GINA指南：指南：2006-2014 Astrazeneca MSL Frank Tang1993GINA于1993年成立1995年出版第一部指南2002根据临床表现、治疗强度划分哮喘严重程度，分为4个等级2006取消哮喘严重程度，主张根据哮喘控制水平进行分级治疗2014确定哮喘首选控制药物新增ACOS章节GINA指南的更新，推进哮喘的管理不断完善GINA历史沿革GINA2002对哮喘的分级：疾病严重程度低、中、高剂量的标定主要依据生产厂家提供的推荐意见。由于很少或缺乏明确的药物剂量-反应关系的研究，所以原则上要对每个患者确定其适合的最低有效控制剂量，高剂量并非更有效，且可能增加不良反应的发生GINA推荐的ICS剂量GINA2006对哮喘的分级：疾病控制水平GINA2006首次提出阶梯治疗95布地奈德200ug布地奈德200ug+福莫特罗24ug布地奈德800ug布地奈德800ug+福莫特罗24ugFEV1 (% 预计值)7075808590时间 (月)-101236912Pauwels, et al. N Engl J Med 1997,Nov13;337(20):1405-11. FACET研究：ICS+LABA更好的改善FEV101布地奈德200ug vs 布地奈德800ug : p 0.001布地奈德200ug vs 布地奈德200ug+福莫特罗24ug : p = 0.014布地奈德800ug vs 布地奈德200ug+福莫特罗24ug: p = 0.031布地奈德200布地奈德200+福莫特罗布地奈德800布地奈德800+福莫特罗严重急性发作次数/患者/年0.910.670.460.340.5Pauwels, et al. N Engl J Med 1997,Nov13;337(20):1405-11. FACET研究：ICS+LABA降低急性发作风险GINA2006对于ICS/LABA联合治疗的肯定在每日吸入糖皮质激素的基础上增加吸入LABA能够改善症状评分，减少夜间症状，改善肺功能，减少SABA的使用，降低急性发作与单用激素相比，能够在更低的吸入激素剂量下，在更多的哮喘患者中更快地获得哮喘临床控制GINA 2006 P31筛选期AHEAD研究设计信必可 都保 160/4.5 g 2 吸bid +按需(n=1154)沙美特罗/氟替卡松 准纳器 50/500 g 1 吸 bid+ 特布他林 0.4 mg 按需 (n=1155)随访:1 2 3 4 5周: 2 0 4 13 26 为期6个月的随机、双盲、双模拟临床研究入选: 3346随机: 2309随机*筛选期前维持治疗规律吸入 ICS 400g 或加 LABA*RBousquet J, et al. Respir Med 2007: 101; 24372446AHEAD研究:中剂量ICS+LABA实现哮喘控制* 哮喘控制天数= 无症状和缓解药物使用无夜间憋醒天数60哮喘控制天数* (%)02040沙美特罗/氟替卡松+ SABA信必可维持缓解治疗筛选期 治疗期筛选期 治疗期NSBousquet J, et al. Respir Med 2007: 101; 24372446发作次数/患者信必可维持缓解治疗沙美特罗/氟替卡松+SABA随机分组后天数03060901201501800.00.10.20.3P 2次/周?是否夜间因哮喘憋醒？是否无存在1-2项存在3-4项使用缓解药次数2次/周是否哮喘引起的活动受限是否B.哮喘预后不良的风险因素（未来风险）在诊断时和之后定期评估风险因素，尤其对经历过哮喘急性发作患者。在开始治疗时、控制药治疗3-6个月测定FEV1，记录患者最佳肺功能，之后定期进行风险评估。哮喘预后不良的风险因素（较旧版增加）潜在的可改善的哮喘急性发作独立风险因素未控制的哮喘症状过量使用SABA（1200-剂量罐/月）不充分的ICS治疗；未处方ICS；依从性不好；不正确的吸入技术低FEV1，尤其当60%预测值时重要的心理和社会经济学问题吸烟；如果是过敏性哮喘暴露于过敏原并发症：肥胖、鼻窦炎、确诊的食物过敏痰或血中嗜酸性粒细胞增多怀孕其他哮喘急性发作主要独立风险因素曾有过气管插管或因哮喘在ICU治疗过去12个月内1次严重哮喘发作有上述风险因素的一项或多项，即可增加哮喘急性发作的风险，即使症状控制良好的患者发展为固定气流受限的风险因素缺乏ICS治疗吸烟；毒物暴露；职业暴露低初始FEV1，慢性粘液高分泌状态；痰液或血液嗜酸性粒细胞增多药物副作用风险因素系统性：经常口服激素（OCS）,高剂量/高效能ICS，同时使用P450抑制剂局部性：高剂量或高效能ICS，吸入技术欠佳哮喘未控制（uncontrolled asthma)常见原因吸入技术不正确(80%的社区病人）和依从性差（50-60%进行长期治疗的患者至少部分时间未按处方正确使用药物）是哮喘未控制的常见原因发现病人依从性不佳的方法：咨询病人上次处方日期和服药日期GINAupdated2014 指南强调不断评估、监测、调整治疗以达到OAC每个患者都要根据目前的哮喘控制水平，同时根据他们的哮喘控制现状的变化，持续不断地调整治疗方案调整治疗哮喘治疗药物非药物管理策略治疗可变风险因素评估诊断症状控制&风险因素（包括肺功能）吸入技术&依从性患者喜好监测症状急性发作副作用患者满意度肺功能哮喘阶梯治疗方案三大更新GINA updated 2014.首选控制药物STEP1STEP2低剂量ICS低剂量ICS/LABA*中等/高剂量ICS/LABA参考附加治疗，如IgE抗体其他可选控制药物考虑低剂量ICS白三烯受体拮抗剂（LTRA）低剂量茶碱*中等/高剂量ICS低剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）高剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）增加低剂量OCS缓解药按需使用SABA按需使用SABA或低剂量ICS/福莫特罗STEP4STEP5STEP3低剂量ICS/LABA中等/高剂量ICS/LABA明确了不同阶梯的首选治疗药物，指出ICS和ICS/LABA是STEP2-5的首选控制药物GINA2014对阶梯治疗方案进行了更新目的：比较真实世界中，ICS+LABA vs. ICS+LTRA（白三烯抗剂）的依从性、预后和治疗花费使用1997-2007年间加拿大的英属哥伦比亚省的管理数据库，使用倾向性评分方法，入选12-45岁ICS单药治疗一段时间后，接受ICS+LABA （n=1032）或 ICS+LTRA （n=1032）治疗的哮喘患者，使用2种分析方法评估预后：意向分析（ITT）-随访2年，不管是否中断治疗或者换为其他药物；不间断治疗分析（uninterrupted treatment analysis）-用于尽可能长的持续药物治疗者真实世界研究：ICS+LABA vs. ICS+LTRAJ Allergy Clin Immunol 2013;132:63-9.（影响因子：12）主要依从性终点：治疗覆盖天数比例（PDC）ICS+LABA ：依从性更好P0.001J Allergy Clin Immunol 2013;132:63-9.治疗天数覆盖比例ICS+LABA ：急性发作更少患者百分比（%）P0.01ITT分析P0.01P0.01J Allergy Clin Immunol 2013;132:63-9.ICS+LABA ：门诊费用更少ICS+LTRA较较ICS+LABA 的门诊服务费用高的门诊服务费用高25.9加元，两组加元，两组总体医疗费用无差别总体医疗费用无差别J Allergy Clin Immunol 2013;132:63-9.该真实世界研究结果与最新的Cochrane数据回顾结果一致Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 24回顾17项RCT研究，共7032例哮喘患者，这些患者使用ICS单药治疗出现哮喘再发作，ICS基础上加用固定剂量LABA或LTRA治疗至少28天主要终点：需系统激素治疗的哮喘急性发作风险ICS+LABA:显著降低需全身激素治疗的哮喘急性发作风险17%P=0.02Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 24;1:CD003137. ICS+LABA较ICS+LTRA显著改善了多项次要研究终点，包括肺功能功能状态生活质量ICS+LABA较ICS+LTRA 因任意原因停药的风险更低(RR 0.84, 95% CI 0.74 to 0.96)ICS+LABA:显著改善多项次要研究终点Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 24;1:CD003137. 每位患者对激素的反应是不同的，至少部分原因是由于气道炎症的异质性；由于治疗依从性差以及炎症气道的异质性，一些患者需要较高激素量治疗以达到最大治疗效果；吸烟会降低患者对激素的疗效，因此对于吸烟患者需要较高激素治疗。中剂量激素治疗可以获得更佳治疗效果GINA_Appendix_2014_Jun11-P30良好控制周数Aubier M，et al. Eur Respir J. 2010 Sep;36(3):524-30.使用布地奈德/福莫特罗2吸bid患者达到哮喘良好控制周比例更多0102030405060Well controlled asthma weeks (%)p 0.0001 2x21x2Run-inTreatmentRun-inTreatmentEURO-SMART研究：哪些患者需要布地奈德/福莫特罗2吸bid？55150246810253545556575随机化天数8595 105 115 125 135 145 155 165 175 185患者基线 支扩剂使用后PEF 80%预计值 2x2 vs. 1x2 急性发作几率减少31% (p = 0.02)1 x 22 x 2PEF80% 支扩剂后患者基线 支扩剂使用后PEF 80%预计值 2x2 vs. 1x2 急性发作几率减少14%(p = 0.2)PEF80%PN患者使用布地奈德/福莫特罗2吸bid可延迟首次严重急性发作时间急性发作患者 (%)Aubier M，et al. Eur Respir J. 2010 Sep;36(3):524-30.低PEF患者使用布地奈德/福莫特罗2吸bid获益更多In smokers the difference between Symbicort SMART 2 x 2 and 1 x 2 was statistically significant (hazard ratio 0.54 95% CI: 0.300.97; p=0.04)van Schayck et al. Respir Med 2012;106:18996.吸烟患者使用布地奈德/福莫特罗2吸bid可延迟首次严重急性发作时间吸烟患者使用布地奈德/福莫特罗2吸bid获益更多GINA2014增加了按需使用ICS/福莫特罗的推荐GINA updated 2014.首选控制药物STEP1STEP2低剂量ICS低剂量ICS/LABA*中等/高剂量ICS/LABA参考附加治疗，如IgE抗体其他可选控制药物考虑低剂量ICS白三烯受体拮抗剂（LTRA）低剂量茶碱*中等/高剂量ICS低剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）高剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）增加低剂量OCS缓解药按需使用SABA按需使用SABA或低剂量ICS/福莫特罗*STEP4STEP5STEP3按需使用SABA或低剂量ICS/福莫特罗可用于缓解治疗的ICS为布地奈德或倍氯米松福莫特罗快速起效+ICS抗炎，直击疾病本质1.Symbicort Approved Product Information, August 2010. 2.Seberov E and Andersson A. Respir Med, 2000; 94: 607611.福莫特罗3分钟扩张支气管ICS抗炎+布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗 vs 当前最佳临床实践（包括吸入激素维持）指南推荐的依据：2013 cochrance 荟萃分析入选13项随机平行组研究，共13,152例成人哮喘患者，其中一项研究同时包括224例儿童哮喘患者评估单个吸入装置的布地奈德/福莫特罗用于哮喘维持和缓解治疗，与ICS维持治疗（单独ICS或作为当前最佳临床实践的一部分）和任意缓解治疗相比的疗效Cochrane Database Syst Rev.2013 Apr 30;4:CD007313. 单个吸入装置的布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗显著降低了需口服激素治疗的哮喘急性发作17%P=0.03Cochrane Database Syst Rev.2013 Apr 30;4:CD007313. 与单用ICS相比，布地奈德/福莫特罗维持缓解，降低需口服激素治疗的哮喘急性发作更显著布地奈德/福莫特罗vs较高剂量ICS47%P0.0000146%P4040，早期症状症状变化慢性持续，时好时坏劳力后呼吸困难，但有变化肺功能可变气流受限FEV1变化，FEV1/FVC70%不完全可逆气流受限，但曾经可逆症状间期肺功能正常持续气流受限持续气流受限既往或家族史过敏史/哮喘家族史烟雾或生物燃料暴露医生诊断过哮喘、过敏，和/或烟雾暴露病程自发或治疗缓解，或固定气流受限尽管治疗，逐渐进展治疗部分显著缓解，通常进展，治疗级别高胸部影像通常正常肺过度充气或COPD的特征类似 COPD加重有，治疗非常有效治疗有效，共患病加重损伤加重较COPD频繁，治疗减轻，共患病加重损伤STEP 3肺功能测定显显著可逆的气流受限著可逆的气流受限 ( (支气管舒支气管舒张剂张剂使用前使用前- -后后) )或其他或其他证证据据显显示可示可变变的气流受限的气流受限 FEVFEV1 1/FVC 0.7 post-BD/FVC 0.7 post-BD诊断是否确信?哮喘哮喘哮喘可能哮喘可能可能可能为为ACOSACOSCOPDCOPD可能可能COPDCOPDSTEP 4初始治疗哮喘哮喘药药物物No LABA No LABA 单药单药治治疗疗哮喘哮喘药药物物No LABA No LABA 单药单药治治疗疗ICS & ICS & 考考虑虑 LABA +/or LABA +/or LAMALAMACOPD COPD 药药物物COPD COPD 药药物物* GINA & GOLD 指南评价哮喘和COPD的治疗 *www.ginasthma.org & www.goldcopd.orgSTEP 2症状性诊断(见表格)哮喘哮喘有部分哮喘有部分哮喘的特征的特征存在存在这这两种两种疾病的特征疾病的特征有部分有部分COPDCOPD的疾的疾病特征病特征COPDCOPDSTEP 1诊诊断慢性气道疾病断慢性气道疾病症状是否提示慢性气道疾病？症状是否提示慢性气道疾病？STEP 5如果存在。需要深入研究或会诊尽管尽管积积极治极治疗疗，症状仍持，症状仍持续续，和，和/ /或急性加重；或急性加重；诊诊断不明确；不典型的症状或体征；断不明确；不典型的症状或体征；哮喘或哮喘或COPDCOPD的特征少的特征少; ; 合并症的存在；合并症的存在；GINAGINA或或GOLDGOLD报报到的其他可能性到的其他可能性哮喘, COPD 和哮喘-COPD 重叠综合征的诊断ACOS治疗：ICS+LABAACOS治疗将包括治疗将包括ICS，如果已处方，如果已处方LABA，需继续使用使用或者加用，需继续使用使用或者加用LABA。然而，有哮喘。然而，有哮喘临床特征的不能单用临床特征的不能单用LABA ；ACOS显示有显示有COPD临床特征的，建议使用支气管扩张剂或者支气管扩张剂联合临床特征的，建议使用支气管扩张剂或者支气管扩张剂联合ICS，不能单，不能单用用ICS