生产设备确认验证原国家食品药品监督管理局药品认证管理中心梁 之 江 主任药师生产设备确认验证 三 要 素硬件软件人生产设备确认验证 硬件: 厂房、设备； 软件：生产方法、管理办法； 人：系统的操作者，起着决 定性的作用。生产设备确认验证GMP 10版与 98版的不同 98版共 14章，共计 88 条，有 8 个 附录（无菌制剂、非无菌制剂、原料药、生 物制品、放射性药品、中药制剂和医用氧）； 10版共 14 章，共计 313 条，有 5 个附录（无菌药物、原料药、生物制品、血 液制品和中药制剂）。生产设备确认验证GMP 10版的一些新内容1. 洁净室（区）的净化级别为 A、B、C 和 D， 取消了30万级；2. 洁净室（区）的净化程度要求提供静态数 据，但生产中要求动态监测；3. 增加了设计确认，设计确认应当证明厂房、 设施、设备的设计符合预定用途和本规范 要求；生产设备确认验证GMP 10版的一些新内容 4. A级高风险操作区，单向流系统在其工作 区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s （指导值）； 5. 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区 之间的压差应当不低于10帕斯卡； 6. 纯化水可采用循环，注射用水可采用70 以上保温循环。生产设备确认验证GMP 10版的一些新内容 在质量控制与质量保证部分引入或明确 了如下新概念： （1）产品放行责任人； （2）质量风险管理； （3）设计确认 ； （4）变更控制； （5）偏差处理 ；生产设备确认验证GMP 10版的一些新内容 （6）纠正和预防措施（CAPA） ； （7）超标结果调查（OOS）； （8）供应商审计和批准 ； （9）产品质量回顾分析； （10）持续稳定性考察计划。生产设备确认验证GMP 10版的一些新内容 第十四章 附则中增加了有关术语的注解 98版 共 11 项 10版 共 42 项生产设备确认验证GMP 10版的一些新内容 第七章 确认与验证 98版 验证 计 4 条，即 第 57、58、59、60 条； 10版 确认与验证 计 12 条，即 第 138 至 149 条。 生产设备确认验证验 证 与 确 认 1. 验证与确认的定义： 证明任何程序、生产过程、设备、物料、 活动或系统确实能达到预期结果的有文件 证明的一系列活动,它涉及到GMP的各个要 素。 通过验证要证明在药品生产和质量管理 中与其有关的机构与人员、厂房与设施、 设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质 量控制方法等是否达到了预期的目的。生产设备确认验证验 证 与 确 认 10版更加明确了验证与确认含义,即: 确认:证明厂房、设施、设备能正确 运行并可达到预期结果的一系 列活动。 验证:证明任何操作规程（或方法）、 生产工艺或系统能够达到预期 结果的一系列活动。生产设备确认验证验 证 与 确 认 2. 验证工作的重要性: a.验证工作是药品生产质量管理规范的重 要组成部分,是生产质量管理治本的必要 基础; b.验证工作是质量保证的一种手段,质量保 证靠“验证”实现对GMP的承诺。生产设备确认验证验 证 与 确 认 c. 生产中有关操作的有效地控制关键要 素; d. 为确保产品质量始终如一地达到预期 效果，对关键生产工艺及操作规程要 做定期再验证，即验证不是一次性的 行为。生产设备确认验证验 证 与 确 认 3.验证工作的内容: a.空气净化系统； 工艺用水系统； 生产工艺及其变更； 设备清洗； 主要原辅材料变更。 b.无菌药品生产过程验证内容增加： 灭菌设备； 药液滤过及灌封（分装）系统。生产设备确认验证验 证 与 确 认 4. 验证工作的方式: a. 对设备设施等验证: *予确认( DQ ) 予确认，也即设计确认，是对订购设备 技术指标(包括一切仪器、设备与检测设 施)适用性的审查及对供应商的选定。生产设备确认验证验 证 与 确 认 *安装确认（IQ） 安装确认，证实主要安装是按照设计目的 进行的。 *运行确认（OQ） 运行确认证实安装的每个装置能按照预定 的要求操作。 *性能确认（PQ） 性能确认通常指模拟生产试验。生产设备确认验证验 证 与 确 认 b. 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规 定的工艺参数能够持续生产出符合预定 用途和注册要求的产品。 *前验证：正式投产前的质量活动， 是指新产品、新处方、新工艺、新设备 在该工艺正式投入使用前必须完成并达 到设定要求的验证。生产设备确认验证验 证 与 确 认 工艺验证的前验证也适用于如下方面工作的 要求： * 有特殊质量要求的产品； * 靠生产控制及成品检验不能保证重现 性的工艺或过程； * 产品的重要生产工艺或过程； * 靠历史资料难以进行回顾性验证的工 艺和过程。生产设备确认验证验 证 与 确 认 * 同步验证: 生产中在某项工艺运行的同时进行的验证。 从实际运行过程中获得的数据作为文件的依 据，以证明某项工艺达到了预定要求的活动。 该方式使用于对所验证的产品工艺有一定 的经验，其检验方法、取样、监控措施等较 成熟。 该方法可用于非无菌产品生产工艺的验证， 可同前验证相结合进行。 生产设备确认验证验 证 与 确 认 * 回顾性验证： 回顾性验证是指以历史数据的统计分析 为基础，证实正常生产的工艺条件等的适应 性。 通常用于非无菌产品生产工艺的验证。 用以往积累的生产、检验和其他有关历史资 料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程来 证明控制条件的有效性。生产设备确认验证验 证 与 确 认 * 再验证： 对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及 设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重 复。一项工艺、一个过程、一个系统、一个设 备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后 进行的验证，证实已验证的状态没有发生飘移。 关键工序需要定期进行再验证。 强制性、改变性和定期再验证。生产设备确认验证验证工作的基本程序 1、建立由各有关部门组成的验证小组， 验证小组由主管验证工作的企业负责 人领导。 2、由各有关部门如技术、生产、质控、 基建部门或验证小组提出验证项目， 验证负责人批准后立项。 生产设备确认验证验证工作的基本程序 3.验证项目确定后，由验证小组提出验证方案， 内容为验证目的、要求、质量标准、实施的条 件、测试方法及时间安排等，验证方案由验证 负责人签署批准。 4.验证方案批准后，验证小组组织实施，并负 责收集、整理数据，起草阶段性和最终结论 文件，上报审批。生产设备确认验证验证工作的基本程序 5.审批验证报告 验证小组组长根据各小组成员分工 写出的验证报告草案，经分析研究， 写出正式验证报告，由验证负责人签 署批准生效。 6.发放验证证书。生产设备确认验证验证工作的基本程序 注：验证结果的临时性批准 在验证书面报告审批的过程中，只要 验证实验已完成，且结果正常，验证负责 人可临时批准已验证的生产过程及产品投 入生产。 因验证需要而处于待验的产品，也可 按验证结果决定可否出厂。生产设备确认验证设 备 验 证1.设备验证应注意的几个问题： * 设备验证应纳入制药企业整个验证计划中； * 对不同设备应详细地制定不同阶段的验证 方案； * 根据设备的特性，制定再验证周期； * 设备大修后，对影响产品质量的关键部位 进行再验证； * 验证文件及记录作为验证档案，归档保存。生产设备确认验证设 备 验 证 2.设备验证的作用 验证是用文字证明一台设备或一项工艺， 能高度可靠并始终如一地生产出具有某种预 定质量的产品。 制药设备的验证，提供了工艺能高度可 靠地生产出符合质量标准的药品的保证。生产设备确认验证设 备 验 证 3.制药设备（又称制药装备）验证的内容： 原料药机械及设备； 制药机械及设备（片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、 大输液剂、水针剂、粉针剂、软胶囊剂、液 剂、霜剂、栓剂、滴眼剂、中药制丸机等）； 制药工艺用水系统设备； 药品检验设备； 药用包装机械设备； 与制药设备连用的计算机系统； 等等。 生产设备确认验证设 备 验 证 4.什么是关键设备? 在制药生产工艺中，与药物直接接触或者 对产品质量形成潜在影响的设备，应视为关 键设备； 制药工艺用水设备是制药工艺的重要组成 部分及必要的技术支撑，也应视为关键设备。生产设备确认验证设 备 验 证 5. 设备验证是指对生产设备的设计、选 型、安装及运行的正确性以及工艺适应 性的测试和评估，证实该设备能达到设 计要求及规定的技术指标。 设备验证的程序包括： 预验证、安装验证、运行验证、性能验证生产设备确认验证设 备 验 证 6.设备的予确认（DQ） a.范围:设计选型、性能参数选定、技术文件等。 b.对供应商的选择: * 供应商有提供此类设备的经验; * 供应商财政稳定; * 供应商具有安装保险、培训及试车保障； * 供应商的信誉； * 供应商提供技术培训的水平；生产设备确认验证设 备 验 证 * 供应商所在地具有设备性能的测试条件； * 供应商提供测试保障及试车资料； * 确认用户需求和设备生产环境； * 同类设备在其他厂家使用的经验； * 保证交货期； * 对成本进行分析； * 对规范的熟悉情况。生产设备确认验证设 备 验 证 7. 设备的安装确认（IQ） 安装确认是个连续过程，按照安装规范完 成安装，包括所有与动力设施的永久连接。 每台设备的安装能证明所有文件的使用性， 包括图纸、备品、备件、仪表校正方法及自行 编写的 SOP 等。生产设备确认验证设 备 验 证 设备安装确认的范围 * 所安装设备的外观检查； * 测试的步骤、文件、参考资料； * 安装合格的标准； * 证明其安装符合安装规范。 注：新设备的安装确认需在工艺验证前 完成 生产设备确认验证设 备 验 证 8. 设备的运行确认( OQ ) 通过记录及文件证实设备有能力在规定的限 定和误差范围内运行,并收集设备使用操作状况、 报告及审查验证测试的数据。 以文字形式记录已确认的设备在运行中的所 有技术参数、合格的标准、符合批准的设计文 件、制造商提出的规范及生产要求，并能正常 运行。生产设备确认验证设 备 验 证 设备运行确认的范围 * 所有关键的制药设备必须成功地完成 设备运行确认； * 新设备的运行确认也必须生产工艺验 证前以及与设备联接的计算机验证前 完成。生产设备确认验证设 备 验 证 9. 设备的性能确认( PQ ) 设备性能确认是经过设备安装确认后 的负载运行，是在符合药典的相应标准 及规范要求所开展的工作，是从设 计、制造到使用的最为重要的工作。生产设备确认验证设 备 验 证 设备性能确认要达到的要求： * 在模拟生产运行（安慰剂或实物）中观察运行 质量、设备功能的适应性、连续性和可靠性； * 检查实物运行时的产品质量，确认各项性能 参数的符合性； * 检查设备质量保证和安全保护功能的可靠性； * 观察设备的维护情况，操作是否灵活及是否具 有安全性能； * 观察设备清洗功能使用情况 等。生产设备确认验证 设 备 验 证 示 例生产设备确认验证旋转式压片机验证 1、验证项目名称： 旋转式压片机设备验证。 2、验证目的： 通过对旋转式压片机设备的安装、 性能的确认，作出该设备能适应工艺 的评估。生产设备确认验证旋转式压片机验证 3、设备验证 a,予确认：对照设备说明书，考查该设 备的主要性能参数是否适合生产工艺、 维修及清洗等要求。 予确认的主要考虑因素： 设备性能如速度、装量范围等； 符合 GMP 要求的材 质；便于清洗的结构； 设备零件、计量仪表的通用性和 标准化程度； 合格的供应商。 生产设备确认验证旋转式压片机验证 予确认：设备验证的确认内容： 装配质量、整机装配情况、产品包装、 包装箱及箱内物品。 b.安装确认：包括计量和性能参数的确 认，确定该设备在规定的限度和承受能力 下能正常持续运行。生产设备确认验证旋转式压片机验证 安装确认的主要考虑因素： 设备的规程是否符合设计要求； 设计上计量仪表的 准确性和精确度； 设备安装的地点； 设备与提供的工 程服务系统是否匹配。 安装确认的内容： 机器安装情况；环境情况；空气洁净度；辅助设施 配套情况；机器调试情况；物料流量、压力、充填、片 厚、速度调节装置；机器空运转试验；空运转状况；仪 器仪表工作状况。 生产设备确认验证旋转式压片机验证 c.运行确认: 在完成设备安装确认后,根据草拟的标准操作 规程对设备的每一部分及整体进行足够的空载试 验,来确保该设备能在要求范围内准确运行并达 到规定的技术指标。 运行确认的主要考虑因素： 标准操作规程草案的适用性；设备运行参数的波动性； 仪表的可靠性（确认前后各进行一次校验）；设备运行的 稳定性。生产设备确认验证旋转式压片机验证 运行确认的主要内容： 性能指标；最大工作压片力；最大压片直径、产量；最大片剂厚度；最高转速不低于额定转速的 95% ；轴承 在传动中的升温；空载噪音；液压系统；片剂成品指标、 外观、厚度、硬度；片重差异；电器安全指标；电器系统 绝缘电阻、耐压试验、接地电阻；调节装置的性能；物料 流量调节装置；压力、充填、片厚、速度调节装置；安全 保护装置性能；压力、电流过载保护装置；故障报警装 置；压片工作室状况；技术、工艺文件；技术图纸等。生产设备确认验证旋转式压片机验证 d.性能确认：在运行试验稳定的情况下，对资料汇总、 分析后，报请有关领导审批同意，进行性能确认。 用空白颗粒模拟实际生产情况进行试车。 性能确认的主要考虑因素： * 进一步确认运行确认过程中考虑的因素； * 对产品物理外观质量的影响，如片面、重量差异、颜 色均匀度等； * 对产品内在质量的影响，如溶出度（或释放速率含量、 含量均匀度等。生产设备确认验证旋转式压片机验证 性能确认的主要内容： 片剂质量、外观、厚度、硬度；片重差异； 运行质量；吸粉质量；充填质量；运转质量； 操作质量；维护保养情况；清洗情况；装拆情 况；保养情况。生产设备确认验证小容量注射剂的设备验证 注射剂是注解注入人体的一种制剂，对质量有特殊要求，除应具有制剂的一般要求外，还必须符合如下要求： 1、无菌； 2、无热原； 3、澄明度； 4、安全性； 5、渗透性；6、pH值； 7、稳定性。生产设备确认验证小容量注射剂的设备验证 小容量注射剂设备验证： 对于新设备要从订购到正式使用与其他剂型 的设备一样分为予确认、安装确认、 运行确认 和性能确认四个阶段。 对于原有设备的再验证或经过检修更换部件 后的仅需运行确认和性能确认，其重点是性能 确认。生产设备确认验证小容量注射剂的设备验证 小容量注射剂 常用的主要设备有： 洗瓶机、过滤器、灌封机和灭菌设备。 在进行生产工艺验证前，必须首先进 行设备验证，以保证生产正常进行，从 而保证产品的质量。生产设备确认验证小容量注射剂的设备验证洗瓶系统验证的主要内容： *洗瓶水的澄明度（微粒检查）是否符合注射 用水的澄明度的要求； *压缩空气的尘埃微粒及润滑油是否符合 A/B 级洁净级别的要求； *干燥箱或隧道式烘箱空载、负载热分布及热 穿透试验是否达到生产要求； *安瓿玻璃瓶灌封注射用水振摇后得到的水样， 检查澄明度及无菌情况是否符合要求。 生产设备确认验证小容量注射剂的设备验证 过滤器验证的主要内容： * 滤棒孔径大小及滤速； * 垂熔玻璃滤器孔径大小； * 微孔薄膜滤器的发泡点（压力保持 试验）及微生物挑战试验（生物指 示剂试验）。生产设备确认验证小容量注射剂的设备验证 灌封机系统验证的主要内容： * 灌封机药液灌装量差异是否符合要 求？灌装速度应符合生产要求，且 无溅壁现象； * 惰性气体纯度在99.9%以上； * 安瓿空间充惰性气体后，残氧量应 达到设计要求。生产设备确认验证小容量注射剂的设备验证 灭菌设备验证的主要内容： * 予确认：装量多少、灭菌过程中腔室 不同位置的升温情况、温度 记录系统的灵敏度和可靠性。 生产设备确认验证小容量注射剂的设备验证灭菌设备验证的主要内容： * 安装确认：安装条件是否符合生产厂商的要求； 环境是否符合GMP的要求；电源、真空系统、压 缩空气检漏系统是否与设备匹配；各种附件和 备品的规格型号是否核对登记并符合使用要求； 计量仪表是否经过校验（测温元件及记录仪必 须校验）；非关键仪表是否有适当说明；使用 说明和维修说明书是否按规定归档。生产设备确认验证小容量注射剂的设备验证 灭菌设备验证的主要内容： * 运行确认：按操作规程操作时运行 正常；真空系统、压缩空气系统是 否存在跑冒滴漏现象；饱和蒸汽通 道管路、排气管应畅通去阻；灭菌 柜运行所需的各种操作规程已制定 或已有草案。生产设备确认验证小容量注射剂的设备验证 灭菌设备验证的主要内容： * 性能确认：热分布试验； 热穿透试验。 验证报告：上述各项工作结束后，将得 到的数据和记录进行整理， 对确认的内容进行评价，得 出验证结论。生产设备确认验证 谢 谢生产设备确认验证