吲哚美辛缓释片的制备 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life, there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望指导老师：柯仲成指导老师：柯仲成u姓姓 名：名： 巴晓静巴晓静u院院 系：系： 化学化工学院化学化工学院u专专 业：业： 制制 药药 工工 程程 吲哚美辛缓释片的处方研究与制备吲哚美辛缓释片的处方研究与制备 目 录 4321 课题背景课题背景缓释机理概述缓释机理概述标准曲线绘制标准曲线绘制处方拟定及制备处方拟定及制备5溶出分析及总结溶出分析及总结 一、一、 吲哚美辛简介吲哚美辛简介 吲哚美辛吲哚美辛（Indomethacin，DM）又称消）又称消炎痛，美达新炎痛，美达新，是是5-5-羟色胺的羟色胺的衍生物，属于衍生物，属于羟基乙酸类衍羟基乙酸类衍生物。生物。 吲哚美辛具有清热解毒活血吲哚美辛具有清热解毒活血化瘀的药理作用，对消肿止痛，化瘀的药理作用，对消肿止痛，热毒瘀血所致的咽喉肿痛，牙热毒瘀血所致的咽喉肿痛，牙痛，肋痛具有较好疗效痛，肋痛具有较好疗效。也可。也可用于用于缓解炎性疼痛，缓解炎性疼痛，治疗治疗急、急、慢性慢性风湿性关节炎风湿性关节炎、痛风性关、痛风性关节炎节炎等。等。 目前市销的吲哚美辛产品多目前市销的吲哚美辛产品多为普通胶囊剂、为普通胶囊剂、普通普通片剂、肠溶片剂、肠溶片剂、乳膏剂、栓剂、搽剂等。片剂、乳膏剂、栓剂、搽剂等。因质量标准的原因，均不同程度因质量标准的原因，均不同程度存在着较明显的释药存在着较明显的释药“峰谷峰谷”和和“突释突释”现象，而且吲哚美辛在现象，而且吲哚美辛在水中溶解度低水中溶解度低(22.0ug/mL )(22.0ug/mL )口服口服吸收差。吸收差。由此引起的各种不良反应十分明由此引起的各种不良反应十分明显，如危害中枢神经系统、消化显，如危害中枢神经系统、消化系统、循环系统、血液系统、泌系统、循环系统、血液系统、泌尿系统和过敏反应等，从而使其尿系统和过敏反应等，从而使其在临床应用上受到很大的限制。在临床应用上受到很大的限制。 因此，寻找一种方法改善这因此，寻找一种方法改善这些缺点具有重要的意义。些缺点具有重要的意义。1.缓释制剂缓释制剂 缓释制剂系指用药后能在较长缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。用的制剂。 缓释制剂在近年来有较大大发缓释制剂在近年来有较大大发展，与普通制剂比较具有很多优点。展，与普通制剂比较具有很多优点。 二、二、 缓释机理概述缓释机理概述血血药药浓浓度度缓释制剂与普通制剂比较缓释制剂与普通制剂比较时间时间零级控释制剂 缓释制剂 普通制剂 2.2.缓释机理缓释机理对于亲水凝胶骨架缓释片释药过对于亲水凝胶骨架缓释片释药过程大致包括三个阶段：程大致包括三个阶段：亲水凝胶骨架片遇消化液表面亲水凝胶骨架片遇消化液表面润湿形成凝胶层，表面药物向凝润湿形成凝胶层，表面药物向凝胶层扩散；胶层扩散；凝胶层继续水化，骨架溶胀，凝胶层继续水化，骨架溶胀，凝胶层增厚延缓药物释放；凝胶层增厚延缓药物释放；骨架溶蚀，水分向片芯渗透骨架溶蚀，水分向片芯渗透至骨架完全溶蚀，药物释放。至骨架完全溶蚀，药物释放。 释药速度主要取决于骨架的膨释药速度主要取决于骨架的膨胀速度和药物溶解度，因此对胀速度和药物溶解度，因此对于膨胀较慢的聚合物骨架就可于膨胀较慢的聚合物骨架就可以起到缓释的作用。以起到缓释的作用。另外，由于药物释放前聚合物另外，由于药物释放前聚合物必须先膨胀，所以这种系统可必须先膨胀，所以这种系统可减少突释效应，使药物平稳释减少突释效应，使药物平稳释放。放。因此，因此，本本课题课题拟将吲哚美拟将吲哚美辛也制成缓释片辛也制成缓释片，并观察其释，并观察其释药效果药效果。溶液的配制PH 7.2磷酸盐缓冲溶液的配制磷酸盐缓冲溶液的配制对照品溶液的配制对照品溶液的配制样品溶液的配制样品溶液的配制最大波长的测定将三种溶液进行吸收度测定并绘制吸收曲线将三种溶液进行吸收度测定并绘制吸收曲线。结结果发现吲在果发现吲在320nm处有最大吸收，而且空白辅料处有最大吸收，而且空白辅料对吸收无影响即不会干扰主药含量测定对吸收无影响即不会干扰主药含量测定，故波长故波长选择选择320nm。标准曲线的绘制精密量精密量取浓度为取浓度为100.4ug/ml的储备液于的储备液于10ml容量容量瓶中配成浓度分别为瓶中配成浓度分别为2.0 ,10.0,20.0,30.0,50.0ug/ml的系列溶液的系列溶液，然后在然后在320nm波长处测定吸光度波长处测定吸光度。三、三、 标准曲线的绘制标准曲线的绘制 试验结果表明本实验所用吲试验结果表明本实验所用吲哚美辛在哚美辛在2.050.0ug/ml范围内范围内与吸收度有良好的线性关系线性与吸收度有良好的线性关系线性回归方程：回归方程：A=0.01782C+0.03108 (r=0.99986）。）。 四、四、 处方设计与制备处方设计与制备 根据相关文献资料研究发现根据相关文献资料研究发现淀粉、淀粉、HPMC、MCC的用量对释的用量对释片的溶出及制备会产生较大影响片的溶出及制备会产生较大影响。因此拟以因此拟以HPMC作为骨架作为骨架材料材料， MCC、淀粉为填充剂、淀粉为填充剂，5% PVP乙乙醇溶液为粘合剂来制备醇溶液为粘合剂来制备DM缓释缓释片片。DM处方设计表 处方处方DMHPMC淀粉淀粉MCC17560.0080.0070.0027571.8968.1161.0837548.1191.8961.0847548.1168.1161.0857560.00100.0070.0067560.0060.0070.0077560.0080.0085.0087510.0080.0070.00单位：mg1.溶出度的测定溶出度的测定 取本品取本品6 6片，依照中国药典片，依照中国药典20102010版（二部附录版（二部附录 A A）测定方）测定方法，采用浆法进行溶出度实验。法，采用浆法进行溶出度实验。即以即以PH 7.2PH 7.2磷酸盐缓冲溶液磷酸盐缓冲溶液900ml900ml为溶出介质，转速为为溶出介质，转速为100r/min100r/min，温度为（，温度为（37371 1）依法进行操作。依法进行操作。处方Q2hQ6hQ12h151.5068.4776.40212.4538.9865.39337.8763.9883.30446.2268.7383.30524.4456.5878.03627.2968.8585.48731.1765.7484.23853.6472.9288.16DM累计释放度数据表2.释放数据处理释放数据处理 将表将表中中数据分别用应用零级释数据分别用应用零级释放、一级释放、放、一级释放、Higuchi平面扩散模平面扩散模式方程和式方程和Ritger-Peppas 模型对释放模型对释放度和进行拟合度和进行拟合，得到线性方程得到线性方程如下：如下：零级：零级：Q0=0.05218t+0.18229, (r=0.97375) 一级：一级：Ln（1-Q1）= -0.12274t-0.05839, (r=0.99845) Higuchi ：Q3=0.26159t1/2-0.10880（r=0.99408Ritger-Peppas ：Q5=t1/2,(r=0.99802) 从拟合结果来看，一级动力从拟合结果来看，一级动力学方程和学方程和Ritger-Peppas 模型相模型相关系数关系数r值值较较大，说明大，说明DM的释药的释药过程符合过程符合一级一级和和Ritger-Peppas 模型模型分布分布。 在在Ritger-Peppas Ritger-Peppas 模型中模型中n=0.5n=0.5，说明缓释片中药物是以说明缓释片中药物是以扩散和溶蚀相结合的方式扩散扩散和溶蚀相结合的方式扩散的。的。DM各处方累计溶出曲线各处方累计溶出曲线五、溶出结果及总结五、溶出结果及总结 根据卫生部药品质量标准规定，根据卫生部药品质量标准规定，DM缓释片的释放标准为：缓释片的释放标准为：4h释放释放10%35%，6h释放释放30%60%，12h释放释放70%以上以上。 观察各处方所制得的观察各处方所制得的DM缓释片缓释片的累积溶出曲线可发现的累积溶出曲线可发现，处方，处方1、2、3、4、6、7、8释药过程不稳释药过程不稳定，刚开始的释药速度过快或定，刚开始的释药速度过快或过慢，超过了药品质量标准的过慢，超过了药品质量标准的规定范围，不能很好地起到缓规定范围，不能很好地起到缓释的目的，故不是最佳处方。释的目的，故不是最佳处方。 对于处方对于处方5 此处方在此处方在2h、6h、12h的溶出度均处于范围中间的溶出度均处于范围中间值值，符合药品质量标准规定符合药品质量标准规定。再观察其累计释放曲线可再观察其累计释放曲线可以以看到看到药物能在药物能在12 h内平稳地释放内平稳地释放，不，不会产生突释现象，会产生突释现象，能能维持维持较好的较好的治疗血药浓度。这不但延长了作治疗血药浓度。这不但延长了作用时间减少了服药次数，同时使用时间减少了服药次数，同时使各种不良反应各种不良反应也也明显降低，从而明显降低，从而大大扩大了其临床应用范围，给大大扩大了其临床应用范围，给广大患者带来了福音广大患者带来了福音。结论结论 通过综合比较分析各处方的通过综合比较分析各处方的释药过程和累积释放曲线，经过释药过程和累积释放曲线，经过综合筛选最终确定处方综合筛选最终确定处方5 5为吲哚为吲哚美辛缓释片的最佳处方。美辛缓释片的最佳处方。课题介绍到此为止，课题介绍到此为止，谢谢各位老师的倾谢谢各位老师的倾听，欢迎您的评价听，欢迎您的评价和指正！和指正！