人类疾病动物模型概概 念念 人类疾病动物模型是指生物医学研究过人类疾病动物模型是指生物医学研究过程中所建立起来的具有人类疾病模拟表现的程中所建立起来的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象及相关实验材料。动物实验对象及相关实验材料。人类疾病动物模型人类疾病动物模型意义意义动物模型的分类动物模型的分类动物模型的设计原则和注意事项动物模型的设计原则和注意事项动物模型的制作动物模型的制作一、意义一、意义避免了人体实验造成的风险和伦理问题；避免了人体实验造成的风险和伦理问题；利于研究发病率低，病程长的疾病；利于研究发病率低，病程长的疾病；可严格控制实验条件，排除复杂因素，深入研可严格控制实验条件，排除复杂因素，深入研究疾病某专一问题，如年龄、性别、社会、文究疾病某专一问题，如年龄、性别、社会、文化经济等影响；化经济等影响；样品收集方便，结果分析容易；样品收集方便，结果分析容易；比较人畜共患病病原体对人与动物病变的异同，比较人畜共患病病原体对人与动物病变的异同，更加全面了解疾病性质。更加全面了解疾病性质。二、动物模型的分类二、动物模型的分类 按产生原因分类按产生原因分类 按系统范围分类按系统范围分类 按模型种类分类按模型种类分类（一）按产生原因分类（一）按产生原因分类 1、自发性动物模型（、自发性动物模型（Spontaneous Animal Models）2、诱发性或实验性动物模型诱发性或实验性动物模型（Experimental Animal Models）自发性动物模型自发性动物模型（Spontaneous Animal Models）是指实验动物未经任何有意识的人工处置，在自是指实验动物未经任何有意识的人工处置，在自然情况下所发生的疾病。包括突变系的遗传疾病然情况下所发生的疾病。包括突变系的遗传疾病和近交系的肿瘤疾病模型。和近交系的肿瘤疾病模型。突变系的遗传疾病很多，可分为代谢性疾病、分突变系的遗传疾病很多，可分为代谢性疾病、分子疾病和特种蛋白质合成异常性疾病。近交系的子疾病和特种蛋白质合成异常性疾病。近交系的肿瘤模型随实验动物种属、品系的不同，其肿瘤肿瘤模型随实验动物种属、品系的不同，其肿瘤的发生类型和发病率有很大差异。的发生类型和发病率有很大差异。利用这类动物疾病模型来研究人类疾病的最大优点，就是疾利用这类动物疾病模型来研究人类疾病的最大优点，就是疾病的发生、发展与人类相应的疾病很相似，均是在自然条件病的发生、发展与人类相应的疾病很相似，均是在自然条件下发生的疾病，其应用价值就很高，但是这类模型来源较困下发生的疾病，其应用价值就很高，但是这类模型来源较困难，不可能大量应用。难，不可能大量应用。一般自发性动物模型的获得是通过对各种动物的疾病进行大一般自发性动物模型的获得是通过对各种动物的疾病进行大规模的普查，以发现自发性疾病的病例，然后通过遗传育种，规模的普查，以发现自发性疾病的病例，然后通过遗传育种，将这种自发性疾病模型保持下来，并培育成具有特定遗传性将这种自发性疾病模型保持下来，并培育成具有特定遗传性状的突变系，以供研究。近年来许多动物遗传病的模型就是状的突变系，以供研究。近年来许多动物遗传病的模型就是通过这样的方法建立的。在这方面小鼠和大鼠的各种自发性通过这样的方法建立的。在这方面小鼠和大鼠的各种自发性疾病模型开发和应用得最多。这类模型在遗传病、代谢病、疾病模型开发和应用得最多。这类模型在遗传病、代谢病、免疫缺陷病、内分泌疾病和肿瘤等方面的应用正日益增多。免疫缺陷病、内分泌疾病和肿瘤等方面的应用正日益增多。诱发性或实验性动物模型诱发性或实验性动物模型（Experimental Animal Models）实验性动物模型是指研究者通过使用物理的、化学的和生物实验性动物模型是指研究者通过使用物理的、化学的和生物的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病时的功能、代谢或毒使动物患损害，出现某些类似人类疾病时的功能、代谢或毒使动物患相应的传染病，又如用化学致癌剂、放射线、致癌病毒诱发相应的传染病，又如用化学致癌剂、放射线、致癌病毒诱发动物的肿瘤等。动物的肿瘤等。诱发性疾病动物模型具有能在短时间内复制出大量疾病模型，诱发性疾病动物模型具有能在短时间内复制出大量疾病模型，并能严格控制各种条件使复制出的疾病模型适合研究目的需并能严格控制各种条件使复制出的疾病模型适合研究目的需要等特点，因而为近代医学研究所常用，特别是药物筛选研要等特点，因而为近代医学研究所常用，特别是药物筛选研究工作所首选。但诱发模型和自然产生的疾病模型在某些方究工作所首选。但诱发模型和自然产生的疾病模型在某些方面毕竟存在一定差异。因此在设计诱发性动物模型要尽量克面毕竟存在一定差异。因此在设计诱发性动物模型要尽量克服其不足，发挥其特点。服其不足，发挥其特点。必须指出，以上两种动物模型各有其优缺点。事实上很多必须指出，以上两种动物模型各有其优缺点。事实上很多疾病可用不同方式获得。例如已知有不少自发性肿瘤模型，疾病可用不同方式获得。例如已知有不少自发性肿瘤模型，也可用各种致癌剂诱发产生肿瘤模型。值得注意的是它们也可用各种致癌剂诱发产生肿瘤模型。值得注意的是它们在发病机理和疾病内在特征方面存在着各自的特点。如自在发病机理和疾病内在特征方面存在着各自的特点。如自发性肿瘤和诱发性肿瘤对药物的敏感性有明显区别。此外，发性肿瘤和诱发性肿瘤对药物的敏感性有明显区别。此外，大部分自发性动物模型是通过人为定向培育而成的，毕竟大部分自发性动物模型是通过人为定向培育而成的，毕竟不同于人类自然发病情况，因此，自发和诱发模型所具有不同于人类自然发病情况，因此，自发和诱发模型所具有的优缺点只是相对的。对使用者来说，最重要的是所选择的优缺点只是相对的。对使用者来说，最重要的是所选择的模型究竟能否达到研究目的。的模型究竟能否达到研究目的。 （二）按系统范围分类（二）按系统范围分类1、疾病的基本病理过程动物模型、疾病的基本病理过程动物模型2、各系统疾病动物模型、各系统疾病动物模型 疾病的基本病理过程动物模型疾病的基本病理过程动物模型 这类动物疾病模型是指各种疾病共同性的一些病理变化这类动物疾病模型是指各种疾病共同性的一些病理变化过程的模型。致病因素在一定条件下作用于动物，使动过程的模型。致病因素在一定条件下作用于动物，使动物组织、器官或全身造成一定病理损伤，出现各种功能、物组织、器官或全身造成一定病理损伤，出现各种功能、代谢和形成结构的变化，其中有些变化是各种疾病都可代谢和形成结构的变化，其中有些变化是各种疾病都可能发生的，不是各种疾病所特有的一些变化，如发热、能发生的，不是各种疾病所特有的一些变化，如发热、缺氧、水肿、炎症、休克、弥漫性血管内凝血、电解质缺氧、水肿、炎症、休克、弥漫性血管内凝血、电解质紊乱、酸碱平衡障碍等，我们称之为疾病的基本病理过紊乱、酸碱平衡障碍等，我们称之为疾病的基本病理过程。程。各系统疾病动物模型各系统疾病动物模型是指与人类各系统疾病相应的动物模型。如心是指与人类各系统疾病相应的动物模型。如心血管、呼吸、消化、造血、泌尿、生殖、内血管、呼吸、消化、造血、泌尿、生殖、内分泌、神经、运动等系统疾病模型，还包括分泌、神经、运动等系统疾病模型，还包括各种传染病、寄生虫病、地方病、维生素缺各种传染病、寄生虫病、地方病、维生素缺乏病、物理损伤性疾病、职业病和化学中毒乏病、物理损伤性疾病、职业病和化学中毒性疾病的动物模型。性疾病的动物模型。（三）按模型种类分类（三）按模型种类分类 疾病模型的种类包括整体动物、离体器官和组织、细疾病模型的种类包括整体动物、离体器官和组织、细胞株等。疾病的动物模型是常用的疾病模型之胞株等。疾病的动物模型是常用的疾病模型之 一，也一，也是研究人类疾病的常用手段。是研究人类疾病的常用手段。生物医学科研专业设计中常要考虑如何建立动物模型生物医学科研专业设计中常要考虑如何建立动物模型的问题，因为很多阐明疾病及疗效机制的实验不可能的问题，因为很多阐明疾病及疗效机制的实验不可能或不应该在病人身上进行。常要依赖于复制动物模型，或不应该在病人身上进行。常要依赖于复制动物模型，但一定要进行周密设计，设计时要遵循下列一些原则。但一定要进行周密设计，设计时要遵循下列一些原则。三、动物模型的设计原则三、动物模型的设计原则可比性可比性 可重复性可重复性可靠性可靠性适用性和可控性适用性和可控性 易行性和经济性易行性和经济性可可 比比 性性能够找到与人类疾病相同的动物自发性疾病当然最好。例如能够找到与人类疾病相同的动物自发性疾病当然最好。例如日本人找到的大白鼠原发性高血压就是研究人类原发性高血日本人找到的大白鼠原发性高血压就是研究人类原发性高血压的理想模型，老母猪自发性冠状动脉粥样硬化是研究人类压的理想模型，老母猪自发性冠状动脉粥样硬化是研究人类冠心病的理想模型；自发性狗类风湿性关节炎与人类幼年型冠心病的理想模型；自发性狗类风湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎十分相似，也是一种理想模型，等等。类风湿性关节炎十分相似，也是一种理想模型，等等。与人类完全相同的动物自发性疾病模型毕竟不可多得，往往与人类完全相同的动物自发性疾病模型毕竟不可多得，往往需要人工加以复制。为了尽量做到与人类疾病相似，首先要需要人工加以复制。为了尽量做到与人类疾病相似，首先要注意动物的选择。其次，为了尽可能做到模型与人类相似，注意动物的选择。其次，为了尽可能做到模型与人类相似，还要在实践中对方法不断加以改进。还要在实践中对方法不断加以改进。如果动物模型与临床情况不相似，在动物身上有效治疗方案如果动物模型与临床情况不相似，在动物身上有效治疗方案就不一定能用于临床，反之亦然。就不一定能用于临床，反之亦然。 可可 重重 复复 性性 理想的动物模型应该是可重复的，甚至是可以标理想的动物模型应该是可重复的，甚至是可以标准化的。准化的。为了增强动物模型复制时的重复性，必须在动物为了增强动物模型复制时的重复性，必须在动物品种、品系、年龄、性别、体重、健康情况、饲品种、品系、年龄、性别、体重、健康情况、饲养管理；实验及环境条件，季节、昼夜节律、应养管理；实验及环境条件，季节、昼夜节律、应激、室温、湿度、气压、消毒灭菌；实验方法步激、室温、湿度、气压、消毒灭菌；实验方法步骤；药品生产厂家、批号、纯度规格、给药剂型、骤；药品生产厂家、批号、纯度规格、给药剂型、剂量、途径、方法；麻醉、镇静、镇痛等用药情剂量、途径、方法；麻醉、镇静、镇痛等用药情况；仪器型号、灵敏度、精确度；实验者操作技况；仪器型号、灵敏度、精确度；实验者操作技术熟练程度等等方面保持一致，因为一致性是重术熟练程度等等方面保持一致，因为一致性是重现性的可靠保证现性的可靠保证。可可 靠靠 性性 复制的动物模型应该力求可靠地反映人类疾病，复制的动物模型应该力求可靠地反映人类疾病，即可特异地、可靠地反映某种疾病或某种机能、即可特异地、可靠地反映某种疾病或某种机能、代谢、结构变化，应具备该种疾病的主要症状和代谢、结构变化，应具备该种疾病的主要症状和体征，经化验体征，经化验或或X光照片、心电图、病理切片等光照片、心电图、病理切片等证实。若易自发地出现某些相应病变的动物，就证实。若易自发地出现某些相应病变的动物，就不应加以选用，易产生与复制疾病相混淆的疾病不应加以选用，易产生与复制疾病相混淆的疾病者也不宜选用。者也不宜选用。适用性和可控性适用性和可控性 供医学实验研究用的动物模型，在复制时，应供医学实验研究用的动物模型，在复制时，应尽量考虑到今后临床应用和便于控制其疾病的尽量考虑到今后临床应用和便于控制其疾病的发展，以利于研究的开展。发展，以利于研究的开展。易行性和经济性易行性和经济性在复制动物模型时，所采用的方法应尽量做到容易执行和合乎经济在复制动物模型时，所采用的方法应尽量做到容易执行和合乎经济原则。原则。小动物如大小鼠、地鼠、豚鼠等也可以复制出十分近似的人类疾病小动物如大小鼠、地鼠、豚鼠等也可以复制出十分近似的人类疾病模型。它们容易做到遗传背景明确，体内微生物可加控制，模型性模型。它们容易做到遗传背景明确，体内微生物可加控制，模型性显著且稳定，年龄、性别、体重等可任意选择，而且价廉易得、便显著且稳定，年龄、性别、体重等可任意选择，而且价廉易得、便于饲养管理，因此可尽量采用。于饲养管理，因此可尽量采用。除非不得已或一些特殊疾病（如痢疾、脊髓灰白质炎等）研究需要除非不得已或一些特殊疾病（如痢疾、脊髓灰白质炎等）研究需要外，尽量不用灵长类动物。除了在动物选择上要考虑易行性和经济外，尽量不用灵长类动物。除了在动物选择上要考虑易行性和经济性原则外，而且在模型复制的方法上、指标的观察上也都要注意这性原则外，而且在模型复制的方法上、指标的观察上也都要注意这一原则。一原则。设计动物模型时除了要了解掌握上述一些原则外，还要注意下列一设计动物模型时除了要了解掌握上述一些原则外，还要注意下列一些问题些问题。（一）注意环境因素对模型动物的影响（一）注意环境因素对模型动物的影响 复制模型的成败往往与环境的改变有密切关复制模型的成败往往与环境的改变有密切关系。拥挤、饮食改变、过度光照、噪音、屏障系系。拥挤、饮食改变、过度光照、噪音、屏障系统的破坏等，任何一项被忽视都可能给模型动物统的破坏等，任何一项被忽视都可能给模型动物带来严重影响。除此以外，复制过程中固定、出带来严重影响。除此以外，复制过程中固定、出血、麻醉、手术、药物和并发症等处理不当，同血、麻醉、手术、药物和并发症等处理不当，同样会产生难以估量的恶果。因此，要求尽可能使样会产生难以估量的恶果。因此，要求尽可能使模型动物处于最小的变动和最少的干扰之中。模型动物处于最小的变动和最少的干扰之中。（二）（二） 不能盲目使用近交系动物，不然会导致不能盲目使用近交系动物，不然会导致 不能控制因素进入实验不能控制因素进入实验例如自发性糖尿病大鼠例如自发性糖尿病大鼠(BB、Wistar)除具有糖除具有糖尿病临床特征外，还发现多种病理变化（外周神尿病临床特征外，还发现多种病理变化（外周神经系统严重病变、睾丸萎缩、甲状腺炎、胃溃疡、经系统严重病变、睾丸萎缩、甲状腺炎、胃溃疡、恶性淋巴瘤等）。因此要有目的地选择。半个世恶性淋巴瘤等）。因此要有目的地选择。半个世纪以来，近交系的开发不断提供着新的动物模型纪以来，近交系的开发不断提供着新的动物模型材料，大、小鼠疾病作为模型在医学使用量已高材料，大、小鼠疾病作为模型在医学使用量已高达达7090%。（三）动物进化的高级程度并不意味着所有器官（三）动物进化的高级程度并不意味着所有器官 和功能接近于人的程度和功能接近于人的程度 复制动物模型时，在条件允许的情况下，应尽量复制动物模型时，在条件允许的情况下，应尽量考虑选用与人相似、进化程度高的动物作模型。但不考虑选用与人相似、进化程度高的动物作模型。但不能因此就认为进化程度越高等的动物其所有器官和功能因此就认为进化程度越高等的动物其所有器官和功能越接近于人。能越接近于人。 例如，非人灵长类诱发动脉粥样硬化时，病变部位例如，非人灵长类诱发动脉粥样硬化时，病变部位经常在小动脉、即使出现在大动脉也与人类分布不同。经常在小动脉、即使出现在大动脉也与人类分布不同。据报导用鸽（据报导用鸽（White Gameau Pigeon）作这类模型时，作这类模型时，胸主动脉出现的黄斑面积可达胸主动脉出现的黄斑面积可达10%，镜下变化与人也，镜下变化与人也比较相似，因此也广泛被研究者使用。比较相似，因此也广泛被研究者使用。（四）正确地评估动物疾病模型（四）正确地评估动物疾病模型 应该懂得没有一种动物模型能完全复制人类应该懂得没有一种动物模型能完全复制人类疾病真实情况，动物毕竟不是人体的缩影。模型实疾病真实情况，动物毕竟不是人体的缩影。模型实验只是一种间接性研究，只可能在一个局部或几个验只是一种间接性研究，只可能在一个局部或几个方面与人类疾病相似。因此，模型实验结论的正确方面与人类疾病相似。因此，模型实验结论的正确性只是相对的，最终必须在人体身上得到验证。复性只是相对的，最终必须在人体身上得到验证。复制过程中一旦出现与人类疾病不同的情况，必须分制过程中一旦出现与人类疾病不同的情况，必须分析其分岐范围和程度，找到相平行的共同点，正确析其分岐范围和程度，找到相平行的共同点，正确评估哪些是有价值的。评估哪些是有价值的。四、动物模型的制作四、动物模型的制作1、查找文献并咨询动物实验所需动物和条件、查找文献并咨询动物实验所需动物和条件是是 否可行，了解前人所积累的经验，避免否可行，了解前人所积累的经验，避免低水平的重复或缺乏科学依据的盲动所造低水平的重复或缺乏科学依据的盲动所造成人力成人力 物力的浪费；物力的浪费；2、从动物品种品系年龄性别体重生物学特点、从动物品种品系年龄性别体重生物学特点动物微生物污染级别等方面选取最可比拟动物微生物污染级别等方面选取最可比拟的动物，不可认为选越高级动物可比性越的动物，不可认为选越高级动物可比性越高。高。 第二节 自发性动物模型一、免疫缺陷动物模型一、免疫缺陷动物模型免疫缺陷动物：免疫缺陷动物：是指由于先天性遗传突变或用是指由于先天性遗传突变或用人工方法造成一种或多种免疫系统组成成分人工方法造成一种或多种免疫系统组成成分缺陷的动物。缺陷的动物。 1、B淋巴细胞功能缺陷动物：淋巴细胞功能缺陷动物： CBA/N小鼠小鼠 2、T淋巴细胞功能缺陷动物淋巴细胞功能缺陷动物:裸鼠裸鼠 3、 NK细胞功能缺陷动物：细胞功能缺陷动物：Beige小鼠小鼠 4、联合免疫缺陷动物：、联合免疫缺陷动物： SCID小鼠小鼠裸鼠裸小鼠裸小鼠(nu)指先天性无胸腺的裸指先天性无胸腺的裸小鼠。小鼠。主要特征：全身主要特征：全身无毛无毛，呈呈裸体裸体外表，外表，无胸腺无胸腺，缺乏成熟缺乏成熟T细胞的功细胞的功能，能，B细胞功能基本细胞功能基本正常。正常。二、遗传性高血压大鼠模型二、遗传性高血压大鼠模型自发性自发性高血压高血压(SHR)是是1963年在日本由冈本和年在日本由冈本和Aoki从从Wistar大鼠中筛选培育而成大鼠中筛选培育而成,血压呈持血压呈持续升高，雄性续升高，雄性SHR还拌有广泛结节性动脉周还拌有广泛结节性动脉周围炎围炎,被用作结节性动脉周围炎动物模型。被用作结节性动脉周围炎动物模型。三、糖尿病动物模型三、糖尿病动物模型 1、自发性糖尿病、自发性糖尿病BB Wistar大鼠模型大鼠模型 2、自发性糖尿病、自发性糖尿病NSY小鼠模型小鼠模型 3、自发性非肥胖糖尿病、自发性非肥胖糖尿病GK大鼠模型大鼠模型 4、自发性遗传糖尿病中国地鼠模型、自发性遗传糖尿病中国地鼠模型四、自发肿瘤疾病动物模型四、自发肿瘤疾病动物模型第三节诱发性人类疾病动物模型一、心血管疾病动物模型一、心血管疾病动物模型 1、动脉粥样硬化动物疾病模型、动脉粥样硬化动物疾病模型二、呼吸系统疾病动物模型二、呼吸系统疾病动物模型 1、慢性支气管炎、慢性支气管炎 2、哮喘性肺炎、哮喘性肺炎四、消化系统疾病模型四、消化系统疾病模型 1、病毒性肝炎疾病、病毒性肝炎疾病 动物模型动物模型 五、造血系统疾病模型五、造血系统疾病模型 1、贫血疾病动物模型、贫血疾病动物模型 2、维生素、维生素E缺乏的溶血性贫血模型缺乏的溶血性贫血模型 六、神经系统疾病动物模型六、神经系统疾病动物模型七、肿瘤疾病动物模型七、肿瘤疾病动物模型