第一节第一节 抗病毒药抗病毒药（Antiviral Agents ） 概述概述病毒性疾病是病毒性疾病是严严重危害人重危害人类类健康的健康的传传染病，染病，统计资统计资料称：料称：临临床上病毒引起的疾病占床上病毒引起的疾病占60-60-65%65%。病毒引起的疾病：病毒引起的疾病：流流行性行性感感冒、麻疹、腮腺冒、麻疹、腮腺炎、水痘、小儿麻痹症、病毒性肝炎、脊髓炎、水痘、小儿麻痹症、病毒性肝炎、脊髓灰灰质质炎、狂犬病、流行性出血炎、狂犬病、流行性出血热热和疱疹病毒和疱疹病毒等引起的各种疾病。等引起的各种疾病。 病毒的病毒的组组成：成：核心部分核心部分 核酸（核酸（DNADNA和和RNARNA）+被膜被膜（糖蛋白）（糖蛋白） 病毒必病毒必须须寄生在宿主寄生在宿主细细胞内胞内进进行繁殖。行繁殖。 病毒在寄生病毒在寄生细细胞内的增殖称胞内的增殖称为为复制。复制。 抗病毒抗病毒药药物的作用主要是通物的作用主要是通过过影响病毒影响病毒复制周期的某个复制周期的某个环节环节而而实现实现的。的。 目前的抗病毒目前的抗病毒药药只是只是对对病毒的抑制病毒的抑制, ,不不能直接能直接杀灭杀灭病毒。病毒。研究抗病毒药的困难研究抗病毒药的困难:病毒必病毒必须须寄生在宿主寄生在宿主细细胞内胞内进进行复制，行复制，某些病毒又极易某些病毒又极易变变异。异。目前目前还还没有真正能完全治愈病毒感染疾病没有真正能完全治愈病毒感染疾病的的药药物。物。按作用部位分为：按作用部位分为：抑制病毒复制的药物抑制病毒复制的药物干扰病毒核酸复制的药物干扰病毒核酸复制的药物影响核糖体转录的药物影响核糖体转录的药物抗病毒药物分类：抗病毒药物分类：1、金刚烷胺类、金刚烷胺类2、干扰素及干扰素诱导剂、干扰素及干扰素诱导剂3、流感病毒神经氨酸酶抑制剂、流感病毒神经氨酸酶抑制剂一一、抑制病毒复制初始时期的药物、抑制病毒复制初始时期的药物金刚烷胺类金刚烷胺类金刚烷金刚烷金刚烷胺金刚烷胺金刚乙胺金刚乙胺金刚烷胺金刚烷胺主要抑制病毒颗粒进入宿主细胞主要抑制病毒颗粒进入宿主细胞内部，也抑制病毒复制的早期阶段。内部，也抑制病毒复制的早期阶段。 金刚烷胺类药物的作用特点金刚烷胺类药物的作用特点n用于预防和治疗用于预防和治疗A A型流感病毒，特别是亚型流感病毒，特别是亚洲洲A A2 2型流感病毒型流感病毒n抗病毒谱较窄，抗病毒谱较窄，n可以通过血脑屏障，所以有中枢神经系可以通过血脑屏障，所以有中枢神经系统副作用统副作用n最新资料表明，金刚乙胺对最新资料表明，金刚乙胺对SARSSARS病毒病毒有有效效 干扰素及干扰素诱导剂干扰素及干扰素诱导剂n干干扰扰素是病毒或其他素是病毒或其他诱导剂进诱导剂进入机体后入机体后诱导诱导宿主宿主细细胞胞产产生的一生的一类类糖蛋白糖蛋白，分子，分子量从量从2万至万至16万的混合物。万的混合物。对对所有病毒所有病毒的繁殖，几乎都有抑制作用。的繁殖，几乎都有抑制作用。n具有高度的种属特异性，人具有高度的种属特异性，人类类干干扰扰素有素有、 三三类类。n某些小分子某些小分子进进入机体，可入机体，可诱导诱导机体机体释释放放干干扰扰素。素。二二 、干扰病毒核酸复制的药物、干扰病毒核酸复制的药物 主要通过选择性地抑制病毒的主要通过选择性地抑制病毒的转录酶转录酶或或其他重要其他重要酶酶，从而阻断病毒特有的，从而阻断病毒特有的RNA和和DNA的合成，抑制病毒的繁殖。的合成，抑制病毒的繁殖。结构上分为：结构上分为： 核苷类核苷类 非核苷类非核苷类1、嘧啶核苷类、嘧啶核苷类（一）核苷类（一）核苷类利用代谢拮抗原理。利用代谢拮抗原理。胸腺嘧啶脱氧核苷胸腺嘧啶脱氧核苷碘苷碘苷碘苷可和胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性地抑制碘苷可和胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性地抑制DNA聚合酶，阻碍病毒聚合酶，阻碍病毒DNA的合成。的合成。2、嘌呤核苷类、嘌呤核苷类从链霉菌的培养液中提取得到。从链霉菌的培养液中提取得到。由于腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物由于腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而失去活性，在寻找腺苷脱氨酶抑制剂的过程中，发而失去活性，在寻找腺苷脱氨酶抑制剂的过程中，发现开环的核苷有较好的抗病毒活性。现开环的核苷有较好的抗病毒活性。腺苷脱氨酶腺苷脱氨酶阿糖腺苷阿糖腺苷广谱抗病毒药广谱抗病毒药泛泛（二）非核苷类（二）非核苷类利巴韦林利巴韦林广谱抗病毒药，广谱抗病毒药，对对多种病毒有效多种病毒有效。有致畸作用，禁用于孕有致畸作用，禁用于孕妇妇和准和准备备生育生育妇妇女。女。第二节第二节 抗艾滋病药抗艾滋病药（ Anti-AIDS Agents）艾滋病（艾滋病（AIDSAIDS）： 获获得性免疫缺陷得性免疫缺陷综综合症合症（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）概述概述 流行病学调查结果表明，我国现有艾滋病病毒感染者流行病学调查结果表明，我国现有艾滋病病毒感染者近近84万人万人，其中艾滋病患者约，其中艾滋病患者约8万例万例，艾滋病病毒感染者分，艾滋病病毒感染者分布在全国布在全国31个省、自治区、直辖市，以青壮年为主，大多在个省、自治区、直辖市，以青壮年为主，大多在农村，局部地区正面临集中发病和死亡的高峰。从艾滋病传农村，局部地区正面临集中发病和死亡的高峰。从艾滋病传播和流行的规律看，我国艾滋病疫情已经处在播和流行的规律看，我国艾滋病疫情已经处在由高危人群向由高危人群向普通人群大面积扩散的普通人群大面积扩散的临界点临界点。虽然我国成人感染率不到。虽然我国成人感染率不到0.1，还处于低流行态势，但由于人口基数大，艾滋病病，还处于低流行态势，但由于人口基数大，艾滋病病毒感染者的数量已居毒感染者的数量已居亚洲第亚洲第2位，全球第位，全球第14位位。特别是近年。特别是近年来艾滋病病例报告数一直在增长，而且流行的危险因素还广来艾滋病病例报告数一直在增长，而且流行的危险因素还广泛存在。泛存在。来源：来源：吴吴仪仪在全国艾滋病防治工作会在全国艾滋病防治工作会议议上的上的讲话讲话(年月日年月日) 现状现状 艾滋病艾滋病(AIDS)(AIDS)是由是由人免疫缺陷病毒人免疫缺陷病毒型型(human immunodeficiency virus(human immunodeficiency virus，HIV - HIV - ) )引起。引起。 当当HIVHIV进进入宿主入宿主细细胞后，逆胞后，逆转录转录酶酶就会利就会利用病毒的用病毒的RNARNA合成合成DNADNA，合成的，合成的DNADNA模板通模板通过过整整合合酶酶的作用装配到宿主基因中。的作用装配到宿主基因中。 抗艾滋病抗艾滋病药药物的作用物的作用环节环节： 1 1、阻止、阻止HIVHIV与宿主与宿主细细胞的胞的结结合合2 2、阻止病毒的逆、阻止病毒的逆转录转录3 3、阻止病毒的包装和、阻止病毒的包装和释释放放一、逆转录酶抑制剂一、逆转录酶抑制剂 逆逆转录转录酶酶（Reverse Reverse transcriptasetranscriptase，RTRT）是）是爱爱滋滋病病毒复制中的重要病病毒复制中的重要酶酶，是，是HIVHIV病毒特有的，人病毒特有的，人类细类细胞无胞无此此酶酶。（一）核苷类（一）核苷类 齐多夫定，齐多夫定，（zidovine，AZT）（叠氮胸苷叠氮胸苷）发现：发现：1964年年 合成合成1968年年 用于抗癌药研究用于抗癌药研究1972年年 用于单纯疱疹病毒复制的研究用于单纯疱疹病毒复制的研究1984年年 发现对发现对HIV有抑制作用有抑制作用1986年年 上市上市 关于关于AZTn化学名：化学名：3-3-叠氮基叠氮基-2,3-2,3-双脱氧胸腺双脱氧胸腺嘧啶嘧啶核苷核苷n齐齐多夫定是美国多夫定是美国FDAFDA批准的批准的第一个用于第一个用于AIDSAIDS及其相关症及其相关症状治状治疗疗的的药药物物nAZTAZT通通过过生成生成三磷酸化三磷酸化AZTAZT（AZTTPAZTTP）后起效后起效nAZTAZT的毒性的毒性为为骨髓抑制和骨髓抑制和贫贫血，易血，易产产生耐生耐药药AZT的发现促使人们重新的发现促使人们重新评价一些核苷类药物评价一些核苷类药物脱氧胸苷的脱水产物，对酸稳定，脱氧胸苷的脱水产物，对酸稳定，口服吸收良好。口服吸收良好。嘌呤核苷类嘌呤核苷类治疗不能耐受治疗不能耐受AZT或对或对AZT无效的病人。无效的病人。核苷类抗病毒药需转变成三膦酸酯的形式而发挥作用。核苷类抗病毒药需转变成三膦酸酯的形式而发挥作用。（二）非核苷类（二）非核苷类二氮卓类专一的专一的HIV-I逆转录酶抑制剂，与核苷类药物一起使用。逆转录酶抑制剂，与核苷类药物一起使用。最大问题是快速诱导抗药性，最大问题是快速诱导抗药性，12周内即失去抗病毒作用。周内即失去抗病毒作用。非核苷类抗病毒药不需要磷酸化活化。非核苷类抗病毒药不需要磷酸化活化。二、二、HIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂抑制抑制HIV蛋白酶的活性会产生无感蛋白酶的活性会产生无感染能力的未成熟的子代病毒，从而染能力的未成熟的子代病毒，从而阻止病毒进一步感染的进行。阻止病毒进一步感染的进行。1. 肽类抑制剂肽类抑制剂2. 拟肽类抑制剂拟肽类抑制剂3. 非肽类抑制剂非肽类抑制剂合成合成Aciclovir（阿昔洛韦）合成Zidovudine（齐多夫定）合成Aciclovir（阿昔洛韦）合成（阿昔洛韦）合成法1鸟嘌呤鸟嘌呤法 2返回返回Zidovudine（齐多夫定）合成（齐多夫定）合成返回返回胸腺嘧啶胸腺嘧啶