细胞凋亡细胞凋亡 Apoptosis“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。主要内容主要内容n n概述概述n n细胞凋亡的形态学变化和生化改变细胞凋亡的形态学变化和生化改变n n细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控n n细胞凋亡的发生机制细胞凋亡的发生机制n n细胞凋亡在疾病防治中的意义细胞凋亡在疾病防治中的意义“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。细胞凋亡细胞凋亡（科普诗）（科普诗）n n似秋叶的凋零，似秋叶的凋零，n n告别生命之辉煌；告别生命之辉煌；n n那难以计数的攻击、诱导，那难以计数的攻击、诱导，n n轻启着道道程序，轻启着道道程序，n n逼细胞步步走向生命的末端；逼细胞步步走向生命的末端；n n啊，活性氧处处肆虐，啊，活性氧处处肆虐，n n钙波涛惊石裂岸，钙波涛惊石裂岸，n n线粒体把生命之光一点一点拧淡线粒体把生命之光一点一点拧淡;“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n危难中的细胞啊，危难中的细胞啊，危难中的细胞啊，危难中的细胞啊，n n你沉稳不乱，你沉稳不乱，你沉稳不乱，你沉稳不乱，n nDNADNA片片切割，片片切割，片片切割，片片切割，n n化云梯直通天堂；化云梯直通天堂；化云梯直通天堂；化云梯直通天堂；n n细胞体分团相聚，细胞体分团相聚，细胞体分团相聚，细胞体分团相聚，n n把生命的凝重浓集在小体上；把生命的凝重浓集在小体上；把生命的凝重浓集在小体上；把生命的凝重浓集在小体上；n n分别了朝夕相处的伙伴，分别了朝夕相处的伙伴，分别了朝夕相处的伙伴，分别了朝夕相处的伙伴，n n再见了快乐美好的时光；再见了快乐美好的时光；再见了快乐美好的时光；再见了快乐美好的时光；n n这一切的一切又融入临近的胞体，这一切的一切又融入临近的胞体，这一切的一切又融入临近的胞体，这一切的一切又融入临近的胞体，n n腾出的空间再写生命的篇章。腾出的空间再写生命的篇章。腾出的空间再写生命的篇章。腾出的空间再写生命的篇章。n n20012001，1010，1 1试作试作试作试作“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。一、概述一、概述“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡( ( ( (apoptosis)apoptosis)apoptosis)apoptosis)，是是是是1972197219721972年年年年由由由由KerrKerrKerrKerr等建议等建议等建议等建议用来描述伴随细胞死亡的一系列用来描述伴随细胞死亡的一系列用来描述伴随细胞死亡的一系列用来描述伴随细胞死亡的一系列形态学上形态学上形态学上形态学上固定的固定的固定的固定的变化形式的。变化形式的。变化形式的。变化形式的。“凋亡凋亡凋亡凋亡”一词来自希腊语，一词来自希腊语，一词来自希腊语，一词来自希腊语，apoapoapoapo意为意为意为意为“分离分离分离分离”，ptosisptosisptosisptosis指花瓣或树叶的脱落指花瓣或树叶的脱落指花瓣或树叶的脱落指花瓣或树叶的脱落，“凋亡凋亡凋亡凋亡”是由这两个词组合而成，意指是由这两个词组合而成，意指是由这两个词组合而成，意指是由这两个词组合而成，意指细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡的形态类似秋天花瓣或树叶的凋落一样的形态类似秋天花瓣或树叶的凋落一样的形态类似秋天花瓣或树叶的凋落一样的形态类似秋天花瓣或树叶的凋落一样（一）细胞凋亡研究简史细胞凋亡研究简史1 1 凋亡概念的形成凋亡概念的形成“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n2 2 2 2细胞凋亡的形态学及生物化学研究阶段：（细胞凋亡的形态学及生物化学研究阶段：（细胞凋亡的形态学及生物化学研究阶段：（细胞凋亡的形态学及生物化学研究阶段：（1972-1972-1972-1972-1987198719871987）19771977年年年年: :人们注意到在生理或病理性刺激条件下，淋巴人们注意到在生理或病理性刺激条件下，淋巴人们注意到在生理或病理性刺激条件下，淋巴人们注意到在生理或病理性刺激条件下，淋巴细胞发育过程中的凋亡现象。细胞发育过程中的凋亡现象。细胞发育过程中的凋亡现象。细胞发育过程中的凋亡现象。n n19801980年年年年: :WyllieWyllie研究胸腺细胞在糖皮质激素作用下引致研究胸腺细胞在糖皮质激素作用下引致研究胸腺细胞在糖皮质激素作用下引致研究胸腺细胞在糖皮质激素作用下引致的细胞凋亡变化，总结并建立了细胞凋亡的共同形态学的细胞凋亡变化，总结并建立了细胞凋亡的共同形态学的细胞凋亡变化，总结并建立了细胞凋亡的共同形态学的细胞凋亡变化，总结并建立了细胞凋亡的共同形态学特征，包括核固缩和特征，包括核固缩和特征，包括核固缩和特征，包括核固缩和DNADNA降解成寡核苷酸片段等降解成寡核苷酸片段等降解成寡核苷酸片段等降解成寡核苷酸片段等n n3 3 3 3细胞凋亡的分子生物学研究阶段，最近几年细胞凋亡的分子生物学研究阶段，最近几年细胞凋亡的分子生物学研究阶段，最近几年细胞凋亡的分子生物学研究阶段，最近几年19891989年年年年:0:0wenwen及其研究小组在研究胸腺细胞阴性选择过及其研究小组在研究胸腺细胞阴性选择过及其研究小组在研究胸腺细胞阴性选择过及其研究小组在研究胸腺细胞阴性选择过程中证明了信号传递物质对程中证明了信号传递物质对程中证明了信号传递物质对程中证明了信号传递物质对PCDPCD的调控作用。的调控作用。的调控作用。的调控作用。n n19911991年年年年: :EllisEllis首先发现了线虫首先发现了线虫首先发现了线虫首先发现了线虫( (C.elegans)C.elegans)体内体内体内体内Ced-3Ced-3、4 4两个基因与两个基因与两个基因与两个基因与PCDPCD的发生密切相关，随后逐渐发现了多的发生密切相关，随后逐渐发现了多的发生密切相关，随后逐渐发现了多的发生密切相关，随后逐渐发现了多种参与种参与种参与种参与PCDPCD的正相调节基因和负相调节基因的正相调节基因和负相调节基因的正相调节基因和负相调节基因的正相调节基因和负相调节基因n n4 4 4 4细胞凋亡的临床应用基础研究阶段细胞凋亡的临床应用基础研究阶段细胞凋亡的临床应用基础研究阶段细胞凋亡的临床应用基础研究阶段细胞凋亡的研究，其生命力在于最终能够有利于疾病机细胞凋亡的研究，其生命力在于最终能够有利于疾病机细胞凋亡的研究，其生命力在于最终能够有利于疾病机细胞凋亡的研究，其生命力在于最终能够有利于疾病机制的阐明，以及新疗法的探索及问世。制的阐明，以及新疗法的探索及问世。制的阐明，以及新疗法的探索及问世。制的阐明，以及新疗法的探索及问世。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。2002年年10月月7日英国人日英国人悉尼悉尼布雷诺尔、美国人罗伯特布雷诺尔、美国人罗伯特霍霍维茨和英国人约翰维茨和英国人约翰苏尔斯顿苏尔斯顿，因在，因在细胞程序性死亡细胞程序性死亡方面方面的研究获诺贝尔的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖诺贝尔生理与医学奖。他们不但发现在生物的器官发育过程中存在细胞程他们不但发现在生物的器官发育过程中存在细胞程序性死亡，而且阐明了细胞程序性死亡过程中的基因规律。序性死亡，而且阐明了细胞程序性死亡过程中的基因规律。 SydneyBrennerSydneyBrennerH.RobertHorvitzJohnE.Sulston “雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。 THENOBELDIPlOMA“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。2002年诺贝尔医学与生理学颁奖仪式，瑞典年诺贝尔医学与生理学颁奖仪式，瑞典斯德哥尔斯德哥尔摩音乐厅摩音乐厅。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。Sydney Brenner receiving his Nobel Prize from His Majesty the King at the Stockholm Concert Hall.Photo: Hans Mehlin, Nobel e-Museum“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。（二）细胞死亡的方式n n细胞坏死细胞坏死n n细胞凋亡细胞凋亡n n细胞程序性死亡细胞程序性死亡“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。1.细胞坏死(necrosis)n n是细胞受到急性强力伤害时立即出现的反应是细胞受到急性强力伤害时立即出现的反应n n早期表现为早期表现为细胞膜破坏，线粒体肿胀细胞膜破坏，线粒体肿胀n n溶酶体破裂溶酶体破裂, ,细胞内容物流出细胞内容物流出, , 引起炎症引起炎症“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。坏死坏死“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。坏死炎细胞浸润坏死炎细胞浸润“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。细胞凋亡的概念：细胞凋亡的概念： 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致 的细胞死亡过程的细胞死亡过程 细胞凋亡的特点：细胞凋亡的特点： 细胞通过出芽的方式形成许多细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体凋亡小体； 凋亡小体内凋亡小体内有结构完整的细胞器有结构完整的细胞器； 溶酶体活性不增加溶酶体活性不增加 内切酶活化，内切酶活化，DNADNA片断化片断化，凝胶电泳图谱呈，凝胶电泳图谱呈梯状梯状 2.细胞凋亡(apoptosis)“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。凋亡凋亡“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。3.细胞程序性死亡n n细胞程序性死亡细胞程序性死亡（programmed cell deathprogrammed cell death，PCDPCD）是一种基因指导的细胞自我消亡方式。是一种基因指导的细胞自我消亡方式。n nPCDPCD和和细胞凋亡细胞凋亡的区别在以下方面：的区别在以下方面：n nPCDPCD是功能性概念，凋亡是形态学概念。是功能性概念，凋亡是形态学概念。n n大多数大多数PCDPCD的最终结果是细胞凋亡，但细胞凋亡的最终结果是细胞凋亡，但细胞凋亡并非都是程序化的。并非都是程序化的。n nPCDPCD存在于胚胎发育过程中。存在于胚胎发育过程中。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。细胞凋亡与细胞坏死的比较(一)坏坏 死死凋凋 亡亡1.1.性性 质质病理性，非特异性病理性，非特异性生理性生理性/ /病理性，特异性病理性，特异性2.2.诱诱 因因强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生3.3.基因调控基因调控无无有有4.4.生化特点生化特点被动过程被动过程无新蛋白合成无新蛋白合成不耗能不耗能 主动过程主动过程有新蛋白合成有新蛋白合成耗能耗能“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。细胞凋亡与细胞坏死的比较(二)坏坏 死死凋凋 亡亡5.5.形态改变形态改变细胞肿胀细胞肿胀结构溶解，破坏结构溶解，破坏细胞皱缩，核固缩细胞皱缩，核固缩胞膜胞膜/ /细胞器相对完整细胞器相对完整6.6.凋亡小体凋亡小体无无有有7.7.DNADNA变化变化弥散性降解弥散性降解电泳呈均一片状电泳呈均一片状片段化（片段化（180-200180-200bpbp）电泳呈电泳呈“梯梯”状条带状条带8.8.溶酶体改变溶酶体改变破裂破裂相对完整相对完整9.9.炎症反应炎症反应局部炎症反应局部炎症反应局部无炎症反应局部无炎症反应“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n细胞凋亡的特征是细胞由于细胞凋亡的特征是细胞由于降解酶降解酶，主要是，主要是水水解酶（蛋白酶与核酸酶）解酶（蛋白酶与核酸酶）的作用，在近乎正常的作用，在近乎正常的细胞质膜内趋向死亡。这与坏死时细胞质膜的细胞质膜内趋向死亡。这与坏死时细胞质膜早期破损不同。早期破损不同。n n在细胞凋亡过程中，在细胞凋亡过程中，质膜脂双层丧失二侧不对质膜脂双层丧失二侧不对称性称性，磷脂酰丝氨酸暴露于细胞表面磷脂酰丝氨酸暴露于细胞表面，从而导，从而导致被吞噬。致被吞噬。 “雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。（三）线虫（三）线虫(C.elegant)中的细胞程序性死亡中的细胞程序性死亡隐杆秀丽线虫隐杆秀丽线虫（Caenorhabditiselegans,Celegans）低等蠕虫，虫体透明，低等蠕虫，虫体透明，易于观察体内细胞形态易于观察体内细胞形态的变化。的变化。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n线虫线虫:成体成体959个细胞个细胞,但在发育过程中有但在发育过程中有131个细胞会注定发生个细胞会注定发生PCDn nPCD发生时间发生时间:1h左右左右n n参与线虫参与线虫PCD的基因，目前已知的有的基因，目前已知的有14个个“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。经典凋亡模型经典凋亡模型“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。Apoptosis is all around us“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。（四）生理性细胞凋亡的作用1. 1.确保正常发育、生长 在器官、组织的形成、成熟中发挥作用 ( (细胞团细胞团 具备复杂结构的组织器官具备复杂结构的组织器官) )多余细胞的清除“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。生理性细胞凋亡的作用2. 2.维持内环境的稳定 清除受损、衰老和突变的细胞清除受损、衰老和突变的细胞 ( (针对自身抗原针对自身抗原T T细胞的清除、子宫内膜周期性剥脱细胞的清除、子宫内膜周期性剥脱) )3. 3.发挥积极的防御作用 病毒DNA“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。二、细胞凋亡的形态学二、细胞凋亡的形态学变化和生化改变变化和生化改变“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。 微绒毛消失 脱水 空泡化(blebbing) 固缩(condensation) 出芽(budding) 染色质边集(margination) 凋亡小体(apoptosis body)（一）细胞凋亡的形态学变化（一）细胞凋亡的形态学变化“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n细胞首先变圆细胞首先变圆, ,随即与邻周细胞脱离随即与邻周细胞脱离, ,n n失去微绒毛失去微绒毛, ,胞浆浓缩胞浆浓缩, ,内质网扩张呈泡状内质网扩张呈泡状并与并与细胞膜融合细胞膜融合, ,n n核染色质密度增高呈半月形核染色质密度增高呈半月形, ,并凝聚在核膜周并凝聚在核膜周边边, ,核仁裂解核仁裂解, ,n n进而细胞膜内陷将细胞自行分割为多个外有膜进而细胞膜内陷将细胞自行分割为多个外有膜包裹、包裹、内涵物不外泄内涵物不外泄的细胞的细胞凋亡小体凋亡小体，n n被吞噬细胞或邻周细胞所识别被吞噬细胞或邻周细胞所识别、吞噬、吞噬, ,或自然或自然脱落而离开生物。脱落而离开生物。n n不引起炎症反应和次级损伤。不引起炎症反应和次级损伤。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。apoptosisapoptosis凋亡时细胞的形态学改变凋亡时细胞的形态学改变凋亡过程与调控凋亡过程与调控空泡化固缩出芽边集凋亡小体 形态学特征：“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。染色质边集染色质边集“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。胸腺细胞胸腺细胞正常正常凋亡凋亡“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。A comparison of normal and apoptotic T-cells.“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。胸腺细胞胸腺细胞正常正常凋亡“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。（二）细胞凋亡的生化改变（二）细胞凋亡的生化改变DNA片断化caspase激活灭活凋亡抑制物水解活性蛋白水解结构蛋白Ca 2+ /Mg 2+ Zn 2+ 核酸内切酶激活“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n1 1 DNADNA的片段化：梯状条带形成的片段化：梯状条带形成n n核小体连接区被切开：染色质核小体连接区被切开：染色质核小体连接区被切开：染色质核小体连接区被切开：染色质300kb50kbn180200180200bpbp或其整倍数片段或其整倍数片段5min90min“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。2 2 内源性核酸内切酶激活及其作用内源性核酸内切酶激活及其作用n n由一系列胞内信号转导环节激活，由一系列胞内信号转导环节激活，执行染色质执行染色质DNADNA切割切割“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。3 3 凋亡蛋白酶（凋亡蛋白酶（caspasescaspases）的激活及的激活及其作用其作用n n是一组对底物天冬氨酸部位有特异水解作用，是一组对底物天冬氨酸部位有特异水解作用，是一组对底物天冬氨酸部位有特异水解作用，是一组对底物天冬氨酸部位有特异水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶（其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶（其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶（其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶（c cysteine-ysteine-containingcontaininga aspartate-spartate-s spicificpicificp proteroteasease）n n至少有至少有至少有至少有1313个成员个成员个成员个成员“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n第一个被发现的第一个被发现的第一个被发现的第一个被发现的caspasecaspase是是是是 caspase-1caspase-1, ,即哺乳类即哺乳类即哺乳类即哺乳类的的的的ICEICE(1992,1993),(1992,1993),n n 后来证明后来证明后来证明后来证明ICEICE与炎症有关而在细胞的死亡中没与炎症有关而在细胞的死亡中没与炎症有关而在细胞的死亡中没与炎症有关而在细胞的死亡中没有明显作用。有明显作用。有明显作用。有明显作用。n n线虫的线虫的线虫的线虫的 CDE-3CDE-3和和和和ICEICE有一定的同源性。有一定的同源性。有一定的同源性。有一定的同源性。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。Caspase8的激活，需要的激活，需要FADD(Fasassociatedproteinwithdeathdomain)Caspase9激活，需要通过激活，需要通过CARD（caspase-recruitmentdomain)、Apaf-1、细胞色素细胞色素c、ATP等多个因子的参与。等多个因子的参与。细胞色素细胞色素C、Apaf-1和和pro-caspase9组成了组成了“Apoptosome” （凋亡体）凋亡体）“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。caspasescaspases功能功能n n灭活细胞凋亡的抑制物灭活细胞凋亡的抑制物灭活细胞凋亡的抑制物灭活细胞凋亡的抑制物: :n n正常活细胞因为核酸酶处于无活性状态，而不正常活细胞因为核酸酶处于无活性状态，而不正常活细胞因为核酸酶处于无活性状态，而不正常活细胞因为核酸酶处于无活性状态，而不出现出现出现出现DNADNA断裂。这是由于核酸酶和抑制物结合断裂。这是由于核酸酶和抑制物结合断裂。这是由于核酸酶和抑制物结合断裂。这是由于核酸酶和抑制物结合在一起，在一起，在一起，在一起，如果抑制物被破坏，核酸酶被激活，如果抑制物被破坏，核酸酶被激活，如果抑制物被破坏，核酸酶被激活，如果抑制物被破坏，核酸酶被激活，DNADNA就会被降解，片段化就会被降解，片段化就会被降解，片段化就会被降解，片段化。现知。现知。现知。现知CaspaseCaspase可以可以可以可以裂解这种抑制物。裂解这种抑制物。裂解这种抑制物。裂解这种抑制物。n n水解蛋白质结构，细胞解体，形成凋亡小体水解蛋白质结构，细胞解体，形成凋亡小体水解蛋白质结构，细胞解体，形成凋亡小体水解蛋白质结构，细胞解体，形成凋亡小体n n如裂解核纤层，核纤层是由核纤层蛋白通过聚如裂解核纤层，核纤层是由核纤层蛋白通过聚如裂解核纤层，核纤层是由核纤层蛋白通过聚如裂解核纤层，核纤层是由核纤层蛋白通过聚合作用形成的头尾相接的多聚体，由此形成核合作用形成的头尾相接的多聚体，由此形成核合作用形成的头尾相接的多聚体，由此形成核合作用形成的头尾相接的多聚体，由此形成核膜的骨架结构，是染色质得以形成并进行正常膜的骨架结构，是染色质得以形成并进行正常膜的骨架结构，是染色质得以形成并进行正常膜的骨架结构，是染色质得以形成并进行正常的排列。的排列。的排列。的排列。n n细胞凋亡时，核纤层蛋白被细胞凋亡时，核纤层蛋白被细胞凋亡时，核纤层蛋白被细胞凋亡时，核纤层蛋白被CaspaseCaspase在一个近在一个近在一个近在一个近中部的固定位置裂解，从而使中部的固定位置裂解，从而使中部的固定位置裂解，从而使中部的固定位置裂解，从而使CaspaseCaspase蛋白崩蛋白崩蛋白崩蛋白崩解，导致染色质的固缩。解，导致染色质的固缩。解，导致染色质的固缩。解，导致染色质的固缩。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n在凋亡级联反应中水解相关活性蛋白：使其在凋亡级联反应中水解相关活性蛋白：使其在凋亡级联反应中水解相关活性蛋白：使其在凋亡级联反应中水解相关活性蛋白：使其获得或丧失功能获得或丧失功能获得或丧失功能获得或丧失功能n n如灭活或下调如灭活或下调如灭活或下调如灭活或下调DNADNA修复有关的酶，修复有关的酶，修复有关的酶，修复有关的酶，mRNAmRNA剪切剪切剪切剪切蛋白等。蛋白等。蛋白等。蛋白等。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。三、细胞凋亡过程与调控三、细胞凋亡过程与调控“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。（一）细胞凋亡的过程（一）细胞凋亡的过程cAMPcAMPCaCa2+2+神经酰胺神经酰胺凋亡诱因凋亡信号转导凋亡基因激活细胞凋亡凋亡细胞清除受体受体死亡信号DNase活化 Caspases活化 DNA片断 凋亡小体形成巨噬细胞吞噬、分解“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。apoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控凋亡过程凋亡过程受体受体cAMPCa2+神经酰胺神经酰胺凋亡相关凋亡相关基因激活基因激活信信号号转转导导细胞膜细胞核细胞核凋亡诱导因素凋亡诱导因素+Dnase激活激活Caspases激活激活死亡信号死亡信号“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。apoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控凋亡过程凋亡过程DNase激活激活Caspases激活激活凋亡细胞的凋亡细胞的清除清除凋亡执行凋亡执行“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。（二）（二） 细胞凋亡的调控细胞凋亡的调控1.细胞凋亡相关因素诱导性因素激素和生长因子失衡理化因素免疫性因素微生物学因素大量糖皮质激素淋巴细胞凋亡射线/高温/强酸/强碱/乙醇/抗癌药物CTL分泌粒酶HIVCD4+细胞凋亡“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。抑制性因素细胞因子(IL-2/NGF)激素(ACTH/睾丸酮/雌激素)金属阳离子(Zn2+ )药物(苯巴比妥/半胱氨酸酶抑制剂)病毒EB病毒/牛痘病毒“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。凋亡信号转导系统特点凋亡信号转导系统特点n n 多样性：不同种类的细胞系统不同多样性：不同种类的细胞系统不同多样性：不同种类的细胞系统不同多样性：不同种类的细胞系统不同n n 偶联性：与增殖分化的信号系统交叉偶联偶联性：与增殖分化的信号系统交叉偶联偶联性：与增殖分化的信号系统交叉偶联偶联性：与增殖分化的信号系统交叉偶联n n 同一性：多因素，共用同一系统触发同一性：多因素，共用同一系统触发同一性：多因素，共用同一系统触发同一性：多因素，共用同一系统触发n n 多途性：同一诱导因素启动多条信号转导途径多途性：同一诱导因素启动多条信号转导途径多途性：同一诱导因素启动多条信号转导途径多途性：同一诱导因素启动多条信号转导途径2.2.细胞凋亡信号的转导细胞凋亡信号的转导“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。APOPTOSIS腺苷酸环化酶钙调素 Ca2+ cAMP 谷氨酰胺转移酶 PKA 转录因子FasFas L神经酰胺 SPP AP-1 S期(抗凋)caspaseH1组蛋白CKCK-RMAPK MAPKKRaf-1RasPTK分化PKC 二酰甘油Tc-R糖皮质激素“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。研究较多的系统：n n依据：依据：依据：依据：n n细胞凋亡时胞内游离细胞凋亡时胞内游离细胞凋亡时胞内游离细胞凋亡时胞内游离Ca2+Ca2+浓度显著上升浓度显著上升浓度显著上升浓度显著上升n n用用用用Ca2Ca2+ +载体载体载体载体A23187A23187人为升高人为升高人为升高人为升高B B淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞Ca2+Ca2+水平，水平，水平，水平，B B淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡n n用用用用Ca2Ca2+ +络合剂降低胞内络合剂降低胞内络合剂降低胞内络合剂降低胞内Ca2Ca2+ +水平，阻止细胞水平，阻止细胞水平，阻止细胞水平，阻止细胞凋亡凋亡凋亡凋亡1胞内胞内Ca2+信号系统（信号系统（Ca2+为第二信使）为第二信使）激活激活Ca2+依赖谷氨酰胺转移酶依赖谷氨酰胺转移酶Ca2+活化活化转录因子转录因子“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。2cAMP/PKA信号系统（信号系统（cAMP为第二信使）为第二信使）n n依据：依据：依据：依据：n n双丁酰双丁酰双丁酰双丁酰cAMPcAMP可引起培养的髓样白血病细胞可引起培养的髓样白血病细胞可引起培养的髓样白血病细胞可引起培养的髓样白血病细胞及胸腺细胞凋亡及胸腺细胞凋亡及胸腺细胞凋亡及胸腺细胞凋亡n n糖皮质激素使糖皮质激素使糖皮质激素使糖皮质激素使cAMPcAMP上升上升上升上升n ncAMPcAMP激活激活激活激活PKAPKA使靶蛋白某些氨基酸（苏、使靶蛋白某些氨基酸（苏、使靶蛋白某些氨基酸（苏、使靶蛋白某些氨基酸（苏、丝丝丝丝AAAA）残基磷酸化残基磷酸化残基磷酸化残基磷酸化改变蛋白质功能改变蛋白质功能改变蛋白质功能改变蛋白质功能“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。3Fas蛋白蛋白/Fas配体信号系统配体信号系统n nFasFas蛋白蛋白蛋白蛋白：细胞膜跨膜蛋白：细胞膜跨膜蛋白：细胞膜跨膜蛋白：细胞膜跨膜蛋白n nFasFas蛋白蛋白蛋白蛋白+ +FasFas配体（抗配体（抗配体（抗配体（抗FasFas）细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡n n机制机制机制机制：n nFasFas蛋白蛋白蛋白蛋白+ +FasFas配体（抗配体（抗配体（抗配体（抗FasFas）神经鞘磷脂酶活神经鞘磷脂酶活神经鞘磷脂酶活神经鞘磷脂酶活性性性性产生神经酰胺产生神经酰胺产生神经酰胺产生神经酰胺蛋白激酶激活蛋白激酶激活蛋白激酶激活蛋白激酶激活细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡n nFasFas蛋白蛋白蛋白蛋白+ +抗抗抗抗FasFas、TNFTNF激活激活激活激活ICEICE样样样样caspasecaspase降解降解降解降解H1H1组蛋白组蛋白组蛋白组蛋白染色体松驰染色体松驰染色体松驰染色体松驰DNADNA暴露内切酶位暴露内切酶位暴露内切酶位暴露内切酶位点点点点n n通过通过通过通过Ca2Ca2+ +信号系统传递死亡信息引起细胞凋亡信号系统传递死亡信息引起细胞凋亡信号系统传递死亡信息引起细胞凋亡信号系统传递死亡信息引起细胞凋亡“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n nFasFas又称又称又称又称CD95CD95，APO-1APO-1，是由是由是由是由325325个氨基个氨基个氨基个氨基酸组成的受体分子酸组成的受体分子酸组成的受体分子酸组成的受体分子n n配体诱导配体诱导配体诱导配体诱导受体三聚体化受体三聚体化受体三聚体化受体三聚体化，然后在细胞膜上，然后在细胞膜上，然后在细胞膜上，然后在细胞膜上形成形成形成形成凋亡诱导复合物凋亡诱导复合物凋亡诱导复合物凋亡诱导复合物，n nFasFas分子胞内段带有特殊的分子胞内段带有特殊的分子胞内段带有特殊的分子胞内段带有特殊的死亡结构域死亡结构域死亡结构域死亡结构域（DD,deathdomainDD,deathdomain）。）。）。）。死亡结构域相聚死亡结构域相聚死亡结构域相聚死亡结构域相聚成簇，吸引了胞浆中另一种带有相同死亡成簇，吸引了胞浆中另一种带有相同死亡成簇，吸引了胞浆中另一种带有相同死亡成簇，吸引了胞浆中另一种带有相同死亡结构域的蛋白结构域的蛋白结构域的蛋白结构域的蛋白FADDFADD。n nFADDFADD是死亡信号转录中的一个连接蛋白，是死亡信号转录中的一个连接蛋白，是死亡信号转录中的一个连接蛋白，是死亡信号转录中的一个连接蛋白，它由两部分组成：它由两部分组成：它由两部分组成：它由两部分组成：C C端（端（端（端（DDDD结构域）结构域）结构域）结构域）和和和和N N端（端（端（端（DEDDED）部分部分部分部分。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n nFADDFADD N N端端端端 通通通通 过过过过 DEDDED区区区区 （ deathdeatheffectoreffector domaindomain）与与与与无无无无活活活活性性性性的的的的半半半半胱胱胱胱氨氨氨氨酸酸酸酸蛋蛋蛋蛋白白白白酶酶酶酶8 8（caspase8caspase8）酶酶酶酶原原原原结结结结合合合合，激激激激活活活活Caspase-8Caspase-8 。进进进进而而而而引引引引起起起起随后的级联反应，即随后的级联反应，即随后的级联反应，即随后的级联反应，即CaspasesCaspases，“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n nCaspase-8Caspase-8自剪切活化，激活自剪切活化，激活自剪切活化，激活自剪切活化，激活Caspase-3Caspase-3，Caspase-7Caspase-7n nCaspase-3Caspase-3激活激活激活激活Caspase-6Caspase-6。n nCaspaseCaspase可可可可降降降降解解解解结结结结构构构构蛋蛋蛋蛋白白白白、信信信信号号号号蛋蛋蛋蛋白白白白、转转转转录录录录调调调调控控控控蛋蛋蛋蛋白白白白、周期蛋白等等。周期蛋白等等。周期蛋白等等。周期蛋白等等。n nCaspaseCaspase还还可可可可降降降降解解解解CADCAD的的的的调调调调节节节节蛋蛋蛋蛋白白白白，释释释释放放放放出出出出CADCAD，CADCAD进入细胞核降解进入细胞核降解进入细胞核降解进入细胞核降解DNADNA。uuCAD CAD 为为caspase-activated Dnasecaspase-activated Dnase，存在于胞质中。存在于胞质中。存在于胞质中。存在于胞质中。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n死亡受体死亡受体死亡受体死亡受体属于属于属于属于肿瘤坏死因子受体肿瘤坏死因子受体肿瘤坏死因子受体肿瘤坏死因子受体( (TNFR)TNFR)超家族超家族超家族超家族成员成员成员成员。目前至少发现有。目前至少发现有。目前至少发现有。目前至少发现有5 5种死亡受体，分别为种死亡受体，分别为种死亡受体，分别为种死亡受体，分别为 Fas,TNFR1, DR4, DR5,DR3Fas,TNFR1, DR4, DR5,DR3。死亡受体通路死亡受体通路死亡受体通路死亡受体通路是细胞凋亡的重要途径之一。是细胞凋亡的重要途径之一。是细胞凋亡的重要途径之一。是细胞凋亡的重要途径之一。n n它们位于它们位于它们位于它们位于细胞膜表面细胞膜表面细胞膜表面细胞膜表面，具有相似的结构：细胞，具有相似的结构：细胞，具有相似的结构：细胞，具有相似的结构：细胞外有富含外有富含外有富含外有富含2-52-5个半胱氨酸的重复序列，并具有个半胱氨酸的重复序列，并具有个半胱氨酸的重复序列，并具有个半胱氨酸的重复序列，并具有特异性地与其配体相结合继而诱导凋亡的特异性地与其配体相结合继而诱导凋亡的特异性地与其配体相结合继而诱导凋亡的特异性地与其配体相结合继而诱导凋亡的死亡死亡死亡死亡信号激发域信号激发域信号激发域信号激发域；n n胞内含有转导细胞凋亡信号必须的胞内含有转导细胞凋亡信号必须的胞内含有转导细胞凋亡信号必须的胞内含有转导细胞凋亡信号必须的死亡功能区死亡功能区死亡功能区死亡功能区（death domain,death domain,DDDD），），），），而且各成员的死亡结而且各成员的死亡结而且各成员的死亡结而且各成员的死亡结构域之间具有很高的同源性。构域之间具有很高的同源性。构域之间具有很高的同源性。构域之间具有很高的同源性。n n对应于对应于对应于对应于FasFas和和和和TNFR1TNFR1的配体分别是的配体分别是的配体分别是的配体分别是FasLFasL和和和和TNF- TNF- n nDR4DR4和和和和DR5DR5对应的配体是对应的配体是对应的配体是对应的配体是APO-2L APO-2L ，DR3DR3的相的相的相的相应配体是应配体是应配体是应配体是APO-3LAPO-3L。死死亡亡受受体体ThecombinationofTNFRwithTNF“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n 死亡受体死亡受体（FAS,TNFR,DR3，DR4，DR5）等，在死亡等，在死亡因子（因子（FasL，TNF,APO-3L,APO-2L)等刺激下诱导凋亡。等刺激下诱导凋亡。1.(FasL-Fas)-FADD-caspase8-途径。途径。 2.(TNF-TNFR1)-TRADD-FADD-caspase8-途径途径3.(DR3L-DR3)-TRADD-FADD-caspase8-途径途径 4.(APO-2L-DR4/5)-caspase8-途径途径死亡受体途径图解死亡受体途径图解“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。4神经酰胺信号系统神经酰胺信号系统n n神经酰胺：神经鞘磷脂（神经酰胺：神经鞘磷脂（神经酰胺：神经鞘磷脂（神经酰胺：神经鞘磷脂（SMSM）在神经鞘磷脂在神经鞘磷脂在神经鞘磷脂在神经鞘磷脂酶的作用下产生的一类新型第二信使物质。酶的作用下产生的一类新型第二信使物质。酶的作用下产生的一类新型第二信使物质。酶的作用下产生的一类新型第二信使物质。n n介导细胞凋亡的依据：用天然神经酰胺处理介导细胞凋亡的依据：用天然神经酰胺处理介导细胞凋亡的依据：用天然神经酰胺处理介导细胞凋亡的依据：用天然神经酰胺处理u937u937白血病细胞，诱导细胞凋亡白血病细胞，诱导细胞凋亡白血病细胞，诱导细胞凋亡白血病细胞，诱导细胞凋亡n n神经酰胺途径相关诱因：电离辐射、神经酰胺途径相关诱因：电离辐射、神经酰胺途径相关诱因：电离辐射、神经酰胺途径相关诱因：电离辐射、TNF-TNF-、FasFas抗原、糖皮质激素抗原、糖皮质激素抗原、糖皮质激素抗原、糖皮质激素 “雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。5二酰甘油二酰甘油/蛋白激酶蛋白激酶C（PKC）信号系统信号系统n n二酰甘油二酰甘油二酰甘油二酰甘油：磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇和和和和磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱在磷脂酶在磷脂酶在磷脂酶在磷脂酶C C催化下产生的一种第二信使物质。催化下产生的一种第二信使物质。催化下产生的一种第二信使物质。催化下产生的一种第二信使物质。n n依据：依据：依据：依据：n n活化的活化的活化的活化的PKC1PKC1可诱导可诱导可诱导可诱导u937u937白血病细胞凋亡白血病细胞凋亡白血病细胞凋亡白血病细胞凋亡n n抑制抑制抑制抑制PKCPKC活性可抑制糖皮质激素诱导的小鼠活性可抑制糖皮质激素诱导的小鼠活性可抑制糖皮质激素诱导的小鼠活性可抑制糖皮质激素诱导的小鼠胸腺细胞凋亡胸腺细胞凋亡胸腺细胞凋亡胸腺细胞凋亡“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。6酪氨酸蛋白激酶系统酪氨酸蛋白激酶系统n n生长因子或细胞因子生长因子或细胞因子生长因子或细胞因子生长因子或细胞因子激活酪氨酸蛋白激酶激活酪氨酸蛋白激酶激活酪氨酸蛋白激酶激活酪氨酸蛋白激酶靶蛋白酪氨酸磷酸化靶蛋白酪氨酸磷酸化靶蛋白酪氨酸磷酸化靶蛋白酪氨酸磷酸化RasRas蛋白激活蛋白激活蛋白激活蛋白激活通过通过通过通过Raf-1Raf-1、MAPKKMAPKK、MAPKMAPK蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化细细细细胞分化胞分化胞分化胞分化n n生长因子或细胞因子撤除生长因子或细胞因子撤除生长因子或细胞因子撤除生长因子或细胞因子撤除不能激活酪氨酸蛋不能激活酪氨酸蛋不能激活酪氨酸蛋不能激活酪氨酸蛋白激酶系统白激酶系统白激酶系统白激酶系统细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n（1 1）死亡基因：）死亡基因：）死亡基因：）死亡基因：ced-3ced-3、ced-4ced-4、ced-9ced-9。n nCed-3Ced-3和和和和 Ced-4Ced-4的作用是诱发凋亡的作用是诱发凋亡的作用是诱发凋亡的作用是诱发凋亡; ;n nCed-9Ced-9抑制抑制抑制抑制Ced-3,Ced-4Ced-3,Ced-4的作用的作用的作用的作用（三）凋亡相关基因（三）凋亡相关基因线虫细胞凋亡的基因线虫细胞凋亡的基因保守性高，在哺乳动物中相应同源物：保守性高，在哺乳动物中相应同源物：Ced-3=ICE,ced-4=apaf-1,ced-9=bcl-2.“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n（2）吞噬基因：参与吞噬。）吞噬基因：参与吞噬。ced-1、ced-2、ced-5、ced-6、ced-7、ced-8和和ced-10。n n（3）核酸酶基因：）核酸酶基因：nuc-1。n n（4）某些特殊类型细胞的死亡基因：）某些特殊类型细胞的死亡基因：ces-1、ces-2。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n抑制凋亡基因：抑制凋亡基因：bcl-2n n促进凋亡基因：促进凋亡基因：fas，P53,baxn n双向调控基因：双向调控基因：c-myc，bcl-x哺乳动物细胞凋亡的基因调控哺乳动物细胞凋亡的基因调控“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。1 1 Bcl-2Bcl-2：抑制凋亡基因抑制凋亡基因n n细细细细胞胞胞胞凋凋凋凋亡亡亡亡抑抑抑抑制制制制基基基基因因因因，名名名名称称称称来来来来源源源源于于于于B B细细细细胞胞胞胞淋淋淋淋巴巴巴巴瘤瘤瘤瘤/ /白白白白血血血血病病病病-2-2( (B-celllymphoma/Leukemia-2B-celllymphoma/Leukemia-2，bcl-2bcl-2) )。n nbcl-2bcl-2能能能能够够够够编编编编码码码码 bcl-2bcl-2（26KD26KD）和和和和 bcl-2bcl-2（22KD22KD）两两两两种种种种蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质，是是是是膜膜膜膜的的的的结结结结合合合合蛋蛋蛋蛋白白白白，主主主主要要要要存存存存在在在在于于于于线线线线粒粒粒粒体体体体外膜、核膜及部分内质网中外膜、核膜及部分内质网中外膜、核膜及部分内质网中外膜、核膜及部分内质网中。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n nBcl-2 Bcl-2 和和C. elegans C. elegans 中的中的ced-9ced-9 有很高有很高的同源性，的同源性，n nBcl-2Bcl-2的功能是阻遏细胞凋亡的功能是阻遏细胞凋亡 延长细胞延长细胞的寿命，而不是刺激细胞的增殖的寿命，而不是刺激细胞的增殖“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。Bcl-2Bcl-2抗凋亡机制抗凋亡机制n n直接的抗氧化直接的抗氧化n n抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质( (细胞细胞色素色素C C、AIF)AIF)n n抑制促凋亡的抑制促凋亡的BaxBax，BakBak细胞毒作用细胞毒作用n n抑制抑制CaspasesCaspases激活激活n n维持细胞钙稳态维持细胞钙稳态 线虫线虫线虫线虫C.elegansC.elegans和哺乳类细胞的死亡途径比较和哺乳类细胞的死亡途径比较和哺乳类细胞的死亡途径比较和哺乳类细胞的死亡途径比较“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n nBcl-2Bcl-2Bcl-2Bcl-2基因家族基因家族基因家族基因家族有众多成员，如有众多成员，如有众多成员，如有众多成员，如Mcl-1Mcl-1Mcl-1Mcl-1、NR-BNR-BNR-BNR-B、A1 A1 A1 A1 、Bcl-wBcl-wBcl-wBcl-w、Bcl-xBcl-xBcl-xBcl-x、BaxBaxBaxBax、BakBakBakBak、BadBadBadBad、BimBimBimBim等等等等它们分别既有抗凋亡作用，也有促凋亡的作用它们分别既有抗凋亡作用，也有促凋亡的作用它们分别既有抗凋亡作用，也有促凋亡的作用它们分别既有抗凋亡作用，也有促凋亡的作用n nBaxBaxBaxBax是是是是Bcl-2Bcl-2Bcl-2Bcl-2家族中参与细胞凋亡的一个成员，家族中参与细胞凋亡的一个成员，家族中参与细胞凋亡的一个成员，家族中参与细胞凋亡的一个成员，当诱导凋亡时，它从胞液迁移到线粒体和核膜。当诱导凋亡时，它从胞液迁移到线粒体和核膜。当诱导凋亡时，它从胞液迁移到线粒体和核膜。当诱导凋亡时，它从胞液迁移到线粒体和核膜。 可可可可促进细胞凋亡促进细胞凋亡促进细胞凋亡促进细胞凋亡n n多数成员间有两个同源区域，在介导成员之间多数成员间有两个同源区域，在介导成员之间多数成员间有两个同源区域，在介导成员之间多数成员间有两个同源区域，在介导成员之间的的的的二聚化二聚化二聚化二聚化过程中起重要作用。过程中起重要作用。过程中起重要作用。过程中起重要作用。Bcl-2Bcl-2Bcl-2Bcl-2成员之间成员之间成员之间成员之间的二聚化是成员之间功能实现或功能调节的重的二聚化是成员之间功能实现或功能调节的重的二聚化是成员之间功能实现或功能调节的重的二聚化是成员之间功能实现或功能调节的重要形式。要形式。要形式。要形式。 “雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n nBcl-xBcl-xBcl-xBcl-x由于由于由于由于mRNAmRNAmRNAmRNA剪接方式不同，可产生两种大剪接方式不同，可产生两种大剪接方式不同，可产生两种大剪接方式不同，可产生两种大小不同的小不同的小不同的小不同的Bcl-xBcl-xBcl-xBcl-x分子：分子：分子：分子： Bcl-xBcl-xBcl-xBcl-xL L L L和和和和Bcl-xBcl-xBcl-xBcl-xS S S Sn n大分子大分子大分子大分子Bcl-xBcl-xBcl-xBcl-xL L L L含有两个保守的同源区含有两个保守的同源区含有两个保守的同源区含有两个保守的同源区( ( ( (BH1,BH2)BH1,BH2)BH1,BH2)BH1,BH2)，和和和和Bcl-2Bcl-2Bcl-2Bcl-2相似，可以相似，可以相似，可以相似，可以抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡n n小分子小分子小分子小分子Bcl-xBcl-xBcl-xBcl-xS S S S缺少两个保守的同源区，缺少两个保守的同源区，缺少两个保守的同源区，缺少两个保守的同源区，促进细促进细促进细促进细胞凋亡胞凋亡胞凋亡胞凋亡2 2 Bcl-xBcl-x：双向调控基因双向调控基因“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。3.c-myc：双向调控基因双向调控基因n nc-mycc-mycc-mycc-myc是调控细胞周期的主要基因之一。是调控细胞周期的主要基因之一。是调控细胞周期的主要基因之一。是调控细胞周期的主要基因之一。n nMycMycMycMyc蛋白是一种蛋白是一种蛋白是一种蛋白是一种转录因子转录因子转录因子转录因子，其氨基端具有，其氨基端具有，其氨基端具有，其氨基端具有反式反式反式反式激活结构域激活结构域激活结构域激活结构域，羧基端具有，羧基端具有，羧基端具有，羧基端具有螺旋环螺旋亮氨螺旋环螺旋亮氨螺旋环螺旋亮氨螺旋环螺旋亮氨酸拉链结构域，酸拉链结构域，酸拉链结构域，酸拉链结构域，介导聚合与特异的介导聚合与特异的介导聚合与特异的介导聚合与特异的DNADNADNADNA序列结序列结序列结序列结合。合。合。合。n nc-mycc-mycc-mycc-myc基因表达在与其它致癌因素同在时为增基因表达在与其它致癌因素同在时为增基因表达在与其它致癌因素同在时为增基因表达在与其它致癌因素同在时为增殖作用，殖作用，殖作用，殖作用，n n与其他抑癌因素共存时，就反过来导致细胞死与其他抑癌因素共存时，就反过来导致细胞死与其他抑癌因素共存时，就反过来导致细胞死与其他抑癌因素共存时，就反过来导致细胞死亡。亡。亡。亡。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n4 4 Fas-Fas-细胞表面受体，跨膜蛋白，伸向胞细胞表面受体，跨膜蛋白，伸向胞浆部一段与浆部一段与TNFTNF受体相似（高度同源）；受体相似（高度同源）；FasFas抗体诱导凋亡（模拟配基作用、启动）抗体诱导凋亡（模拟配基作用、启动）死亡受体介导的信号途径死亡受体介导的信号途径mFasL:cell-membrane-boundFasLsFasL:solubleFasL 死亡受体死亡受体（FAS,TNFR,DR3，DR4，DR5）等，在死亡等，在死亡因子（因子（FasL，TNF,APO-3L,APO-2L)等刺激下诱导凋亡。等刺激下诱导凋亡。1.(FasL-Fas)-FADD-caspase8-途径。途径。 2.(TNF-TNFR1)-TRADD-FADD-caspase8-途径途径3.(DR3L-DR3)-TRADD-FADD-caspase8-途径途径 4.(APO-2L-DR4/5)-caspase8-途径途径死亡受体途径图解死亡受体途径图解“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n5 P53-野生型诱导凋亡野生型诱导凋亡，在，在G1期发挥期发挥卡点功能卡点功能有缺陷有缺陷DNA启动修复启动修复失败失败启动凋亡启动凋亡n nP53=molecularpoliceman“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。A model for the function of p53“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。G1SG2MCyclinA+CDKCyckinA+CDK1CyclinBCyclinDp53Bax+Bcl-2molecularpoliceman?BlockingIGF+R“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。四、细胞凋亡的发生机制四、细胞凋亡的发生机制“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n1 1 氧化损伤氧化损伤 活性氧氧化损伤生物大活性氧氧化损伤生物大分子形成氧化应激分子形成氧化应激“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。机制：机制：n n19721972年年年年, Demopoulos, Demopoulos证实了证实了证实了证实了氧自由基氧自由基氧自由基氧自由基( ( oxygen oxygen free radical,OFR)free radical,OFR)在脑缺血中对内皮细胞损伤起在脑缺血中对内皮细胞损伤起在脑缺血中对内皮细胞损伤起在脑缺血中对内皮细胞损伤起重要作用重要作用重要作用重要作用, ,目前越来越多的证据表明目前越来越多的证据表明目前越来越多的证据表明目前越来越多的证据表明 OFROFR参与了细参与了细参与了细参与了细胞凋亡的发生胞凋亡的发生胞凋亡的发生胞凋亡的发生. .n n自由基自由基自由基自由基及氧衍生及氧衍生及氧衍生及氧衍生自由基自由基自由基自由基是具有未配对电子的原子、是具有未配对电子的原子、是具有未配对电子的原子、是具有未配对电子的原子、原子团及分子，是参与人体内氧化还原反应最重原子团及分子，是参与人体内氧化还原反应最重原子团及分子，是参与人体内氧化还原反应最重原子团及分子，是参与人体内氧化还原反应最重要最广泛的反应成分。要最广泛的反应成分。要最广泛的反应成分。要最广泛的反应成分。氧自由基氧自由基“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n nDNADNA损伤损伤P53P53n n活化聚活化聚ADPADP核糖转移酶，引起核糖转移酶，引起NADNAD耗竭，耗竭，ATPATPn n膜损伤：过氧羟基膜损伤：过氧羟基2424碳四烯酸诱导碳四烯酸诱导n n激活激活Ca Ca 2+2+/Mg /Mg 2+2+ 依赖的核酸内切酶依赖的核酸内切酶n n 膜透性膜透性，Ca Ca 2+2+ 内流内流n n 活化活化FasFas，加速凋亡相关基因表达加速凋亡相关基因表达“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。氧氧化化诱诱导导细细胞胞凋凋亡亡的的机机制制及及其其调调节节“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n2.2.钙稳态失衡钙稳态失衡n nTNFTNF，抗抗CDCD3 3抗体抗体 引起细胞凋亡是钙引起细胞凋亡是钙依赖性过程依赖性过程“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。钙稳态失衡引起凋亡的机制：钙稳态失衡引起凋亡的机制： 激活激活激活激活CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+依赖的核酸内切酶依赖的核酸内切酶依赖的核酸内切酶依赖的核酸内切酶，降解，降解，降解，降解DNADNA链链链链 激活谷氨酰胺转移酶激活谷氨酰胺转移酶激活谷氨酰胺转移酶激活谷氨酰胺转移酶，酰基转移，细胞骨架蛋，酰基转移，细胞骨架蛋，酰基转移，细胞骨架蛋，酰基转移，细胞骨架蛋白分子间交联，凋亡小体形成白分子间交联，凋亡小体形成白分子间交联，凋亡小体形成白分子间交联，凋亡小体形成 激活与凋亡有关的核转录因子激活与凋亡有关的核转录因子激活与凋亡有关的核转录因子激活与凋亡有关的核转录因子 CaCa2+2+促使核小体间酶切位点暴露促使核小体间酶切位点暴露促使核小体间酶切位点暴露促使核小体间酶切位点暴露“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n3 3 线粒体损伤线粒体损伤n n线粒体是真核细胞的重要细胞器，是动物细胞线粒体是真核细胞的重要细胞器，是动物细胞线粒体是真核细胞的重要细胞器，是动物细胞线粒体是真核细胞的重要细胞器，是动物细胞生成生成生成生成ATPATP的主要地点的主要地点的主要地点的主要地点。n n线粒体基质的线粒体基质的线粒体基质的线粒体基质的三羧酸循环三羧酸循环三羧酸循环三羧酸循环酶系通过底物脱氢氧酶系通过底物脱氢氧酶系通过底物脱氢氧酶系通过底物脱氢氧化化化化生成生成生成生成NADHNADH。NADHNADH通过线粒体内膜呼吸链通过线粒体内膜呼吸链通过线粒体内膜呼吸链通过线粒体内膜呼吸链氧化。氧化。氧化。氧化。n n与此同时，导致跨膜质子移位与此同时，导致跨膜质子移位与此同时，导致跨膜质子移位与此同时，导致跨膜质子移位形成跨膜质子梯形成跨膜质子梯形成跨膜质子梯形成跨膜质子梯度和度和度和度和/ /或跨膜电位或跨膜电位或跨膜电位或跨膜电位。n n线粒体内膜上的线粒体内膜上的线粒体内膜上的线粒体内膜上的ATPATP合成酶合成酶合成酶合成酶利用跨膜质子梯度利用跨膜质子梯度利用跨膜质子梯度利用跨膜质子梯度能量能量能量能量合成合成合成合成ATPATP。n n合成的合成的合成的合成的ATPATP通过线粒体内膜通过线粒体内膜通过线粒体内膜通过线粒体内膜ADP/ATPADP/ATP载体与细载体与细载体与细载体与细胞质中胞质中胞质中胞质中ADPADP交换交换交换交换进入细胞质，参与细胞的各种进入细胞质，参与细胞的各种进入细胞质，参与细胞的各种进入细胞质，参与细胞的各种需能过程需能过程需能过程需能过程。 “雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n超微结构基本正常，功能明显下降：超微结构基本正常，功能明显下降：超微结构基本正常，功能明显下降：超微结构基本正常，功能明显下降：线粒体内线粒体内线粒体内线粒体内膜通透性增大膜通透性增大膜通透性增大膜通透性增大，且，且，且，且跨膜电位（跨膜电位（跨膜电位（跨膜电位（ mm）下降下降下降下降，能量合成明显能量合成明显能量合成明显能量合成明显 线粒体损伤线粒体损伤线粒体损伤线粒体损伤“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。(1)(1)线粒体跨膜电位的耗散与细胞凋亡有密切关线粒体跨膜电位的耗散与细胞凋亡有密切关线粒体跨膜电位的耗散与细胞凋亡有密切关线粒体跨膜电位的耗散与细胞凋亡有密切关系系系系 n n近年来陆续有报道说明线粒体跨膜电位的耗散近年来陆续有报道说明线粒体跨膜电位的耗散近年来陆续有报道说明线粒体跨膜电位的耗散近年来陆续有报道说明线粒体跨膜电位的耗散早于核酸酶的激活，也早于磷酯酰丝氨酸暴露早于核酸酶的激活，也早于磷酯酰丝氨酸暴露早于核酸酶的激活，也早于磷酯酰丝氨酸暴露早于核酸酶的激活，也早于磷酯酰丝氨酸暴露于细胞表面。于细胞表面。于细胞表面。于细胞表面。n n而一旦线粒体跨膜电位耗散，细胞就会进入不而一旦线粒体跨膜电位耗散，细胞就会进入不而一旦线粒体跨膜电位耗散，细胞就会进入不而一旦线粒体跨膜电位耗散，细胞就会进入不可逆的凋亡过程。可逆的凋亡过程。可逆的凋亡过程。可逆的凋亡过程。 “雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。(2)(2)线粒体通透性转变孔道线粒体通透性转变孔道线粒体通透性转变孔道线粒体通透性转变孔道 n n在细胞凋亡过程中线粒体跨膜电位的耗散主要在细胞凋亡过程中线粒体跨膜电位的耗散主要在细胞凋亡过程中线粒体跨膜电位的耗散主要在细胞凋亡过程中线粒体跨膜电位的耗散主要是由于线粒体内膜的通透性转变，是由于线粒体内膜的通透性转变，是由于线粒体内膜的通透性转变，是由于线粒体内膜的通透性转变，n n这是由于这是由于这是由于这是由于线粒体内、外膜之间线粒体内、外膜之间线粒体内、外膜之间线粒体内、外膜之间的由多个蛋白质的由多个蛋白质的由多个蛋白质的由多个蛋白质组成的组成的组成的组成的通透性转换孔通透性转换孔通透性转换孔通透性转换孔( (permeabilitytransitionpermeabilitytransitionpore,pore,PTPPTP) )开放开放开放开放n nPTPT孔道有开放与关闭二种构象。孔道有开放与关闭二种构象。孔道有开放与关闭二种构象。孔道有开放与关闭二种构象。PTPT孔道开放孔道开放孔道开放孔道开放导致细胞凋亡。而导致细胞凋亡。而导致细胞凋亡。而导致细胞凋亡。而PTPT孔道关闭能防止细胞凋亡。孔道关闭能防止细胞凋亡。孔道关闭能防止细胞凋亡。孔道关闭能防止细胞凋亡。 n n凡是能够专一作用于线粒体诱导凡是能够专一作用于线粒体诱导凡是能够专一作用于线粒体诱导凡是能够专一作用于线粒体诱导PTPPTP生成的物生成的物生成的物生成的物质，例如苯并二嗪受体的配基原卟啉质，例如苯并二嗪受体的配基原卟啉质，例如苯并二嗪受体的配基原卟啉质，例如苯并二嗪受体的配基原卟啉IXIX等都能等都能等都能等都能引起细胞凋亡。引起细胞凋亡。引起细胞凋亡。引起细胞凋亡。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n n诱导因素诱导因素跨膜电位跨膜电位（ mm ）n nn nPTP开放开放通透性通透性凋亡凋亡“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。（3 3）启动因子（细胞色素）启动因子（细胞色素）启动因子（细胞色素）启动因子（细胞色素C C，ApafApaf，AIFAIF）的释放的释放的释放的释放n ncytCcytC是电子传递链复合物是电子传递链复合物是电子传递链复合物是电子传递链复合物IIIIII的一个组分，由的一个组分，由的一个组分，由的一个组分，由核基因组编码，定位于线粒体内膜的外侧。核基因组编码，定位于线粒体内膜的外侧。核基因组编码，定位于线粒体内膜的外侧。核基因组编码，定位于线粒体内膜的外侧。n n当细胞受凋亡信号刺激后，当细胞受凋亡信号刺激后，当细胞受凋亡信号刺激后，当细胞受凋亡信号刺激后，cytCcytC从线粒体释放从线粒体释放从线粒体释放从线粒体释放到胞质中，经级联放大作用，形成到胞质中，经级联放大作用，形成到胞质中，经级联放大作用，形成到胞质中，经级联放大作用，形成caspase9-caspase9-caspase3caspase3活化复合物活化复合物活化复合物活化复合物（凋亡体），最终引起细（凋亡体），最终引起细（凋亡体），最终引起细（凋亡体），最终引起细胞凋亡。胞凋亡。胞凋亡。胞凋亡。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。Caspase9激活，需要通过激活，需要通过CARD（caspase-recruitmentdomain)、Apaf-1、细胞色素细胞色素c、ATP等多个因子的参与。等多个因子的参与。细胞色素细胞色素C、Apaf-1和和pro-caspase9组成了组成了“Apoptosome” （凋亡体）凋亡体）“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n nPTP-permeabilitytransitionporen nApaf-apoptosisproteaseactivatedfactorn nCyt.C-cytochromeCn nAIF-apoptosisinducementfactor“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。细胞凋亡的恶性网络假说线粒体线粒体线粒体线粒体 mmPTPPTP开放开放开放开放Apaf+Cyt.CApaf+Cyt.C AIFCaspase抑制剂抑制剂+Caspase9酶原酶原Caspase-9Caspase3酶原酶原Caspase-3蛋白质水解蛋白质水解无活性核无活性核酸内切酶酸内切酶内切酶激活内切酶激活DNA断裂断裂+Bcl-2Ca2+apoptosis？“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。氧化损伤氧化损伤钙稳态失衡钙稳态失衡线粒体损伤线粒体损伤恶性网络假说恶性网络假说(deleteriousnetworkhypothesis)细胞凋亡mAIF，ApafPTPopen“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。本章目的要求1. 1. 掌掌握握细细胞胞凋凋亡亡的的相相关关概概念念及及英英语词汇语词汇2. 2. 掌掌握握细细胞胞凋凋亡亡的的形形态态学学改改变变、生化改变、过程、发生机制。生化改变、过程、发生机制。3.3.熟熟悉悉细细胞胞凋凋亡亡信信号号传传导导通通路路特特别是别是FasFas通路通路4. 4. 熟悉凋亡相关基因熟悉凋亡相关基因