髓细胞生长因子指南髓细胞生长因子指南源自英文V.1.2015版NCCN肿瘤肿瘤学临床实践指南（学临床实践指南（NCCN指南）指南）1PPT学习交流NCCN髓细胞生长因子指南2015.1版专家组成员临床肿瘤学血液学/血液肿瘤学内科学药学骨髓移植*撰写委员会成员2PPT学习交流NCCN髓细胞生长因子专家组成员指南更新摘要评价，风险评估和预防性应用（MGF-1）第二次及后续化疗前评估（MGF-2）CSF在中性粒细胞减少性发热中的治疗性应用（MGF-3）疾病、化疗方案和中性粒细胞减少性发热危险举例（MGF-A）患者发生中性粒细胞减少性发热的危险因素（MGF-B）生长因子毒性风险（MGF-C）G-CSF治疗中性粒细胞减少性发热的可能指征（MGF-D）髓细胞生长因子在中性粒细胞减少性发热的预防以及维持计划剂量化疗中的应用（MGF-E）髓细胞生长因子在造血干细胞移植动员及重建中的应用（MGF-F）临床试验：NCCN认为任何肿瘤患者都可以在临床试验中得到最佳处理。因此特别鼓励肿瘤患者参加临床试验研究。NCCN成员单位临床试验信息见nccn.org/clinical_trials/physician.htmlNCCN对证据和共识的分类：除非特别指出，NCCN对所有建议均达成2A类共识。见NCCN证据和共识的分类。3PPT学习交流首次化疗前评估a中性粒细胞减少性发热危险评估c成人实体瘤和非髓细胞恶性疾病患者化疗后中性粒细胞减少性发热危险评估b高e（20%）中等（10-20%）低（10%）应用CSF预防中性粒细胞减少性发热c,e化疗治疗目的治愈/辅助f延长生存/生活质量控制症状/生活质量CSFs（G-CSFs1级）gCSFs（G-CSFs1级）gCSFsi考虑使用CSF考虑使用CSFi考虑使用CSFsi不使用CSFsh不使用CSFs不使用CSFsaNCCN髓细胞生长因子指南参考成人患者的文献制定。b生长因子应用于骨髓增生异常综合征时，参见NCCN骨髓增生异常综合征指南。生长因子应用急性髓细胞白血病时，参见NCCN急性髓细胞白血病指南。c中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持续1h以上；中性粒细胞减少定义为：中性粒细胞500/mcl或中性粒细胞1000/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至500/mcl。见NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南。d在明确患者危险分类时需要对许多因素进行评估，这些因素包括化疗方案类型（参见MGF-A）和患者危险因素，包括在刚刚结束的上一次疗程中出现中性粒细胞减少并发症，且没有降低剂量强度的计划（参见MGF-B）。e参见生长因子毒性危险（MGF-C）。CSF=集落刺激因子l疾病l化疗方案d高剂量治疗剂量密集治疗标准剂量治疗l患者危险因素dl治疗目的（治愈性或姑息性）f化疗药物剂量及给药时间、放疗及应用集落刺激因子在导致接受上述治疗患者发生白血病和MDS风险轻度升高的模式关系目前正在研究中（详细内容参见讨论部分。）g有1级证据表明G-CSF能降低中性粒细胞减少性发热的风险、住院时间和治疗过程中静脉抗生素使用。有2A级证据表明G-CSF能够减少治疗过程中感染相关死亡率（详细内容见讨论部分）。h仅在患者存在高风险发生中性粒细胞减少性发热相关严重医疗后果包括死亡时考虑CSFs应用。i在这种情况下决定是否应用CSF有困难，同时需要医师与患者进行仔细的讨论。如果患者的危险因素确定为危险性为10-20%，CSF的应用是合适的。但是如果风险仅仅由于化疗方案本身，应该考虑在疗效相当的情况下，选用骨髓抑制程度较轻的化疗或减低剂量的化疗。MGF-1注：除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验4PPT学习交流第二次第二次及后续化疗前评估及后续化疗前评估第二次及后续化疗前对患者进行评估中性粒细胞减少性发热c或剂量限制性中性粒细胞减少事件j先前应用CSFs先前未应用CSFs考虑降低化疗剂量或改变化疗方案考虑应用CSFs（见中性粒细胞减少性发热危险评估MGF-1）没有中性粒细胞减少性发热c或剂量限制性中性粒细胞减少事件j在后续的每个疗程重复评估c中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持续1h以上；中性粒细胞减少：中性粒细胞500/mcl或中性粒细胞1000/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至500/mcl。见NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南。j剂量限制中性粒细胞减少事件指的是最低细胞计数或治疗的天数否则可能影响化疗的计划剂量。二级预防二级预防MGF-2注：除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验5PPT学习交流中性粒细胞减少中性粒细胞减少性发热时治疗性应用性发热时治疗性应用CSFc,k,l出现中性粒细胞减少性发热cCSF在目前化疗中的应用表现患者接受CSFs预防性治疗中性粒细胞减少性发热患者的治疗c,k继续CSFs治疗n不再应用CSFso患者未接受过CSF预防性治疗无感染相关并发症危险因素m有感染相关并发症危险因素m不应用CSFs考虑使用CSFsn患者接受过pegfilgrastim预防性治疗c中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持续1h以上；中性粒细胞减少：中性粒细胞500/mcl或中性粒细胞20%）的疾病及化疗方案举例）的疾病及化疗方案举例化疗方案在危险评估中仅占一个因素（中性粒细胞减少性发热的患者危险因素见MGF-B）。这份表并不全面，另外还有一些药物或治疗方案具有发生中性粒细胞减少性发热的高度风险。确切的风险包括：药物、剂量和治疗情况（如初治患者还是既往重度治疗过的患者）（见MGF-1）。黑色素瘤达卡巴嗪为基础的联合化疗（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱）（晚期，转移性的，或复发）17达卡巴嗪为基础，联合IL-2、干扰素（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱、IL-2、干扰素）（晚期，转移性的，或复发）17卵巢癌拓扑替康18紫杉醇19多西他赛20肉瘤MAID（美斯纳、多柔比星、异环磷酰胺、达卡巴嗪）21多柔比星22异环磷酰胺/多柔比星23小细胞肺癌拓扑替康24睾丸癌VeIP(长春花碱、异环磷酰胺、顺铂)25VIP（依托泊甙、异环磷酰胺、顺铂）BEP（博来霉素、依托泊甙、顺铂）26,27TIP（紫杉醇，异环磷酰胺、顺铂）28MGF-A1-4*总的来说，剂量密集化疗方案需要生长因子支持的治疗。注：除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验7PPT学习交流隐性原发性腺癌 吉西他滨/多西他赛29乳腺癌 多西他赛 每21天一次30 经典CMF（环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（ 辅助性的）31 AC（多柔比星、环磷酰胺）+序贯多西他赛 （辅 助性的）（仅紫杉部分）32 AC+序贯多西他赛+曲妥珠单抗（辅助性的）33 FEC（氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺）+序贯多 西他赛34 紫杉醇每21天一次（转移性的或复发性的）35 TC（多西他赛、环磷酰胺）a,36宫颈癌 顺铂/拓扑替康（复发或转移性的）37，38，39 紫杉醇/顺铂39 拓扑替康（复发或转移性的）40 伊立替康（复发或转移性的）41结肠癌 FOLFOX （氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利康）42食管癌和胃癌 伊立替康/顺铂43 表柔比星/顺铂/5-氟尿嘧啶44 表柔比星/顺铂/卡培他滨45中性粒细胞减少中性粒细胞减少性发热中度风险（性发热中度风险（10-20%）的疾病及化疗方案举例）的疾病及化疗方案举例这份表并不全面，另外还有一些药物/治疗方案存在引起中性粒细胞减少性发热的中度风险。化疗方案在危险评估中仅占一个因素（中性粒细胞减少性发热的患者危险因素见MGF-B）。确切的风险包括：药物、剂量和治疗情况（如初治患者还是既往重度治疗过的患者）（见MGF-1）。多发性骨髓瘤DT-PACE（地塞米松/沙利度胺/顺铂/多柔比星/环磷酰胺/依托泊苷/泼尼松）50DT-PACE+硼替佐米(VTD-PACE)46非霍奇金淋巴瘤EPOCH（依托泊甙、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）（AIDS相关NHL，Burkitts淋巴瘤，复发，其他NHL亚型）47EPOCH（依托泊甙、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）+鞘内化疗（AIDS相关NHL，弥漫大B细胞淋巴瘤，复发）47GDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂）（弥漫大B细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤，2线）48GDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂）+利妥昔单抗（弥漫大B细胞淋巴瘤，2线，伯基特淋巴瘤，其他NHL亚型）48FMR（氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗）49CHOP+利妥昔单抗（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松、利妥昔单抗）50，51包括脂质体阿霉素52，53或米托蒽醌54替代多柔比星组成的方案非小细胞肺癌顺铂/紫杉醇(晚期/转移)55顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）56顺铂/多西他赛(辅助、晚期/转移)55，57顺铂/依托泊甙（辅助、晚期/转移）58卡铂/紫杉醇*(辅助、晚期/转移)59多西他赛(晚期/转移)57卵巢癌卡铂/多西他赛60胰腺癌FOLFIRINOXc前列腺*卡巴他赛d,61小细胞肺癌依托泊甙/卡铂62睾丸癌依托泊甙/顺铂63子宫癌多西他赛（晚期或转移性）64a不同研究报道FN风险为中危或高危不等b如果卡铂剂量为AUC6及/或日本血统。c一项小型回顾性研究中新辅助FN风险为17%，一项随机研究中转移性FN风险5.4%（接受FOLFORINOX患者中42.5%使用G-CSF）。但不推荐G-CSF用于一级预防，高危患者可考虑使用。d已发表的结果显示卡巴他赛有8%发热中性粒细胞减少和粒细胞减少相关死亡。具有临床高危因素的患者应该考虑使用G-CSF作为一级预防。MGF-A2-4注：除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验8PPT学习交流化疗方案化疗方案参考文献参考文献MGF-A3-4注：除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验9PPT学习交流MGF-A4-4注：除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验化疗方案化疗方案参考文献参考文献10PPT学习交流发生中性粒细胞减少发生中性粒细胞减少性发热的患者危险因素性发热的患者危险因素在评估患者发生中性粒细胞减少性发热的总体危险性时，除了化疗方案和所治疗的特定的恶性疾病以外，还需要考虑下列因素：老年患者，特别是年龄大于或等于65岁(参见NCCN老年肿瘤指南)既往接受过化疗或放疗治疗前已经存在中性粒细胞减少或存在肿瘤骨髓浸润治疗前存在下列情况中性粒细胞减少感染/开放的伤口最近手术史体能状况差肾功能差肝功能异常，特别是胆红素升高HIV感染患者（尤其是低CD4计数的患者）MGF-B注：除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验11PPT学习交流Filgrastim及其衍生产品包括pegfilgrastim1,2,3警示过敏反应皮肤：皮疹，红斑，颜面水肿呼吸道：哮喘，呼吸困难心血管：低血压，心动过速、过敏性反应含博莱霉素的方案：肺毒性4脾脏破裂成人呼吸窘迫综合症肺泡出血和咳血镰状细胞病危象：仅在镰状细胞病患者MDS及AML5谨慎皮肤血管炎免疫原性不良反应骨痛（10%）生长因子毒性风险生长因子毒性风险Sargramostim1,3警示体液储留：水肿，毛细血管渗漏综合症，胸腔和/或心包积液呼吸道症状：粒细胞储留于肺循环引起呼吸困难心血管症状：偶尔可致短暂的阵发性室上性心律失常，在既往有心脏疾病的患者中应用需要小心。肾脏和肝脏功能不全：血清肌酐或胆红素和肝酶升高。对于用药前存在肾脏和肝脏功能不全的患者需要监测。在临床对照试验中接受Sargramostim治疗患者出现的不良事件发生率大于10%和报告的高于安慰剂组的不良反应AML-发热，皮肤反应，代谢失衡，恶心，呕吐，体重下降，水肿，厌食用于自体造血细胞移植或外周血干细胞移植时的不良反应：乏力，不适，腹泻，皮疹，外周水肿，泌尿道功能障碍用于异基因造血细胞移植或外周血干细胞移植时的不良反应：腹痛，寒战，胸痛，腹泻，恶心，呕吐，吞咽困难，胃肠道出血，瘙痒，骨痛，关节痛，高血压，眼出血，高血压，心动过速，高胆色素血症，高血糖，肌酐升高，低镁血症，水肿，咽炎，鼻衄，失眠，焦虑，高BUN，高胆固醇1参见各产品说明书。2并非所列毒性反应均肯定出现，但filgrastim和pegfilgrastim有类似毒性。3毒性数据基于说明书及不同临床研究，filgrastim及其衍生品毒性来源于非髓性疾病，sargramostim主要基于白血病及移植研究且所列毒性主要发生于静脉给药途径，皮下给药时可能会有所不同。4详见讨论。5Lyman等报道G-CSF相关AML/MDS的绝对及相对风险分别为0.41%和1.92%，总体死亡率升高。详见讨论及参考文献。MGF-C注：除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验12PPT学习交流G-CSF治疗中性粒细胞减少性发热的可能指征1,2患者危险因素包括：败血症综合征年龄65岁重度中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计数50mL/min，最大剂量40mg/d）普乐沙福的适应征：针对之前接受过重度或10疗程细胞毒化疗6、或以前动员失败过的患者，或因接受过6疗程以上的来那度胺、或氟达拉滨，或盆腔化疗而存在动员不足的危险因素。当外周CD34+细胞计数未达最佳标准时作为“及时治疗”或“解救”。异基因移植供者的动员异基因干细胞供者：filgrastim/filgrastim-sndz*10mcg/kg/d，皮下注射，d4或d5开始采集10-12。普乐沙福用于正常供者尚在研究之中。粒细胞输注的异基因供者：filgrastim/filgrastim-sndz*（2B级）5mcg/kg一次，皮下注射，采集前8-24h地塞米松10mg口服13。支持治疗自体移植或脐血移植后：filgrastim/filgrastim-sndz*5mcg/kg，移植后+5天开始，用至ANC恢复（如2次测得1.5109/L)14。Pegfilgrastim在动员中及移植后的应用仅有有限的数据支持pegfilgrastim与filgrastim疗效相当14,15。GM-CSF在动员、移植后及造血恢复延迟中的应用单药用于动员16,17,。联合动员：每天早上filgrastim/filgrastim-sndz*7.5mcg/kg、每天晚上GM-CSF7.5mcg/kg，d5开始采集19。自体移植后或植入延迟时：250mcg/kg直至三次测得ANC1.5109/L20-22。*Filgrastim-sndz是FDA批准的第一个生物仿制药。详见讨论。filgrastim加快粒细胞恢复而不影响生存，详见讨论。但是动员时filgrastim较GM-CSF应用更广泛。16PPT学习交流髓细胞生长因子在髓细胞生长因子在造血干细胞移植动员及重建中的应用造血干细胞移植动员及重建中的应用参考文献参考文献注：除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验MGF-F2-217PPT学习交流目录目录总 论.MS-2文献检索的方法和指南更新的标准MS-3CSFs的收益与风险.MS-3生物仿制药的作用 .MS-6CSFs的预防性应用.MS-9风险评估 .MS-9化疗方案与 FN风 险 .MS-9发 生 FN的患者危险因素 .MS-10FN高风险的患者 .MS-10FN中等风险的患者 .MS-11讨讨 论论FN低风险的患者 .MS-11后续化疗周期的评估 .MS-11剂量与用法 .MS-12Filgrastim.MS-12Filgrastim-sndz.MS-12Tbo-filgrastim.MS-12Pegfilgrastim.MS-12Sargramostim.MS-13CSFs的治疗性应用 .MS-13剂量与用法 .MS-14CSFs在造血干细胞移植中的应用.MS-14生长因子动员 .MS-14生长因子作为移植后支持治疗的一部分 .MS-15剂量与用法 .MS-15Filgrastim.MS-15Filgrastim-sndz.MS-16Pegfilgrastim.MS-16Sargramostim.MS-16重度慢性中性粒细胞减少.MS-16参考文献.MS-18NCCN对证据和共识的分类对证据和共识的分类1类类：基于高水平证据（如随机对照试验）提出的建议，NCCN专家组一致同意。2A类类：基于稍低水平证据提出的建议，NCCN专家意见一致。2B类类：基于稍低水平证据提出的建议，NCCN专家组意见并非一致同意（但无明显分歧）。3类类：基于任何水平证据提出的建议，专家组意见有明显分歧。除非特别指出，除非特别指出，NCCN对所有建议均达成对所有建议均达成2A类共识。类共识。MS-118PPT学习交流总论总论髓细胞生长因子（MGFs）是一类调节髓系细胞增殖、分化、成熟及活性的生物药品。在接受骨髓抑制化疗的肿瘤患者中，MGFs主要用于减少中性粒细胞下降的发生率。中性粒细胞下降是指绝对中性粒细胞计数（ANC）500/mcl或ANC1000/mcl，然而在未来的48小时预计下降至500/mcl。中性粒细胞下降可发展至中性粒细胞减少性发热（FN，口表38.3或38.0持续1h以上），它是化疗的一个主要剂量限制性毒性，常常导致患者住院时间延长和广谱抗生素的应用（Lyman及Kuderer综述1）。这些情况会导致在随后的化疗中减低化疗剂量或延迟化疗时间，并因此影响临床效果。Dale等2的综述指出约25-40%既往未接受过治疗的患者在常用方案化疗后会发生FN。FN的发生使诊断和治疗费用升高，并且常常导致患者住院时间延长。另外，报道显示中性粒细胞计数的变化与生活质量（如体能，精力和心理健康）之间有关联3。FN的风险常常由治疗方案和治疗的剂量强度所决定。然而通过分析早期乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤患者化疗的随机临床试验文献，发现骨髓抑制的发生率和药物剂量强度被低估4。因为患者个体危险因素的差异，在应用相同或相似化疗方案时，骨髓抑制的发生率差异很大，这使得人们难以确定常规化疗方案引起中性粒细胞减少并发症的确切风险4。有关治疗剂量强度的报道更加缺乏一致性，因此，非常难以阐释所报道的毒性发生率或治疗有效性的差异。报道的中性粒细胞减少并发症发生率的差异可能与研究的患者人群和化疗的剂量强度不同有关。 研究已经表明，预防性应用MGFs能够降低FN风险、严重程度和持续时间，但是治疗费用原因妨碍了它在所有接受骨髓抑制性化疗患者中的常规应用。但是，在发生中性粒细胞减少并发症风险较高患者中选择性应用GSFs将会提高成本效益。尽管早期研究探讨了巨噬细胞集落刺激因子5,6及白介素-37-9在缓解FN中的作用，本指南还是集中在临床使用中证据充分的两种MGFs：粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。为简便起见，当研究数据同时支持二者时，我们都用集落刺激因子（CSF）指代。 Filgrastim，filgrastim-sndz，tbo-filgrastim和pegfilgrastim都是粒细胞集落刺激因子（G-CSF），目前已被FDA批准用于预防化疗所致的中性粒细胞减少。FDA仅批准tbo-filgrastim和pegfilgrastim用于接受骨髓抑制化疗的非髓系恶性肿瘤。Filgrastim和filgrastim-sndz除了被批准以上应用，还被批准用于接受诱导或巩固化疗的AML患者、接受骨髓移植的肿瘤MS-219PPT学习交流患者、接受外周血干细胞采集或治疗的患者、重度慢性中性粒细胞减少患者。仅有filgrastim基于动物研究而被FDA批准用于接受放疗后出现粒缺的治疗10，其他CSFs则无。欧洲指南还推荐lenograstim用于实体瘤和非髓系恶性肿瘤11，美国未批准其应用，故本指南未列入。唯一被FDA批准的GM-CSF是sargramostim，尽管有些临床试验使用了molgramostim，但是因为其较sargramostim更高的不良反应12且未被FDA批准，而未被专家组推荐。Sargramostim在急性髓细胞白血病诱导治疗和各种干细胞移植治疗中的使用是受到限制的。目前缺乏G-CSFs和GM-CSFs临床疗效的平行对照研究。NCCN髓细胞生长因子指南聚焦于MGFs在癌症中的应用，特别是针对成人实体瘤和非髓系恶性肿瘤中的应用指南。生长因子在髓系恶性肿瘤治疗中的应用参见NCCN骨髓增生异常综合征指南、NCCN多发性骨髓瘤指南和NCCN急性髓细胞白血病指南。文献检索的标准和指南更新的方法文献检索的标准和指南更新的方法在对本次NCCN髓细胞生长因子指南更新之前，在Pubmed上检索了2013年1月1日至2014年9月18日之间发表的关键文献，使用的关键词为髓细胞生长因子和肿瘤；集落刺激因子和肿瘤；pegfilgrastim和肿瘤；filgrastim和肿瘤；tbo-filgrastim和肿瘤；sargramostim和肿瘤。选择pubmed的原因是它仍是最广泛的医学文献来源并且只收录同行评议的生物医学文献13。检索结果缩小在以英文发表的人体研究，并分为以下几种文献类型：II期临床研究、III期临床研究、IV期临床研究、指南、荟萃分析、随机对照试验、系统性综述和验证研究。Pubmed检索出815次引用，可能的关联也检查了。与本指南有关且被专家组讨论的Pubmed主数据库和附加来源的文献都包含在了本讨论部分中（例，先期网上发表的、会议摘要）。缺少高级别证据的推荐则基于专家组对低级别证据的综述及专家观点。NCCN指南发展和更新的完整细节可见于NCCN网站。CSFs的收益和风险的收益和风险CSFs可在很多场合中用于提高癌症患者的治疗，如用于FN的预防及治疗，用于造血干细胞移植的动员及重建，也可用于重度慢性粒细胞下降的治疗。在小细胞肺癌、乳腺癌、肉瘤、实体瘤、非小细胞肺癌和非霍奇金淋巴瘤患者中预防性应用G-CSFs能够降低化疗所致中性粒细胞减少的发生率、持续MS-320PPT学习交流时间和严重程度14-30。另外，GM-CSF治疗获益也见于髓系恶性肿瘤31。CSFs也提高了患者完成计划疗程中足剂量化疗的比例，尽管这还没有被最终证实会提高治疗反应率或总体生存率14,16,18,21-24,28,32,33。但在淋巴结阳性的乳腺癌28,34和侵袭性淋巴瘤30，,3,36中的研究显示，CSFs支持下的剂量密集治疗与传统化疗相比，其无病生存率和/或总体生存率都得以提高。荟萃分析证实了预防性应用CSFs在降低感染发生率和中性粒细胞减少风险方面的有效性37-39。Clark等39的荟萃分析包括13个研究，其中6个研究使用了G-CSF治疗、6个研究使用了GM-CSF；还有一个三臂研究使用了G-CSF、GM-CSF或安慰剂治疗。评估了总计1518例患者的总体死亡率、感染相关死亡率、住院天数和中性粒细胞恢复的时间。尽管总体死亡率没有达到统计学的显著性差异，（oddsratioOR,0.68;95%CI,0.43-1.08;P=0.1)，CSFs的应用使感染相关死亡率有边缘显著性降低(OR,0.51;95%CI,0.26-1.00;P=.05)。然而，研究显示运用了CSFs后明显减少住院时间长度(hazard ratio HR =0.63;95%CI,0.49-0.82;P=.0006)和中性粒细胞恢复时间(HR=0.32;95%CI,0.23-0.46;P.0001)。有一项共包含了十七个预防性应用G-CSFs的随机临床试验结果的系统综述，共纳入3493例实体瘤和淋巴瘤患者40，G-CSFs作为一级预防能够降低FN风险（RR=0.54；95%CI，0.43-0.67；P0.001）和提高化疗相对剂量强度（研究组间差异平均值8.4%；P=0.001）。这个分析首次报道预防性应用G-CSFs极大地降低了感染相关死亡率风险（RR=0.55；95%CI，0.33-0.90；P=0.018）和化疗早期死亡率（RR=0.60；95%CI，0.43-0.83；P=0.002）。Lyman41等通过对25个随机对照临床研究的系统综述肯定了这一生存优势，试验共包括了12000名患者，在化疗期间用或不用G-CSF支持，平均随访5年，G-CSF组各种原因所致死亡的绝对及相对风险分别降低了3.40%和0.9，虽然这一结果伴随着AML和MDS增高的风险（见下文）。获益的程度与化疗的剂量强度相关。有报道称CSFs运用有毒性风险。（见毒性风险于生长因子，MGF-C）。迄今，经常观察到的G-CSFs相关的主要毒性是有10%至30%的患者会出现轻中度骨痛42-48。这通常能被非吗啡类止痛药有效控制42,43。Kuderer等49的荟萃分析证实应用CSFs时肌肉骨骼疼痛的风险增高（RR=4.03；95%CI，2.15-7.52；P20%）或中危（10%-20%）化疗方案（见疾病种类和高危FN的化疗方案举例，MGF-A1；和疾病种类和中等FN危险的化疗方案(10-20%)举例，MGF-A2）。这个列表并不非常全面，只是作为一份范例，因为确切的风险取决于药物、剂量、治疗方式。值得注意的是，有些方案，如非霍奇金淋巴瘤中的RICE和CHOP-14方案仅在应用生长因子支持的情况下进行临床试验。博来霉素治疗霍奇金淋巴瘤引起的肺毒性令人担忧。瘤患者的三个随机临床试验。一项研究将348例接受多西他赛/多柔比星的乳腺癌患者随机分为tbo-filgrastim、 filgrastim和 安 慰 剂 三 组106。 Tbo-filgrastim在降低严重粒缺持续时间和FN发生率方面等同于filgrastim且优于安慰剂。另外两项肺癌和NHL患 者 中 的 研 究 也 报 道 了 tbo-filgrastim和filgrastim疗效相似107,108。两个药物的毒性是类似的。这三个临床研究荟萃分析得出tbo-filgrastim在任何毒性化疗方案中降低FN发生率的作用都非劣效于filgrastim109。健康受试者的研究也证实了相似的药代动力学和药效学110,111。CSFs的预防性应用的预防性应用风险评估风险评估指南首先在患者首次治疗前评估其发生化疗所致FN的风险。风险评估包括疾病类型、化疗方案（大剂量、剂量密集或标准剂量化疗）、患者危险因素和治疗目的。NCCN专家组根据化疗目的将它们分为三类，即治愈性/辅助性的治疗、以延长生存为目的的治疗和控制症状治疗。根据化疗方案和患者相关危险因素，将患者分为高危组（FN风险20%）、中危组（风险10-20%）和低危组（风险10%）。需要注意的是，到目前为止尚没有统一的危险评估表。尽管NCCN专家组提出了有助于风险评估的标MS-926PPT学习交流细胞减少并发症的独立危险因素，这一风险模型由Lyman及同事通过对3760例肿瘤患者化疗前研究后建立121。FN高风险的患者高风险的患者NCCN专家组的讨论聚焦于确定一个FN风险水平，并以此水平作为常规预防性应用生长因子的依据。本指南推荐当FN风险超过20%时预防性应用CSF。ASCO指南最近更新版和欧洲癌症研究和治疗协会（EORTC）都接受将20%作为常规预防性治疗时的阈值90,122。这些一致的推荐意见是以几项大样本的随机临床试验结果为依据的，结果显示，当不进行预防性治疗FN的风险为20%时，一级预防能够显著降低FN的风险。例如，Vogel和他的同事们17报道一项双盲、随机化的、安慰剂对照的多中心研究结果，研究的目的是为了评价在既往FN发生率为20%的治疗方案中，首次及随后疗程中应用pegfilgrastim作为预防性CSF支持治疗是否能够显著降低FN的发生率17。这是迄今为止进行的最大规模的预防性生长因子支持治疗的随机研究。乳腺癌妇女接受每3周一次多西他赛100mg/m2治疗，465患者接受安慰剂注射，463例患者接受pegfilgrastim注射，每位患者都在化疗后24小时接受治疗，这是一项双盲试验，主要研究终点是FN。安慰剂组FN的总体发生 率 为 17%， 而 pegfilgrastim组 发 生 率 为 1%；pegfilgrastim组住院发生率由14%下降至1%，静脉抗数据显示生长因子增加肺毒性的风险55。因此，不推荐在传统霍奇金淋巴瘤化疗（ABVD和StanforV）中常规使用G-CSF。而且，霍奇金淋巴瘤的标准化疗（ABVD）可以在没有G-CSF支持的情况下安全地足量给药112,113。然而，因为毒性和治疗延迟的高发生率，在使用升级BEACOPP方案的霍奇金淋巴瘤患者中，推荐使用G-CSF支持。发生发生FN的患者危险因素的患者危险因素如前所述，在评估FN总体风险时，患者危险因素是一个重要的方面，特别是应用中等风险的化疗方案时（Lyman等综述114）。患者因素可使总体风险提升达到高危分级，在这种情况下，更加常规推荐预防性应用CSFs。例如，许多乳腺癌和肺癌的化疗方案发生中性粒细胞减少并发症的风险为中度，因此，确定接受这些方案治疗的患者中哪些可能是高危人群非常重要。当患者具有高危因素时即使应用低危方案也不排除使用CSFs。高龄特别是年龄大于65岁是发生严重中性粒细胞减少的最重要的危险因素（参见NCCNSeniorAdultOncologyGuidelines）115-120。其他危险因素还包括：既往的化疗和放疗、已经存在的中性粒细胞减少或肿瘤骨髓累及、体能状况差、合并症如肾脏或肝脏功能不全、HIV感染及先前已经存在的如中性粒细胞减少和感染等状况（见患者发生FN的危险因素，MGF-B）。上述因素中大多数已被确认为是粒MS-1027PPT学习交流疗剂量的结果进行讨论，根据风险-受益情况个体化考虑CSF应用与否。当化疗目的是为了延长生存或控制症状时，决定CSF是否应用比较困难，需要医师和患者之间进行仔细的讨论，如果患者因素决定患者是高危，CSF应用是合适的；如果风险基于化疗方案，那么在疗效相当的情况下，应该考虑选择其它方案，如骨髓毒性更轻的化疗或者减低化疗剂量。FN低风险的患者低风险的患者发生FN风险10%的患者定义为低风险患者，这类患者常规应用CSF无成本效益，可以选择应用其它的治疗方法72,122-124。但是，如果患者接受的是治愈性或辅助性治疗，并且发生FN相关严重医疗后果（包括死亡）的风险很高，可以考虑应用CSF。后续化疗周期的评估后续化疗周期的评估首次化疗结束后，在后续的每个疗程前都应该对患者进行评估，以决定风险分级和治疗目的。如果患者先前的治疗过程中发生了FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件（白细胞最低值或某天的计数影响到计划的化疗剂量），此疗程的治疗剂量和用药方案与前一次相同，那么这个患者此时就成为了高危人群。如果患者在接受了CSF治疗后还是发生了FN事件，专家组建议在不影响患者生存的情况下降低化疗剂量或改变治疗方案。如果患者没有发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件，并且认为化疗是有益的，应该在随后的每个疗程前都重复先前的评估过程。感染治疗由10%下降至2%，这些差异都有统计学意义（p0.001）。在第1疗程，安慰剂组患者中FN发生率为11%，而pegfilgrastim组为1%，在第2至4疗程，安慰剂组的FN发生率为6%，而pegfilgrastim组为小于1%。第二项试验报道了175例小细胞肺癌患者的治疗结果，这些患者被随机分为接受预防性抗生素联合或不联合预防性G-CSF治疗组15。在第1疗程，仅用抗生素治疗患者中有20例（24）发生FN，而抗生素联合G-CSF治疗组中只有9例（10%）发生（P0.01）。在第2至5疗程，两组FN发生率相似（17%vs.11%）。作者的结论是在小细胞肺癌患者首次化疗时初始FN预防联合抗生素初始预防能够有效降低FN和感染的发生，此外，在FN高风险发生的其他癌症患者中也可以考虑应用这个方案。NCCN、ASCO和EORTC指南都提出了各种特别的情况，即患者接受的化疗方案相对而言没有骨髓抑制作用，而是由于骨髓受损或病变使患者依旧成为FN高风险人群。对所有高危患者都推荐预防性应用CSF，无论治疗目的是治疗、延长生存或控制症状。FN中等风险的患者中等风险的患者NCCN专家组将发生FN或影响治疗的中性粒细胞减少事件可能性为10-20%时定义为中等风险。在所有三类目标的治疗中，建议医师与患者对发生FN的可能性、中性粒细胞减少事件的可能后果和降低化MS-1128PPT学习交流专家组建议每日剂量为5mcg/kg，用至ANC经过低值后恢复至正常或接近正常值水平。首次给药不能在骨髓抑制性化疗后24小时以内或者是紧接其后。Pegfilgrastim因为pegfilgrastim是个长效制剂，在多数的临床研究中，在每个化疗周期的化疗后第二天单次注射6mg就足够了。已发表的临床研究中，支持和反对当天使用pegfilgrastim的都有。原本认为不要在当天使用CSF的理由是毒性化疗期间CSF刺激髓系祖细胞可能增加中性粒细胞减少125-127。在一个头对头比较研究中，Kaufman等128在接受TAC方案的乳腺癌患者中，分别在当天和隔天给予pegfilgrastim。观察显示，当天给予组FN发生率为33%，而隔天给予组只有11%128。一个前瞻性随机双盲的临床试验也观察到了类似结果，接受 CHOP或 CHOP样 化 疗 的 NHL患 者 当 天 给 予pegfilgrastim有更多的骨髓抑制，不能减少中性粒细胞下降129。然而，虽然当天给药组的4度严重粒缺持续时间较长，但并没有增加粒缺的总发生率，而且持续时间的增加并没有达到非劣效性的边缘。然而，该研究还是推荐在化疗24小时后使用pegfilgrastim。Vance等130发表了一项关于剂量密集多柔比星化疗的乳腺癌患者当天使用pegfilgrastim的回顾性研究，未观察到中性粒细胞减少的增多。另外一个社区肿瘤治疗回顾性研究中，两组间也发现类似的骨髓抑制不良剂量和用法剂量和用法目前作为FN预防和维持计划剂量化疗而应用的CSFs包括filgrastim、filgrastim-sndz、tbo-filgrastim、pegfilgrastim和sargramostim，首选皮下注射。随机化研究结果支持将filgrastim、filgrastimsndz、tbo-filgrastim和pegfilgrastim应用于恶性实体肿瘤患者，而sargramostim的随机化研究集中在将其应用于急性髓细胞白血病诱导治疗后和各种干细胞移植时。因 此 ， 在 选 择 CSFs预 防 FN方 面 ， filgrastim、filgrastim-sndz、tbo-filgrastim和pegfilgrastim作为1级推荐，而sargramostim作为2B级推荐。NCCN专家组不常规推荐在这些治疗中预防性使用抗生素。另外，在联合化疗与放疗患者中预防性CSFs使用未被评估，因此不予推荐。FilgrastimFilgrastim首剂应用在化疗结束后第2天至3-4天，每日剂量为5mcg/kg，用至ANC经过低值后恢复至正常或接近正常值水平。根据研究所确定的体重限量，选择最接近的包装剂量。Filgrastim-sndzFilgrastim-sndz等效于filgrastim，用法和用量同filgrastim。Tbo-filgrastimMS-1229PPT学习交流专家组还讨论了不同周期时长的化疗方案中的pegfilgrastim应用。基于III期临床研究，3周化疗方案后使用pegfilgrastim是1级推荐17,138。基于II期研究，2周化疗方案后使用pegfilgrastim是2A级推荐69-74。目前尚无每周化疗方案中使用pegfilgrastim用于支持剂量与疗程的充分证据，因此不予推荐。Sargramostim没有充分的随机化临床试验资料支持在非髓细胞恶性 疾 病 中 将 sargramostim作 为 1级 推 荐 。Sargramostim的适应症是老年AML患者诱导化疗后应用145-147。sargramostim每日剂量为250mcg/m2，根据研究所确定的体重限量，选择最接近的包装剂量。应在化疗结束后第2天至3-4天开始给药，直至ANC经过低值后恢复。CSFs的治疗性应用的治疗性应用与预防性应用相比，CSFs辅助抗生素治疗FN的支持依据较少。Clark等39对13项临床试验中的1518例患者数据进行了Cochrane荟萃分析，作者报告治疗性应用CSF患者的住院时间缩短（HR=0.63；95%CI，0.49-0.82；P=0.0006）、中性粒细胞恢复时间缩短（HR=0.32；95%CI，0.23-0.46；P65岁）、败血症综合征、重度（ANC10天）、肺炎、侵袭性真菌感染或其他临床明确的感染、住院和以往发生过FN。如果存在危险因素，就需要考虑应用CSFs。Filgrastim,filgrastim-sndz和sargramostim可用于治疗。Tbo-filgrastim和pegfilgrastim仅有预防性使用的研究。剂量和使用剂量和使用目 前 只 推 荐 filgrastim,filgrastim-sndz和sargramostim在上述FN高危风险患者中的治疗性应MS-1431PPT学习交流体植入延迟后的造血恢复181，182。研究显示GM-CSF可以提高之前骨髓移植植入失败的血液系统恶性肿瘤患者的临床预后183。GM-CSF用于血液系统恶性肿瘤患者自体造血干细胞移植也可以降低中性粒细胞减少、死亡率以及住院时间181。剂量和用法剂量和用法移 植 后 使 用 filgrastim、 filgrastim-sndz或sargramostim支持治疗是2A级别的推荐。filgrastim被推荐用于自体及异基因移植的动员，而sargramostim仅被推荐用于自体移植动员。Tbo-filgrastim用于动员的证据非常有限139，140，因此目前还未被NCCN专家组推荐。FilgrastimFilgrastim单 用153,162-164,184或 联 合 普 乐 沙 福160,162,163,185都能有效地为移植动员造血干细胞。在自体造血干细胞移植动员时，专家组建议filgrastim单药皮下注射10-32mcg/kg/day，每天一次或每天两次。有数个造血干细胞化疗动员的方案，包括环磷酰胺155，ICE156，DHAP156，VTD-PACE154和其他。化疗结束后24小时开始使用filgrastim直到采集结束，常规剂量为10mcg/kg/day。当白细胞计数上升、循环CD34+细胞达到目标水平时开始收集。在异基因干细胞供者中，filgrastim单药剂量为10mcg/kg/day。异基因中性粒细胞供者接受filgrastim心过对健康供者的毒性以及受者的移植物抗宿主病（GVHD）风险，但是研究证明G-CSF可被供者很好地耐受且不会影响其长期生存162-164。普乐沙福在健康供者中的应用目前还在研究。Tbo-filgrastim也有用于健康供者或多发性骨髓瘤及淋巴瘤患者的异基因移植的PBSC动员，但是数据非常有限，且未获得动员的适应症165-167。GM-CSF单药或者与G-CSF序贯联合用于动员的研究显示对健康供者PBSC动员良好168-170。尽管两种CSFs都可以用于动员，还是更推荐使用G-CSF171。生长因子作为移植后支持治疗的一部分生长因子作为移植后支持治疗的一部分对移植后生长因子的使用缺乏共识。前瞻性随机研究表明大剂量化疗与自体PBSC移植后使用G-CSF可加快粒细胞恢复172-176。然而，关于G-CSF对住院时长、感染及生存的影响，研究结果很混乱。一项系统性回顾对比了filgrastim与pegfilgrastim在自体移植的应用，包括一项80例患者的随机研究177，显示二者至少是等效的178。G-CSF作为异基因移植后的支持治疗的证据相互矛盾，有些研究认为使用G-CSF会使临床预后更差179。然而脐血移植后常规使用它促进血象恢复，因为脐血移植后较骨髓或PBSC移植后更易出现中性粒细胞和血小板的造血恢复延迟180。GM-CSF被证明可促进自体造血干细胞移植或自MS-1532PPT学习交流SargramostimSargramostim可单独或联合filgrastim或filgrastim-sndz用于自体移植的造血干细胞动员，联合使用时每天上午给予7.5mcg/kg的filgrastim/filgrastim-sndz，每天晚上给予7.5mcg/kg的sargramostim。采集于第五天开始。Sargramostim没有获批用于异基因动员。Sargramostim被批准用于自体或异基因移植后的骨髓重建。也可用于自体或异基因移植后造血重建延迟的病例。在支持治疗时，sargramostim给药剂量为250mcg/m2/day，用至中性粒细胞连续三天大于1.5x109/L。重度慢性中性粒细胞减少重度慢性中性粒细胞减少NCCN髓细胞生长因子指南集中讨论癌症化疗诱发的中性粒细胞减少，因此下面对需要G-CSF治疗的严重慢性中性粒细胞减少仅作简单讨论。根据有123例患者参与的随机对照临床试验结果，G-CSF是周期性、先天性和特发性中性粒细胞减少（重度慢性中性粒细胞减少的类型）的有效治疗手段186。在这项研究中，每天皮下注射G-CSF能够使大部分患者的中性粒细胞恢复正常，并且能够防止发热、口腔溃疡和感染。随后的观察性研究表明，低剂量的每天、隔天或每周三次皮下注射G-CSF（1-3mcg/kg/day）治疗对特发性和周期性中性粒细胞减少患者都有效果。先天性中性粒细胞减少患者通常需要较高剂量（3-10mcg/kg/day）。单药单剂量5mcg/kg，并在采集前8到24小时口服10毫克地塞米松。在NHL和多发性骨髓瘤患者中可给予filgrastim10mcg/kg/day共四天，随后在第四天的晚上给予普乐沙福240mcg/kg/day（如果肌酐清除率50mL/min，最大剂量40mg/day,最多4天)，之后于第五天早晨开始采集。filgrastim和普乐沙福联用对于大剂量治疗过的185患者或有动员困难危险因素的患者或之前采集失败的患者是有益的。对于CD34+细胞计数低于目标范围的患者也是有效的。关于自体干细胞移植后的骨髓重建，移植后第五天或更晚给予filgrastim5mcg/m2/day，直到ANC连续两天大于1.5x109/L。Filgrastim-sndzFilgrastim-sndz被批准用于骨髓抑制性化疗后及自体移植的造血干细胞动员（2A级）。Filgrastim-sndz也可用于异基因移植（2B级），但证据较少。剂量和使用同filgrastim，并且像filgrastim一样，filgrastim-sndz动员也可联合普乐沙福（NHL或多发性骨髓瘤的特定患者）或GM-CSF（自体移植后及血象恢复延迟）。PegfilgrastimPegfilgrastim被批准用于骨髓抑制性化疗后，故可被认为包括大剂量化疗。一般6mg单次皮下注射给药。MS-1633PPT学习交流所有患者都需要进行剂量调整，以维持中性粒细胞在正常或正常低值水平。急性不良反应包括：骨痛、关节痛和肌肉痛，通常在治疗的最初几个星期后消失。最需要关注的是诊断为重度先天性中性粒细胞减少的患者，而不是所有慢性中性粒细胞减少的患者，因为前者无论是否接受G-CSF治疗都有进展至骨髓增生异常和白血病的风险。比较严重的患者，即需要较高剂量G-CSF治疗的患者，他们的风险性更高。由于有这些方面的担忧，正确的疾病诊断和仔细的随访对这些患者都是非常重要的。目前，该病的其它治疗方法只有造血干细胞移植。如果需要进一步学习慢性中性粒细胞减少，请参阅由重度慢性中性粒细胞减少国际登记处创建的网站：。MS-1734PPT学习交流MS-1835PPT学习交流MS-1936PPT学习交流MS-2037PPT学习交流MS-2138PPT学习交流MS-2239PPT学习交流MS-2340PPT学习交流MS-2441PPT学习交流MS-2542PPT学习交流MS-2643PPT学习交流MS-2744PPT学习交流MS-2845PPT学习交流MS-2946PPT学习交流MS-3047PPT学习交流MS-3148PPT学习交流