第十一章第十一章 组胺受体拮抗剂组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药及抗过敏和抗溃疡药定义定义：组胺是一种组胺是一种内源性的生物活性物质内源性的生物活性物质，作为重，作为重要的要的化学递质化学递质参与多种复杂的生理过程。分子存在参与多种复杂的生理过程。分子存在互互变异构变异构现象，在水溶液中现象，在水溶液中80%以以N-H的形式的形式(I)，20%以以N-H的形式（的形式（III) 存在。存在。 基本概念基本概念80%4(5)-(2-氨乙基氨乙基)咪唑咪唑体内体内新合成新合成的组胺以与肝素蛋白络合的形的组胺以与肝素蛋白络合的形式式存在于存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，中，不具有活性不具有活性。组胺在组胺在内内源性和源性和外外源性源性刺激下释放刺激下释放，并，并与与受体作用受体作用。组胺受体有。组胺受体有H1、H2、H3和和H4等等亚型亚型，它们均为，它们均为G蛋白偶联受体蛋白偶联受体，生理作，生理作用各不相同用各不相同 抗组胺药抗组胺药（anti-histamines）通过）通过拮抗组拮抗组胺与受体的作用胺与受体的作用，治疗相应疾病。，治疗相应疾病。 基本概念基本概念过敏过敏发生机制与发生机制与组胺组胺H1受体受体被激活被激活胞内胞内Ca+浓浓度增加度增加血管舒张、毛血管舒张、毛细血管渗透性细血管渗透性增强，导致血增强，导致血浆渗出浆渗出局部红肿，支局部红肿，支气管、胃肠道气管、胃肠道平滑肌收缩等平滑肌收缩等无活性无活性组胺组胺拮抗拮抗组胺组胺H1受体受体-抗过敏抗过敏拮抗组胺拮抗组胺H2受体受体-抗胃酸抗胃酸胃壁细胞的泌酸过程及胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药抗溃疡药物的作用示意图物的作用示意图 H2受体兴奋受体兴奋时能时能促进胃酸分泌促进胃酸分泌在在胃黏膜壁细胞底膜表面胃黏膜壁细胞底膜表面存在组胺（存在组胺（H2）、乙酰胆碱）、乙酰胆碱（M）和胃泌素（）和胃泌素（G）受体，当相应的配基与这些受体）受体，当相应的配基与这些受体作用后，可激活泌酸作用。作用后，可激活泌酸作用。拮抗组胺拮抗组胺H2受体受体-抗胃酸抗胃酸 组胺与受体结合后组胺与受体结合后通过通过腺苷环化酶腺苷环化酶使使环腺苷酸（环腺苷酸（cAMP）浓度升高或直接浓度升高或直接增高增高Ca2+浓度，引发胞内一系列生化和生浓度，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后在蛋白激酶参与下，物物理过程，最后在蛋白激酶参与下，激活激活位于胃壁细胞位于胃壁细胞小管膜上的小管膜上的H+/K+-ATP酶酶（又称质子泵），将（又称质子泵），将H+ 泵出细泵出细胞外，胞外，分泌胃酸分泌胃酸。第一节第一节 组胺组胺H1H1受体拮抗剂和抗过敏药物受体拮抗剂和抗过敏药物一、经典的一、经典的H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂第一代第一代二、非镇静二、非镇静H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂第二代第二代三、组胺三、组胺H H1 1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始分类分类：按照化学结构分为：按照化学结构分为4 4类类1 1、乙二胺类乙二胺类2 2、氨烷基醚类、氨烷基醚类3 3、丙胺类、丙胺类4 4、三环类、三环类 早在早在1933年，法国人年，法国人Bovet在动物试验中在动物试验中发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管痉挛。由此开始了痉挛。由此开始了H1受体拮抗剂的研究。受体拮抗剂的研究。 哌罗克生哌罗克生一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始1 1、乙二胺类乙二胺类u芬苯扎胺芬苯扎胺1943年发现的本类第一个临床应年发现的本类第一个临床应用的抗组胺药；用的抗组胺药；u 活性高，毒性较低。活性高，毒性较低。芬苯扎胺芬苯扎胺曲吡那敏曲吡那敏西尼二胺西尼二胺1946年发现年发现优于曲吡那敏优于曲吡那敏一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始1 1、乙二胺类乙二胺类芬苯扎胺芬苯扎胺氯环力嗪氯环力嗪布克力嗪布克力嗪u 将乙二胺的将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环两个氮原子组成一个哌嗪环，则构成，则构成哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活性，而且作哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活性，而且作用时间较长。用时间较长。引入引入亲水性基团亲水性基团羧甲氧基羧甲氧基西替利嗪西替利嗪是抗焦虑是抗焦虑药药羟嗪羟嗪的的羧酸羧酸代谢代谢物物两性，不易透过血脑屏障，两性，不易透过血脑屏障，大大减少了镇静作用，大大减少了镇静作用，非镇静非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂第二代第二代第三代第三代左旋左旋R型型活性更强活性更强不良更少不良更少一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始2 2、氨烷基醚类、氨烷基醚类盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明1943年年u具有较强的具有较强的H1受体拮抗活性，受体拮抗活性，中枢抑制作用显著中枢抑制作用显著。 u有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。痉挛。 u有有嗜睡嗜睡和和中枢抑制中枢抑制副作用副作用。例如：例如：“白十黑白十黑”片的片的黑片中含有苯海拉明。黑片中含有苯海拉明。一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始2 2、氨烷基醚类、氨烷基醚类盐酸盐酸苯海拉明苯海拉明1943年年8-氯茶碱（氯茶碱（中枢兴奋药中枢兴奋药）形成的盐，）形成的盐，克服克服嗜睡嗜睡和和中枢抑制中枢抑制副作用副作用茶苯海明茶苯海明常用抗晕动病药常用抗晕动病药又名晕海宁、乘晕宁又名晕海宁、乘晕宁嗜睡嗜睡和和中枢抑制中枢抑制副作用副作用一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始2 2、氨烷基醚类、氨烷基醚类盐酸盐酸苯海拉明苯海拉明1943年年茶苯海明茶苯海明嗜睡嗜睡和和中枢抑制中枢抑制副作用副作用卡比沙明卡比沙明抗组胺活性增强抗组胺活性增强 RS氯马斯汀氯马斯汀是氨基醚类中是氨基醚类中第一个第一个非镇静性非镇静性抗组胺药抗组胺药起效快、作用强起效快、作用强一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始分类分类：按照化学结构分为：按照化学结构分为4 4类类1 1、乙二胺类、乙二胺类2 2、氨烷基醚类、氨烷基醚类3 3、丙胺类丙胺类4 4、三环类、三环类一、经典的一、经典的H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂抗过敏抗过敏3 3、丙胺类、丙胺类 非尼拉敏非尼拉敏 溴苯那敏溴苯那敏u这三个药物的这三个药物的H1受体受体优映体优映体均为均为S（+）体）体u后两者的抗组胺作用后两者的抗组胺作用强强而持而持久久。临床临床以以外消旋体外消旋体供药供药氯苯那敏氯苯那敏扑尔敏扑尔敏一、经典的一、经典的H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂抗过敏抗过敏3 3、丙胺类、丙胺类改造改造v吡啶环上吡啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团增加一个亲水的丙烯酸基团，为为两性两性化合物，难以通过血脑屏障，化合物，难以通过血脑屏障，因此因此无镇静无镇静作用（为作用（为非镇静性非镇静性抗组胺抗组胺药）。选择性阻断药）。选择性阻断H1受体。受体。EZ 曲普利啶曲普利啶在丙胺在丙胺链中引入双键链中引入双键，产，产生顺、反异构体，其活性生顺、反异构体，其活性显著不同（显著不同（EZ型）。型）。活性活性与氯苯那敏相当与氯苯那敏相当优先基团在双键同侧优先基团在双键同侧的为的为 Z 构型，在双键构型，在双键异侧的为异侧的为 E 构型构型 一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始分类分类：按照化学结构分为：按照化学结构分为4 4类类1 1、乙二胺类、乙二胺类2 2、氨烷基醚类、氨烷基醚类3 3、丙胺类、丙胺类4 4、三环类三环类一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始4 4、三环类三环类两个芳环通过两个芳环通过不同基团不同基团Y在在邻位相连邻位相连异丙嗪异丙嗪u其盐酸盐称非那根其盐酸盐称非那根,为为吩噻嗪类吩噻嗪类H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。 u抗组胺作用抗组胺作用比比苯海拉明强苯海拉明强而持而持久久u镇静镇静副作用较副作用较明显明显。一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始4 4、三环类三环类异丙嗪异丙嗪氯普噻吨氯普噻吨u反式反式（E型）氯普噻吨的型）氯普噻吨的抗组胺抗组胺活性为苯活性为苯海拉明的海拉明的17倍，强于顺式异构体。倍，强于顺式异构体。u 顺式顺式（Z型）氯普噻吨的安定作用比反式型）氯普噻吨的安定作用比反式（E型）异构体大，为型）异构体大，为抗精神病抗精神病药。药。 氯丙嗪氯丙嗪抗精神病抗精神病一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始4 4、三环类三环类异丙嗪异丙嗪氯普噻吨氯普噻吨氯丙嗪氯丙嗪抗精神病抗精神病反式反式E型型抗组胺抗组胺顺式顺式Z型型抗精神病抗精神病赛庚啶赛庚啶u抗组胺活性抗组胺活性比氯苯那敏和异丙比氯苯那敏和异丙嗪强嗪强。可治疗荨麻疹、湿疹、过可治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒、敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒、过敏性鼻炎、支气管哮喘等。过敏性鼻炎、支气管哮喘等。 u有抗有抗5-羟色胺和抗胆碱作用，羟色胺和抗胆碱作用，可抑制醛固酮和促肾上腺皮质激可抑制醛固酮和促肾上腺皮质激素的分泌，故亦可用于治疗偏头素的分泌，故亦可用于治疗偏头痛、肾上腺皮质功能亢进症及肢痛、肾上腺皮质功能亢进症及肢端肥大症端肥大症一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始4 4、三环类三环类异丙嗪异丙嗪氯普噻吨氯普噻吨氯丙嗪氯丙嗪抗精神病抗精神病反式反式E型型抗组胺抗组胺顺式顺式Z型型抗精神病抗精神病赛庚啶赛庚啶比氯苯那敏比氯苯那敏和异丙嗪强和异丙嗪强酮替芬酮替芬u临床上用其富马酸盐。临床上用其富马酸盐。u既是既是H1受体拮抗剂受体拮抗剂，又，又是是过敏介质释放过敏介质释放抑制剂抑制剂，具有具有很强很强的的抗过敏作用抗过敏作用，对内源性及外源性对内源性及外源性哮喘哮喘有有防治作用。防治作用。u有较强的中枢抑制和嗜有较强的中枢抑制和嗜睡睡副作用副作用。一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始4 4、三环类三环类异丙嗪异丙嗪抗组胺抗组胺氯普噻吨氯普噻吨氯丙嗪氯丙嗪抗精神病抗精神病反式反式E型型抗组胺抗组胺顺式顺式Z型型抗精神病抗精神病赛庚啶赛庚啶比氯苯那敏比氯苯那敏和异丙嗪强和异丙嗪强酮替芬酮替芬u临床上用其马来酸盐。临床上用其马来酸盐。u其其H1受体拮抗作用是马来酸受体拮抗作用是马来酸氯苯那敏的氯苯那敏的3.4倍。倍。 阿扎他啶阿扎他啶一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始4 4、三环类三环类异丙嗪异丙嗪抗组胺抗组胺氯普噻吨氯普噻吨氯丙嗪氯丙嗪抗精神病抗精神病反式反式E型型抗组胺抗组胺顺式顺式Z型型抗精神病抗精神病赛庚啶赛庚啶比氯苯那敏比氯苯那敏和异丙嗪强和异丙嗪强酮替芬酮替芬 阿扎他啶阿扎他啶 氯雷他啶氯雷他啶u为强效及为强效及长效长效H1受体拮抗剂受体拮抗剂u选择性地对抗外周选择性地对抗外周H1受体，受体，因而对中枢神经无抑制作用，因而对中枢神经无抑制作用，为为非镇静性非镇静性H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。u临床治疗过敏性鼻炎、慢性荨临床治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。麻疹及其他过敏性皮肤病。一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始4 4、三环类三环类异丙嗪异丙嗪抗组胺抗组胺氯普噻吨氯普噻吨氯丙嗪氯丙嗪抗精神病抗精神病反式反式E型型抗组胺抗组胺顺式顺式Z型型抗精神病抗精神病赛庚啶赛庚啶比氯苯那敏比氯苯那敏和异丙嗪强和异丙嗪强酮替芬酮替芬 阿扎他啶阿扎他啶 氯雷他啶氯雷他啶去乙氧羰基去乙氧羰基氯雷他啶氯雷他啶代谢代谢为为强效强效的抗组胺药，对的抗组胺药，对H1受体的受体的选择性更好选择性更好，现已开发成新的抗组胺现已开发成新的抗组胺药药地地氯雷他定氯雷他定一、经典的一、经典的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂-第一代第一代1933始始经典经典的的H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂缺点：缺点：u均具有均具有较高的脂溶性较高的脂溶性，易于，易于通过血脑屏障而进入通过血脑屏障而进入中枢中枢，产生某些，产生某些CNS的抑制和镇静作用；的抑制和镇静作用；u对对H1受体的受体的专一性不强专一性不强，常常表现出不同程度的，常常表现出不同程度的拟交感、抗胆碱、抗拟交感、抗胆碱、抗5-HT、解痉、局麻、镇痛等作、解痉、局麻、镇痛等作用，用，副作用多副作用多；u多数多数药物的作用药物的作用时间较短时间较短，需加大剂量使用，使，需加大剂量使用，使其毒副作用更加明显。其毒副作用更加明显。二、二、非镇静非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂第二代第二代80年代以后上市，又称为第二代抗组胺药。年代以后上市，又称为第二代抗组胺药。具具有有H1受体受体选择性高选择性高、无镇静作用无镇静作用、与组胺作用、与组胺作用分离等特点。分离等特点。 u设计思想设计思想：限制药物进入：限制药物进入中枢中枢和提高药物对和提高药物对H1受体的受体的选择性选择性特非那定特非那定心脏不良反应心脏不良反应撤市撤市u是在研究是在研究丁酰苯类抗精神病药丁酰苯类抗精神病药物时发物时发现的。现的。u其抗组胺作用强，其抗组胺作用强，选择性拮抗外周选择性拮抗外周H1受体受体，几乎没有抗，几乎没有抗5-HT、抗、抗Ach、抗、抗Adr作用或中枢神经抑制作用。作用或中枢神经抑制作用。u临床用于治疗常年性或季节性鼻炎及临床用于治疗常年性或季节性鼻炎及过敏性皮肤病，效果良好。过敏性皮肤病，效果良好。特非那定的特非那定的代谢代谢：二、二、非镇静非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂第二代第二代特非那定特非那定u1996年在国外首次上市，是从特年在国外首次上市，是从特非那定的代谢物非那定的代谢物 中发现的。中发现的。u为有效的非镇静为有效的非镇静H1受体拮抗剂，受体拮抗剂，无中枢副作用，且无特非那定可能无中枢副作用，且无特非那定可能出现的罕见的心血管毒性。出现的罕见的心血管毒性。u第三代第三代H1受体拮抗剂受体拮抗剂 。特非那定的改造特非那定的改造：二、二、非镇静非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂第二代第二代特非那定特非那定心脏不良反应心脏不良反应撤市撤市代谢代谢非索那定非索那定u是将特非那定分子中二苯羟甲基替换为二苯是将特非那定分子中二苯羟甲基替换为二苯甲氧基而得到的生物电子等排体，甲氧基而得到的生物电子等排体，u比特非那定比特非那定更有效更有效，且作用，且作用持续时间更长持续时间更长。u可治疗各种过敏性疾病。可治疗各种过敏性疾病。依巴斯汀依巴斯汀特非那定的改造特非那定的改造：二、二、非镇静非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂第二代第二代特非那定特非那定心脏不良反应心脏不良反应撤市撤市代谢代谢非索那定非索那定依巴斯汀依巴斯汀u为强效、长效的为强效、长效的H1受体拮抗剂，受体拮抗剂，作用比扑尔作用比扑尔敏和特非那定强，但选择性不如特非那定。敏和特非那定强，但选择性不如特非那定。u不易穿过血脑屏障，不易穿过血脑屏障，无中枢镇静和无抗胆碱无中枢镇静和无抗胆碱作用的作用的H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。 u适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其它过敏症状。麻疹和其它过敏症状。阿司咪唑阿司咪唑已撤市，因不良反应已撤市，因不良反应二、二、非镇静非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂第二代第二代阿司咪唑的阿司咪唑的代谢代谢代谢产物均有抗组胺作用，代谢产物均有抗组胺作用，诺阿司咪唑诺阿司咪唑对对H1受体选择性更高，受体选择性更高，作用强度相当于阿司咪唑的作用强度相当于阿司咪唑的40倍，倍，已开发成新药上市已开发成新药上市。阿司咪唑阿司咪唑二、二、非镇静非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂第二代第二代阿司咪唑阿司咪唑富马酸富马酸依美斯汀依美斯汀 与阿司咪唑的与阿司咪唑的苯并咪唑结构苯并咪唑结构类类似，具较强的似，具较强的选择性选择性和竞争性和竞争性H1受体拮抗作用，受体拮抗作用，起效快起效快，抗胆碱和抗抗胆碱和抗5-HT等中枢等中枢副作用副作用较弱较弱。 二、二、非镇静非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂第二代第二代阿司咪唑阿司咪唑富马酸富马酸依美斯汀依美斯汀咪唑斯汀咪唑斯汀强效、高度专一性强效、高度专一性地作用于地作用于H1受体受体二、二、非镇静非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂第二代第二代左卡巴斯汀左卡巴斯汀替美斯汀替美斯汀三环类三环类的的非镇静非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂二、二、非镇静非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂第二代第二代 第二代第二代抗组胺药在药效学和药动学有显著抗组胺药在药效学和药动学有显著的的优点优点，但仍有一些，但仍有一些不良不良反应，尤以反应，尤以心脏毒性心脏毒性为明显为明显，而且第二代抗组胺药仍存在着一定程，而且第二代抗组胺药仍存在着一定程度的嗜睡副作用。度的嗜睡副作用。第三代第三代 H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂u优点：对优点：对H1受体的选择性更高，无镇静作用，无肝脏的受体的选择性更高，无镇静作用，无肝脏的首过效应，发生中枢副作用的概率大大减少，使用更安全首过效应，发生中枢副作用的概率大大减少，使用更安全有效。有效。包括：第二代包括：第二代H1受体拮抗剂的体内活性代谢物，如受体拮抗剂的体内活性代谢物，如非索那非索那定定、诺阿司咪唑诺阿司咪唑，还有一些是第二代，还有一些是第二代H1受体拮抗剂的活性受体拮抗剂的活性光学异构体，如光学异构体，如左卡巴斯汀左卡巴斯汀和和左西替利嗪左西替利嗪。非索那定非索那定诺阿司咪唑诺阿司咪唑左卡巴斯汀左卡巴斯汀左西替利嗪左西替利嗪三、组胺三、组胺H1H1受体拮抗剂的受体拮抗剂的构效关系构效关系H1受体拮抗剂的受体拮抗剂的基本结构基本结构1 1、乙二胺类、乙二胺类2 2、氨烷基醚类、氨烷基醚类3 3、丙胺类、丙胺类4 4、三环类三环类经典，第一代：经典，第一代：三、组胺三、组胺H1H1受体拮抗剂的受体拮抗剂的构效关系构效关系H1受体拮抗剂的受体拮抗剂的基本结构基本结构第二代：第二代：特非那定特非那定非索那定非索那定依巴斯汀依巴斯汀阿司咪唑阿司咪唑诺阿司咪唑诺阿司咪唑左西替利嗪左西替利嗪第三代：第三代：三、组胺三、组胺H1H1受体拮抗剂的受体拮抗剂的构效关系构效关系H1受体拮抗剂的受体拮抗剂的基本结构基本结构药效基团模型研究药效基团模型研究 不同药物的不同药物的Ar1和和Ar2两个芳环两个芳环空空间位置间位置，决定了决定了药物与受体疏水药物与受体疏水区和静电吸引区相互作用时质子区和静电吸引区相互作用时质子化氮原子与受体化氮原子与受体形成氢键的方向形成氢键的方向，从而影响氢键键合能力，表现出从而影响氢键键合能力，表现出拮抗活性的差异拮抗活性的差异。