心衰中的血管活性药物心衰中的血管活性药物新进展新进展新疆医科大学第一附属医院新疆医科大学第一附属医院重症医学科重症医学科 柴瑞峰柴瑞峰急性心力衰竭急性心力衰竭是心衰患者死亡主要原因是心衰患者死亡主要原因中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期其他因素其他因素41%急性心衰急性心衰59%据调查，我国心衰死亡患者有据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭为急性心力衰竭心衰诊断与治疗指南l2012年欧洲心衰指南2013美国心衰诊断与管理指南急性心衰治疗的首要目标急性心衰治疗的首要目标ACEP20071与与ESC20082指南共同指出：指南共同指出：急性心衰的抢救与治疗首先要达到急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、改善症状、稳定血液动力学状况稳定血液动力学状况的即刻目标。的即刻目标。Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669.European Heart Journal (2008) 29, 23882442.注：ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会20162016年年ESCESC心衰指南发表心衰指南发表2016年年5月月21日日24日，欧洲心力衰竭年会（日，欧洲心力衰竭年会（ESC-HF2016）暨第三届世界急性心衰大会在意大利佛罗伦萨召开。本次会议推暨第三届世界急性心衰大会在意大利佛罗伦萨召开。本次会议推出了出了ESC2016：急性与慢性心力衰竭诊治指南：急性与慢性心力衰竭诊治指南European Heart Journal (2016) 29, 23882442ESC2016心衰指南推荐的急性心衰治疗方案心衰指南推荐的急性心衰治疗方案2013年ACA指南中的正性肌力药物传统正性肌力药物传统正性肌力药物洋地黄类（洋地黄毒苷、地高辛等）洋地黄类（洋地黄毒苷、地高辛等）强心苷类强心苷类拟交感类（多巴胺、多巴酚丁胺）拟交感类（多巴胺、多巴酚丁胺）磷酸二酯酶抑制剂（氨力农、米力农）磷酸二酯酶抑制剂（氨力农、米力农）非强心苷类非强心苷类Ca2+内流是症结之所在！内流是症结之所在！Ca2+超载超载增加死亡率增加死亡率增加心肌耗氧增加心肌耗氧诱发恶性心律失常诱发恶性心律失常影响心肌舒张影响心肌舒张传统正性肌力药物存在弊端传统正性肌力药物存在弊端洋地黄类洋地黄类多巴胺、多巴胺、多巴酚丁胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂l安全范围小安全范围小l不能提高远期生存率不能提高远期生存率l不能改善心室舒张功能不能改善心室舒张功能l急性心衰使用，极易耐受急性心衰使用，极易耐受l不能长期用药不能长期用药易诱发恶性心律失常，易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加长期应用死亡率增加抑制抑制Na+-k+-ATP酶酶激活腺苷环化酶激活腺苷环化酶抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶心肌心肌cAMP增加增加Ca2+通道膜蛋白磷酸化激活蛋白激酶膜外Ca2+内流增加肌浆网电压依赖性钙通道被开放Ca2+大量释放到胞浆胞浆内Ca2+浓度增加，激活收缩蛋白心肌收缩力加强（正性肌力效应）心肌收缩力加强（正性肌力效应）米力农米力农的强心作用的强心作用米力农的扩血管作用米力农的扩血管作用平滑肌平滑肌cAMP增加增加肌浆网肌凝蛋白轻链激酶磷酸化激活蛋白激酶肌浆网Ca2+重吸收增加胞浆Ca2+浓度下降动脉、静脉平滑肌弛缓（血管扩张效应）动脉、静脉平滑肌弛缓（血管扩张效应）胞浆Ca2+外流增加膜Ca2+泵激活米力农的有益的治疗作用米力农的有益的治疗作用国外文献证实国外文献证实加强心肌收缩力，改善心室舒张功能加强心肌收缩力，改善心室舒张功能降低体、肺循环阻力，降低心脏的前、后负荷降低体、肺循环阻力，降低心脏的前、后负荷抑制血管平滑肌的增殖抑制血管平滑肌的增殖支气管舒张作用改善呼吸顺应性支气管舒张作用改善呼吸顺应性, ,使通气量增加使通气量增加增加冠状动脉增加冠状动脉, ,肾、脑、下肢动脉的血流肾、脑、下肢动脉的血流抑制免疫细胞产生细胞因子及炎性因子抑制免疫细胞产生细胞因子及炎性因子增加心肌能量代谢减轻心肌细胞抑制增加心肌能量代谢减轻心肌细胞抑制抗血小板聚集抗血栓作用抗血小板聚集抗血栓作用抗休克，增加组织灌注抗休克，增加组织灌注2016ESC指南中的正性肌力药物正常心肌细胞肌丝结构l粗肌丝：粗肌丝： 肌凝蛋白（收缩蛋白）肌凝蛋白（收缩蛋白）l细肌丝：细肌丝： 肌动蛋白（收缩蛋白）肌动蛋白（收缩蛋白） 原肌球蛋白原肌球蛋白 肌钙蛋白肌钙蛋白(调节蛋白调节蛋白)： TN-C:与钙离子结合，调与钙离子结合，调 节收缩过程节收缩过程 TN-I: 抑制肌动抑制肌动肌凝蛋白肌凝蛋白 TN-T: 链接作用链接作用粗肌丝示意图粗肌丝示意图细肌丝示意图细肌丝示意图心肌收缩机制动态图示n n 粗肌丝粗肌丝粗肌丝粗肌丝细肌丝细肌丝Ca2+与与TN-C结合时，结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩而发生收缩Ca2+在肌质网钙在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张酶作用下返回肌质网时肌肉舒张左西孟旦机制-Ca2+增敏作用左西孟旦属型钙增敏剂，不增加肌钙蛋白对钙离子的敏感性，而是直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力冠脉血流增加45%冠脉阻力减低36%冠脉内径增加10%-11%Circulation 2005;111:15041509.左西孟旦增加冠脉血流心肌缺血预处理样的保护作用抑制心肌细胞凋亡线粒体KATP通道开放左西孟旦作用机制小结正性肌力作用血管扩张作用心肌保护作用左西孟旦左西孟旦-指南推荐等级最高正性肌力药物指南推荐等级最高正性肌力药物l20082008、20132013、20162016年年ESCESC急性心衰指南建议急性心衰指南建议: : 左西孟旦注射液可以增加左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰竭急性失代偿心力衰竭患者心输出患者心输出量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效治疗治疗慢性失代偿性心力衰竭慢性失代偿性心力衰竭(a(a类建议，类建议，B B级证据级证据) )l2012014 4年中国急性心衰诊疗指南：年中国急性心衰诊疗指南： 左西孟旦明显增加急性心衰患者左西孟旦明显增加急性心衰患者COCO和每搏量，降低和每搏量，降低PCWPPCWP、全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率(a(a类建议，类建议，B B级证据级证据) )左西孟旦左西孟旦的的临床研究临床研究左西孟旦左西孟旦.国外研究-LIDO 研究l研究目的：研究目的： 比较比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响心衰患者血流动力学及临床预后的影响l研究性质研究性质随机、双盲、平行组对照研究随机、双盲、平行组对照研究l用药方法：用药方法： 左西孟旦：左西孟旦：10min24g/Kg负荷量负荷量+0.1g/Kg/min维持量维持量多巴酚丁胺：多巴酚丁胺：5-10g/Kg/minl研究终点研究终点一级终点：一级终点：24小时血流动力学改善小时血流动力学改善Lancet 2002; 360: 196202LIDO 研究：左西孟旦改善血流动力学28%15%血流动力学达标率（血流动力学达标率（%）0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)Lancet 2002; 360: 196202左西孟旦组左西孟旦组24H血流动力学达标率血流动力学达标率1显著高于多巴酚丁胺组显著高于多巴酚丁胺组P = 0022注释注释1：血流动力学达标率指患者心输出量增加血流动力学达标率指患者心输出量增加30%且肺动脉揳压降低且肺动脉揳压降低25%LIDO研究左西孟旦提高患者长期生存率Lancet 2002; 360: 196202两组用药两组用药6个月后死亡率比较个月后死亡率比较20%25%30%35%40%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)降低31.58%26%38%患者死亡率（%）P =0.029LIDO研究：左西孟旦安全性良好Lancet 2002; 360: 1962027130 02 24 46 68 8101012121414心绞痛、胸痛和心梗心律失常左西孟旦组（左西孟旦组（n=103）多巴酚丁胺组（多巴酚丁胺组（n=100）0 04 4事件发生例数（人）事件发生例数（人）左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组正性肌力药的作用正性肌力药的作用l就像一个小鞭子，不得已而用之l慢性心功能不全急性发作，手术导致的心功能不全。l用的快，撤得快。l掌握好适应症。l做好监护：发现心律失常及时处理。l就会有较好的临床效果血管扩张药BNPBNP的产生的产生Pre-Pro-BNP1-134（前脑利钠肽）26-氨基信号序列Pro-BNP1-108（脑利钠肽原）NT-proBNP1-76BNP77-108室壁张力增加有生理活性无生理活性32脑利钠肽（脑利钠肽（BNPBNP）主要由心室合成，心衰时神经内分泌系统中）主要由心室合成，心衰时神经内分泌系统中一种重要的扩血管激素。随心室容量扩增及压力负荷反应而分一种重要的扩血管激素。随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌。泌。心功能不全与BNPl病理状态下：lBNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；l心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放BNP；lBNP可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节，制衡过度应激反应，保护心脏。缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统BNP利钠肽去甲肾上腺素心功能代偿期心力衰竭失代偿期心力衰竭失代偿期-BNP-BNP相对相对/ /绝对不足绝对不足l病理状态下：lBNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态；l心衰状态下，SNS/RAAS过度激活与钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统的失衡程度与心衰程度正相关。BNP利钠肽缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统心功能失代偿血管紧张素II醛固酮内皮素加压素去甲肾上腺素迅速迅速纠正血流正血流动力学紊乱力学紊乱利尿排利尿排钠而不影而不影响响K+及及Scr清除清除率率抑制神抑制神经-内分内分泌系泌系统（RAAS及及SNS等）的等）的过度激活度激活天然抗天然抗心心脏重塑重塑 重组人利钠肽的四大药理作用资料来源：资料来源： Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059.体循环体循环冠脉循环冠脉循环肺循环肺循环0 05 51010151520202525循环阻力降低比例（）25.023.06.0(n=10)rhBNPrhBNP：选择性血管扩张：选择性血管扩张rhBNP可显著降低肺循环阻力、冠状动脉循环阻力，但对体循环阻力的影响相对较少。重组人BNPl新指南：推荐用于急性心衰的治疗（a类， B级）l主要药理作用是扩张静脉和动脉(包括冠状动脉)，从而降低前、后负荷，故将其归类为血管扩张剂。实际上该药并非单纯血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的药物，有一定的促进钠排泄和利尿作用；还可抑制RAAS和交感神经系统。l与利尿剂合用可增加肾血流量，改善利尿效果和肾功能，提高肾灌注(IIb类 ，B)。心衰药物治疗的革命奈西立肽：心脏容量压力调节剂奈西立肽：心脏容量压力调节剂左西孟旦：新型正性肌力药物（避免左西孟旦：新型正性肌力药物（避免Ca超载）超载）米力农：降低肺循环阻力，改善心功能米力农：降低肺循环阻力，改善心功能尼非卡兰：多种相关心率失常药物法宝尼非卡兰：多种相关心率失常药物法宝Paradigm Shifts in Heart-Failure Therapy-A Timeline谢谢