的信号传导级联发生变化。神经递质的浓度可导致受体蛋白质出现代偿性的下调或上调。神经递质受体假说研究兴趣已从仅仅测定受体数量或亲和性转移到信号传导级联。开始关注AC-cAMP通路。SSRIs通过增加AC活性和CREB的表达，上调AC-cAMP通路（1998）。5-HT1A/1B受体通过耦合抑制性G蛋白，抑制AC，5-HT7受体通过耦合兴奋性G蛋白，激活AC（2006）。单胺假说（扩展的单胺缺乏假说）3.神经营养因子假说神经可塑性或重塑的功能障碍在抑郁症发病机制中扮演了十分重要的角色（Kiss，2008）证实应激和抑郁症可导致海马的总体积缩小和边缘系统的细胞凋亡。（2007）提出抑郁症细胞死亡机制包括：神经营养机制受损、糖皮质激素和兴奋性神经递质水平的升高、神经胶质细胞的改变和继发性抑郁发生。（2007，2008）神经营养因子假说海马受损对应抑郁症的一个机制是：由神经营养因子和相关信号传导级联的丧失所致。已经证实传统的抗抑郁药物治疗可增加成年海马的神经发生（2003）。抑郁症患者的海马中，BDNF（脑源性神经营养因子）是降低的（2003）。动物实验证据支持BDNF在动物的抗抑郁行为作用中的功能。神经营养因子假说BDNF多态性改变其活性依赖性的释放(2009)。BDNF在其他脑区中的作用可产生不同的行为结果。在大脑的奖励环路中，BDNF增加，可能有促抑郁作用（2006）。神经营养因子假说BDNF灌注到腹侧被盖区（VTA）中，可产生抑郁样作用（2003）。长期的社会挫败应激可促发VTA及伏膈核靶点中BDNF蛋白水平增加，选择性地从VTA敲除BDNF可促进对应激的适应力（2006，2007）。神经营养因子假说因此：BDNF或其TrkB受体的广泛耗竭不会影响抑郁样行为（2003，2007）。已经证实调节BDNF或其TrkB活性不产生临床效果2007，2008）。4.HPA轴失调HPA轴失调CRH/CRF中枢作用：包括心血管调节，呼吸、食欲的控制，应激相关的行为和情感，脑血流量的调节，应激所致的痛觉缺失（2003），下丘脑PVN中的CRH/CRF神经元可共同表达精氨酸加压素。HPA轴失调皮质醇通过2种类型的受体（盐皮质激素受体、糖皮质激素受体GR）作用于多个器官和脑区（1985）。在海马、杏仁核、前额皮层发现了GRs。高水平糖皮质激素通过激活GRs，减少海马齿状回中的神经发生（2008），导致海马顶树突缩小（2007），引起海马神经元死亡（2008），也增加了神经元对不同毒素的易感性，如活性氧（1997）、兴奋性毒素（1992），使抑郁症患者海马体积缩小。HPA轴失调报道米氮平降低抑郁症患者血浆皮质醇水平，从而影响HPA轴的活性（2009）。健康受试者，皮质醇和ACTH的分泌，可被瑞波西汀急性激活，可被米氮平抑制。长期使用西酞普兰可时间依赖性地降低皮质醇和ACTH的反应性。5.细胞因子假说研究证实：抑郁症患者有明显高的TH1型促炎细胞因子（TNF-，IL-2，IL-6），更少的TH2、TH3型抗炎细胞因子IL-4和TGF-1（2007）。有自杀企图的抑郁症患者的血浆中IL-6、TNF-的浓度升高，而IL-2浓度下降。对SSRIs有抵抗的抑郁症患者产生明显的更多的促炎细胞因子（2007）。细胞因子假说6.一氧化氮通路L-精氨酸在一氧化氮合成酶（NOS）的作用下，合成NO，NO参与神经传递、突触的可塑性、学习、痛觉、攻击和抑郁症（2002）。NOS有3种类型：脑NOS（nNOS)、免疫型（iNOS)、内皮型（eNOS）。证实海马内NO水平降低可产生抗抑郁样作用（2006）。人体海马包含了高密度NMDA受体和表达nNOS的神经元（2008）。一氧化氮通路一氧化氮NOL-精氨酸可溶性鸟苷酸环化酶sGC磷酸二酯酶PDE磷酸尿苷GMP抑郁症cGMP三磷酸尿苷GTPnNO合成酶NMDA受体谷氨酸NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸激活激活激活一氧化氮通路报道提出NMDA-NO通路存在，可能参与抑郁症发病机制。临床发现口服氯胺酮可用于治疗重性抑郁症，有望成为一个安全、有效、性价比高、快速治疗抑郁、焦虑人群的药物（Irwin等，2010）。美金刚、拉莫三嗪等视作NMDA受体拮抗剂和谷氨酸释放抑制剂已入2期试验。7.氧化应激8.神经变性假说或犬尿氨酸通路抑郁症病理生理学机制脑内单胺能神经传递减弱（如5-HT、NE、DA）神经递质受体功能降低（如AC-cAMP通路）促炎细胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-）增加HPA轴皮质醇失调神经营养因子减少（如BDNF）抑郁症氧化应激（如ROS的产生、LPO）一氧化氮（如L-精氨酸-NO-cGMP通路）神经变性（如犬尿烯酸、喹啉酸失衡）抗抑郁治疗抑郁症发病机制的复杂性，导致了目前抗抑郁药物治疗效果的有限性。临床实践中，试图通过选择多种方法治疗抑郁症，希望获得更好的抗抑郁效果。