保健食品生产岗位保健食品生产岗位GMPGMP基基础知识培训础知识培训前言保健食品良好生产管理规范（GMP）强调实行生产全过程的质量管理，只有严格控制生产全过程及影响生产质量的各种因素，才能确保最终产品的万无一失。因此，企业必须建立清晰、准确、完整、有效的生产质量管理文件，对预确认、批号、包装、生产记录、不合格品、物料平衡检查及清场等生产过程实施全面管理；对人员、仓储、设备设施、采购销售等进行系统管理；对取样、检验、出报、留样、放行进行严格管理，杜绝一切可能产生污染、混淆和差错的因素，将生产过程的风险降到最低，以确保产品生产过程的符合性和产品质量标准的符合性。一.GMP基本概念1、GMP产生的背景20世纪50年代后期，原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种声称治疗妊娠反应的镇静药Thalidomide（又称反应停、沙利度胺）。而实际上，这是一种100%的致畸胎药。该药出售后的6年间，先后在原联邦德国、澳大利亚、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的28个国家，发现畸形胎儿12000余例（其中西欧就有近8000例，日本约有1000例）。患儿无肢或短肢，肢间有蹼，心脏畸形等先天性异常，呈海豹肢畸形（phocomelia）。一.GMP基本概念这种畸婴死亡率约50%，目前尚有数千人存活，给社会造成很大的负担。“反应停”的另一副作用是可引起多发性神经炎，约有患者1300例。造成这场药物灾难的原因，是由于“反应停”未经过严格的临床前药理试验；另外，生产该药的格仑南苏制药厂虽已收到有关“反应停”毒性反应的100多例报告，但都被他们隐瞒下来。在17个国家里，“反应停”经过改头换面隐蔽下来，继续造成危害（日本迟至1963年才停用“反应停”，造成巨大的危害）。一.GMP基本概念当时的美国FDA官员在审查该药时发现缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口“反应停”，从而避免了此次浩劫（由于私人旅游从国外携药，只造成9例畸形儿）。但此次药物灾难的严重后果在美国引起了不安，激起公众对药品监督和药品法规的普遍关注，并最终导致了美国国会对联邦食品、药品和化妆品法（FederalFood,Drug,CosmeticAct）的重大修改，明显加强了药品法的作用，对药品生产企业提出了如下三方面的要求：一.GMP基本概念要求药品生产企业对出厂的药品提供两种证明材料，不仅要证明药品是有效的，而且要证明药品是安全的；要求药品生产企业要向FDA报告药品的不良反应；要求药品生产企业实施药品生产质量管理规范；现在已经发展到保健食品也要求实施良好生产管理规范。一.GMP基本概念2、实施GMP的目的2.1制定和实施GMP的主要目的是为了保护消费者的利益，确保保健食品质量万无一失，保证人们使用时的安全和有效；2.2制定和实施GMP是保健食品生产企业生存和发展的需要，它使保健食品生产企业有法可依，有法必依。不实施GMP，必然会导致生产低劣产品，其结果只能是企业倒闭。2.3GMP也使保健食品监督管理部门对保健食品生产企业的检查有了依据，监督有法可依。一.GMP基本概念3、检验是不可靠的，为确保保健食品质量的万无一失必须实施GMP保健食品的质量不能简单地从外观上判断其真伪优劣，因为保健食品质量形成是研究、设计和生产出来的。必须要有一系列的规章制度、厂房设施、生产设备、化验仪器、检验方法等等，才能保证保健食品质量的安全有效。如果仅靠事后把关进行成品检验来保证质量，则有其局限性。这是因为：一.GMP基本概念3.1样品的代表性这是因为保健食品的成品检验多属于破坏性试验，做不到每一粒胶囊都进行检验，只能按批次进行抽样检验根据统计，如果成品中有10%不合格，如抽取一瓶检验，检不出的机会是90%，抽取二瓶检不出的机会是81%，所以只有按GMP生产产品具有均一性后，产品才有代表性，检验才有意义。一.GMP基本概念USP注射剂无菌测试结果试验目的：不合格的可能性（%）试验批量：60，000支试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率测试20支样品不合格的可能性测试40支样品不合格的可能性1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%100.0%一.GMP基本概念3.2检验标准的局限性。虽然保健食品都有经各级部门批准的质量标准，但是质量标准的制定进根据生产工艺来决定的，当同一种保健食品采用不同的生产工艺生产时，就有不同的质量标准。3.3检验方法灵敏度。无法化学滴定、生物测定或仪器分析都有一个灵敏度问题，都有一个误差范围，他们的误差为：仪器分析误差UV法1滴定法0.5%色谱法1.5%一.GMP基本概念3.4检验方法的局限性。鉴于在保健食品生产中有些过程不能在结束时直接测量出来，当出现不符合要求时，其问题可能在后续的生产和服务过程乃至服务交付后才显露出来。总之，实施GMP的三大目标是将人为的差错控制到最低限度，防止对保健食品的污染和降低质量，建立保证高质量产品的质量管理体系，才能保护消费者利益，保证人们用药的安全有效。3.5所以说检验是不可靠的，只有做到过程符合性和产品质量标准符合性才能是真正合格的产品一.GMP基本概念3、GMP的定义GMP是英文GoodManufacturingPracticsforDruge的缩写。它也是国际通用的缩写。中文的表述是保健食品良好生产管理规范，简称为“规范”或“GMP”。它的定义是：为确保保健食品质量的万无一失，对生产中影响质量的各种因素所规定的一系列基本要求。一.GMP基本概念4、GMP的要素4.1硬件，是基础。4.2软件，是保证。4.3人员，是关键。5、GMP的基本精神5.1防止混杂。5.2防止污染和交叉污染。5.3防止遗漏任何生产程序和控制步骤。5.4避免差错。5.5要达到100%的保证。一.GMP基本概念6、GMP的特点6.1一切都有文字材料。即编好你要想做的。6.2一切按规定程序办。即做好你所写的。6.3一切操作都有记录。即记好你所做的。也就是要做到有章可循、照章办事、有据可查、利于追踪。一.GMP基本概念7、GMP的控制要点。7.1所有的人员均要经过适当的培训。7.2使用合适的厂房及良好的设备。7.3符合管理规范要求的卫生环境。7.4使用合格的原辅料。7.5采用经过批准的先进工艺。7.6实行严格的质量控制。7.7具有适宜的仓贮及运输设备。二、微生物学基础知识1、微生物定义：微生物是存在于自然界中的一群个体微小，结构简单，其多数是单细胞，少数是多细胞，甚至没有细胞结构的低等生物。它们的个体都很小，一般要用微米来作单位来测量，这些微小的生物必须借助光学显微镜，甚至电子显微镜才能看清它们的形态结构。二、微生物学基础知识2、微生物品种：根据其结构、组成可分为：病毒、细菌、放线菌、螺旋体、支原体、衣原体、立克次体、真菌、单细胞藻类和原生生物等十种。二、微生物学基础知识2.1细菌2.1.1细菌的大小和形态:体积很小,常以微米为测量单位.根据其外形可分为球菌、杆菌、弯曲状菌三大类。2.1.2细菌细胞的基本结构:细胞壁、细胞膜、细胞质、核质。（鸡蛋结构）2.1.3细菌细胞的特殊结构:荚膜、芽胞、鞭毛、菌毛等。2.1.4常见细菌：葡萄球菌:可引起局部感染.大肠杆菌:胆道及尿道感染.绿脓杆菌:化脓性感染、中耳炎、肺炎.枯草杆菌:结膜炎二、微生物学基础知识2.2病毒：2.2.1形态：是一种非细胞性生物、没有细胞壁、膜等细胞结构、只有核酸及蛋白衣壳，所有病毒均为专性寄生，不能独立进行代谢、体积很小，大约0.1微米。2.2.4常见病毒：甲、乙肝病毒，麻疹病毒，狂犬病毒，流感病毒。二、微生物学基础知识2.3真菌：2.3.1形态：体积大、结构复杂、存在广泛、对热抵抗力不强。2.3.2常见真菌：蘑菇、霉菌、酵母菌、皮肤丝状菌、念珠菌。2.4立克次体：斑疹伤寒、恙虫病2.5螺旋体：梅毒、回归热2.6衣原体：沙眼、性病淋巴肉芽肿二、微生物学基础知识3、微生物的特点：3.1个体微小，结构简单：在形态上，个体微小，肉眼看不见，需用显微镜观察，细胞大小以微米和纳米计量。3.2种类繁多：根据统计目前已发现和微生物有十万种以上。二、微生物学基础知识3.2繁殖快：在适宜的条件下，大肠杆菌能在2030分钟繁殖一代，24小时可繁殖72代，菌体数目可达471022个，如果把这些细胞排列起来，可将整个地球表面盖满，但是随着菌体的增加，营养物质迅速消耗，代谢产物逐渐积累，PH值，温度，溶氧浓度均随之改变，因此适宜环境是很难持久的，所以微生物的繁殖速度永达不到上述水平，但还是比高等动、植物生长速度快千万倍。二、微生物学基础知识3.3分布广：微生物在自然界中分布极广，高至12000米的高空，深至10000米的海底，以及江河，湖泊，海洋，土壤，空气，矿层等，到处都有微生物存在。特别是土壤是各种微生物的大本营，任意取一把土或一粒土，就是一个微生物的世界，其中含有不同种类和不同数量的微生物。有高等生物的地方均有微生物生活，动植物不能生活的极端环境也有微生物存在。二、微生物学基础知识3.4代谢类型多，活性强。由于微生物的个体很小，具有极大的表面积和容积比值，因此它们能够在有机体与外界环境之间迅速交换营养物质与废物。从单位重量来看，微生物代谢强度比高等动物的代谢强度大几千倍至几万倍。二、微生物学基础知识3.5容易变异：由于大多数微生物是单细胞微生物，利用物理或化学的诱变剂处理以后容易使它们的遗传性质发生变异，从而可以改变微生物的代谢途径，如青霉素生产菌，开始时每毫升发酵液只有几十个单位的青霉素，现在经诱变处理后已提高到几万单位。这是有利的一面，相反不利的一面就是容易产生耐药菌。3.6数量多：在局部环境中数量众多，如每克土壤含微生物几千万至几亿个。二、微生物学基础知识4、微生物的危害：十七世纪的荷兰人列文虎克，用自己制成的能放大300倍的显微镜在水中，腐败肉汁中，有机物浸出物中，酒、醋中看到了球状，杆状和螺旋状等各种微动体。就是我们说的微生物。二、微生物学基础知识十九世纪法国科学家巴斯德通过一系列的试验，证明了有机物质的发酵与腐败都是微生物引起的，在含糖溶液中所发生的酒精发酵是由酵母菌引起的，酒变质是杂菌污染的结果，在发酵工业等生产过程中只要消毒严密，根绝外界微生物的污染，就可防止酒类变质，这就是加温灭菌法（把含有杂菌的酒溶液经60适当加温处理，可杀死其中不耐热微生物），这种灭菌法后来称为巴斯德灭菌法。直到现在这种灭菌法还广泛应用于酿造酒，醋，酱油，牛奶，果汁等食品的灭菌。二、微生物学基础知识后来，巴斯德又发现了家蚕身上的蚕微粒子病。由于他在酿造业，蚕病方面的成就，法国政府要求他研究炭疽病，并发明了用接种减毒的菌苗来预防人和动物的疾病，巴斯德在医学方面的研究奠定了传染病微生物病原学说的基础，同时发明疫苗的方法和预防接种，使免疫学发展成为一门独立的科学。二、微生物学基础知识现在，微生物在保健食品行业所造成的危害主要表现在以下几个方面：4.1改变保健食品的物理性状，如片剂被污染后产生色斑（菌落色素引起）4.2改变保健食品的化学性质，如阿斯匹林被微生物降解后产生刺激性的水杨酸；葡萄糖注射液被破坏后会变酸，有的还会产生气体。4.3保健食品的物理性质和化学性质被破坏后，将直接导致保健食品的功效降低，产生热源反应，过敏反应，严重的会导致生命危险。二、微生物学基础知识5、微生物生存的条件：5.1合适的温度：大多数微生物在25-30生长最好；霉菌在23-28，细菌30-355.2合适的PH值：霉菌适宜PH在3.0-6.0，细菌、放线菌适宜PH在6.5-7.5；5.3通气（氧气）；5.4水分及空气湿度。二、微生物学基础知识6、消毒和灭菌的概念：消毒和灭菌是两个概念。灭菌、除菌和消毒这三个经常被误用的概念必须加以区别，灭菌和除菌是绝对化的术语。灭菌是指杀灭或不活化所有生命形式；除菌则是破坏或不活化致病微生物的传染，但在应用于细菌孢子时往往无效。而消毒可以说是减少微生物数量，使之达到安全或相对安全的水平，而与使用规定和使用目的相符合。为了抑制和消除微生物的有害作用，人们常采用多种物理、化学或生物学方法，来抑制或杀死微生物。常用以下术语来表示对微生物的杀灭程度。二、微生物学基础知识6.1灭菌：用物理或化学方法杀灭物体上所有的微生物（包括病原微生物和非病原微生物及细菌芽胞、霉菌孢子等），称为灭菌。6.2消毒：用物理或化学方法仅能杀灭物体上的病原微生物，而对非病原微生物及芽胞和孢子不一定完全杀死，称为消毒。6.3防腐：防止或抑制微生物生长和繁殖的方法称为防腐或抑菌。用于防腐的化学药品称为防腐剂。某些化学药物在低浓度时为防腐剂，在高浓度时则成为消毒剂。二、微生物学基础知识6.4抗微生物剂是一种用来抑制微生物繁殖或消灭微生物的试剂的总称，它包括：6.4.1消毒剂：能消除以细胞繁殖形态出现的微生物污染的化学试剂。6.4.2灭菌剂：杀灭在无生命环境内的所有微生物生命形态的化学试剂。6.4.3除菌剂：用来消灭在无生命物体上的病原体的抗菌剂。6.4.4杀菌剂：可按具体作用分类：杀细菌的称为杀细菌剂；杀霉菌的称为杀霉菌剂。杀病毒的称为杀病毒剂；杀孢子的称为杀孢子剂。6.4.5抑菌剂：仅是抑制微生物生长的化学试剂。二、微生物学基础知识6.5无菌：指没有活的微生物存在。采取防止或杜绝一切微生物进入动物机体或物体的方法，称为无菌法。以无菌法操作时称为无菌操作。在进行外科手术或微生物学实验时，要求严格的无菌操作，防止微生物的污染。因此，灭菌和消毒是不可互换的术语，消毒剂在定义上也并不意味着是灭菌剂。消毒是消灭来自繁殖形态的细胞的活微生物的污染，但它不保证灭菌。二、微生物学基础知识7、影响微生物生长与死亡的因素生长是微生物与外界环境因素共同作用的结果。环境条件的改变，可引起微生物形态、生理、生长、繁殖等特征的改变；或者抵抗、适应环境条件的某些改变；当环境条件的变化超过一定极限，则导致微生物的死亡。不同的微生物对各种理化因子的敏感性不同，同一因素不同剂量对微生物的效应也不同，或者起灭菌作用，或者可能只起消毒或防腐作用。在了解和应用任何一种理化因素对微生物的抑制或致死作用时，还应考虑多种因素的综合效应。例如在增高温度的同时加入另一种化学药剂，则可加速对微生物的破坏作用。大肠杆菌在有酚存在的情况下，温度从30增至42时明显加快死亡；二、微生物学基础知识微生物的生理状态也影响理化因子的作用。营养细胞一般较孢子抗逆性差，幼龄的、代谢活跃的细胞较之老龄的、休眠的细胞易被破坏；微生物生长的培养基以及它们所处的环境对微生物遭受破坏的效应也有明显的影响。如在酸或碱中，热对微生物的破坏作用加大，培养基的粘度也影响抗菌因子的穿透能力；有机质的存在也干扰抗微生物化学因子的效应，或者由于有机物与化学药剂结合而使之失效，或者有机质覆盖于细胞表面，阻碍了化学药剂的渗入。二、微生物学基础知识常见的影响微生物生长与死亡的物理、化学因素主要有：7.1温度：温度是影响有机体生长与存活的最重要的因素之一。它对生活机体的影响表现在两方面：一方面随着温度的上升，细胞中的生物化学反应速率和生长速率加快。在一般情况下，温度每升高10，生化反应速率增加一倍；另一方面，机体的重要组成如蛋白质、核酸等对温度都较敏感，随着温度的增高而可能遭受不可逆的破坏。因此，只有在一定范围内，机体的代谢活动与生长繁殖才随着温度的上升而增加，当温度上升到一定程度，开始对机体产生不利影响，如再继续升高，则细胞功能急剧下降以至死亡。二、微生物学基础知识就总体而言，微生物生长的温度范围较广，已知的微生物在零下12-100均可生长。而每一种微生物只能在一定的温度范围内生长。各种微生物都有其生长繁殖的最低温度、最适温度、最高温度和致死温度。最低生长温度：是指微生物进行繁殖的最低温度界限，如果低于此温度，则生长完全停止。最适生长温度：能够使微生物迅速生长繁殖的温度叫做最适生长温度，在此温度下，微生物群体生长繁殖速度最快，代时最短。不同微生物的最适生长温度是不一样的。最高生长温度：是指微生物生长繁殖的最高温度界限。致死温度：最高生长温度若进一步升高，便可杀死微生物，这种致死微生物的最低温度界限即为致死温度，致死温度与处理时间有关。微生物按其生长温度范围可分为低温微生物、中温微生物和高温微生物三类。二、微生物学基础知识7.2氢离子浓度(pH)：环境中的酸碱度通常以氢离子浓度的负对数即pH值来表示。环境中的pH值对微生物的生命活动影响很大，主要作用在于：引起细胞膜电荷的变化，从而影响了微生物对营养物质的吸收；影响代谢过程中酶的活性；改变生长环境中营养物质的可给性以及有害物质的毒性。每种微生物都有其最适pH值和一定的pH范围。在最适范围内酶活性最高，如果其他条件适合，微生物的生长速率也最高。大多数细菌、藻类和原生动物的最适pH为6.5-7.5，在pH4-10之间也可以生长；放线菌一般在微碱性即pH7.5-8最适合；酵母菌、霉菌则适合于pH5-6的酸性环境，但生存范围在pH1.5-10之间。有些细菌甚至可在强酸性或强碱性环境中生活。二、微生物学基础知识微生物在基质中生长，代谢作用改变了基质中氢离子浓度。随着环境pH值的不断变化，微生物生长受阻，当超过最低或最高pH值时，将引起微生物的死亡。为了维持微生物生长过程中pH值的稳定，配制培养基时要注意调节pH值，而且往往还要加入缓冲物以保证pH在微生物生长繁殖过程中的相对稳定。强酸和强碱具有杀菌力。无机酸杀菌力虽强，但腐蚀性大。某些有机酸如苯甲酸可用做防腐剂。强碱可用作杀菌剂，但由于它们的毒性大，其用途局限于对排泄物及仓库、棚舍等环境的消毒。强碱对革兰氏阴性细菌与病毒比对革兰氏阳性细菌作用强。二、微生物学基础知识7.3氧化还原电位：氧化还原电位()对微生物生长有明显影响。环境中值与氧分压有关，也受pH的影响。pH值低时，氧化还原电位高；pH值高时，氧化还原电位低。各种微生物生长所要求的值不一样。一般好氧性微生物在值0.1伏以上均可生长，以值为0.3伏0.4伏时为适。厌氧性微生物只能在值低于0.1伏以下生长。兼性厌氧微生物在0.1伏以上时进行好氧呼吸，在0.1伏以下时进行发酵。二、微生物学基础知识7.4辐射：辐射是指通过空气或外层空间以波动方式从一个地方传播或传递到另一个地方的能源。它们或是离子或是是电磁波。电磁辐射包括可见光、红外线、紫外线、X射线和射线等。紫外辐射紫外线是非电离辐射，以波长265-266纳米的杀菌力最强。紫外辐射对微生物有明显的致死作用，是强杀菌剂，紫外杀菌灯管在医疗卫生和无菌操作中广泛应用。由于紫外线穿透能力差，不易透过不透明的物质，故紫外杀菌灯只适用于空气及物体表面消毒。电离辐射X射线与射线、射线和射线均为电离辐射。在足够剂量时，对各种细菌均有致死作用。常用于一次性塑料制品的消毒，也用于食品的消毒。二、微生物学基础知识7.5干燥：水分是微生物的正常生命活动必不可少的。干燥会导致细胞失水而造成代谢停止以至死亡。微生物的种类，环境条件，干燥的程度等均影响干燥对微生物的效果。休眠孢子抗干燥能力也很强，在干燥条件下可长期不死，这一特性已用于菌种保藏，如用砂土管来保藏有孢子的菌种。在日常生活中也常用烘干、晒干和熏干等方法来保存食物。二、微生物学基础知识7.6渗透压：水或其他溶剂经过半透性膜而进行扩散的现象就是渗透。在渗透时溶剂通过半透性膜时的压力即谓渗透压。其大小与溶液浓度成正比。适宜于微生物生长的渗透压范围较广，而且它们往往对渗透压有一定的适应能力。突然改变渗透压会使微生物失去活性，逐渐改变渗透压，微生物常能适应这种改变。对一般微生物来说，它们的细胞若置于高渗溶液中，水将通过细胞膜从低浓度的细胞内进入细胞周围的溶液中，造成细胞脱水而引起质壁分离，使细胞不能生长甚至死亡。相反，若将微生物置于低渗溶液或水中，外环境中的水将从溶液进入细胞内引起细胞膨胀，甚至使细胞破裂。由于一般微生物不能耐受高渗透压，所以日常生活中常用高浓度的盐或糖保存食物，如腌渍蔬菜、肉类及蜜饯等。二、微生物学基础知识7.7超声波：超声波具有强烈的生物学作用。超声波的作用是使细胞破裂，所以几乎所有的微生物都能受其破坏，其效果与频率、处理时间、微生物种类、细胞大小、形状及数量等均有关系。7.8重金属及其化合物：一些重金属离子是微生物细胞的组成成分，当培养基中这些重金属离子浓度低时，对微生物生长有促进作用，反之会产生毒害作用；也有些重金属离子的存在，不管浓度大小，对微生物的生长均会产生有害或致死作用。因此，大多数重金属及其化合物都是有效的杀菌剂或防腐剂。其作用最强的是Hg、Ag和Cu。如：二氯化汞又名升汞，是杀菌力极强的消毒剂。0.1-1%浓度的硝酸银常用于皮肤的消毒。二、微生物学基础知识7.9有机化合物：对微生物具有有害效应的有机化合物种类很多，其中酚、醇、醛等能使蛋白质变性，是常用的杀菌剂。酚：酚又名石炭酸。它们对细菌的有害作用可能主要是使蛋白质变性，同时又有表面活性的作用，破坏细胞膜的透性，使细胞内含物外溢。当浓度高时是致死因子，反之则起抑菌作用。甲酚是酚的衍生物。杀菌力比酚强几倍。甲酚在水中的溶解度较低，但在皂液与碱性溶液中易形成乳液。市售的消毒剂煤酚皂液（来苏尔）就是甲酚与肥皂的混合液，常用3-5%的溶液来消毒皮肤、桌面及用具等。二、微生物学基础知识醇：它是脱水剂、蛋白质变性剂，也是脂溶剂，可使蛋白质脱水、变性，损害细胞膜而具杀菌能力。乙醇是普遍使用的消毒剂，常用于实验室内的玻棒、玻片及其他用具的消毒。50-70的乙醇便可杀死营养细胞；70%的乙醇杀菌效果最好，超过70%以至无水酒精效果较差。甲醛：甲醛也是一种常用的杀细菌与杀真菌剂，效果良好。纯甲醛为气体状，可溶于水，市售的福尔马林溶液就是37-40的甲醛水溶液。二、微生物学基础知识7.10卤族元素及其化合物：碘：是强杀菌剂。3-7%碘溶于70-83%的乙醇中配制成碘酊，是皮肤及小伤口有效的消毒剂。碘一般都作外用药。氯气或氯化物：这是一类最广泛应用的消毒剂。氯气一般用于饮水的消毒，次氯酸盐等常用作食品加工过程中的消毒。氯气和氯化物的杀菌机制，是氯与水结合产生了次氯酸(HClO)，次氯酸易分解产生新生态氧，这是一种强氧化剂，对微生物起破坏用。二、微生物学基础知识7.11表面活性剂：具有降低表面张力效应的物质称为表面活性剂。这类物质加入培养基中，可影响微生物细胞的生长与分裂。如肥皂、漂白粉、洗衣粉等。7.12染料：染料，特别是碱性染料，在低浓度下可抑制细菌生长。由于这些染料具有选择性抑菌的特点，故常在培养基中加入低浓度的染料配制成选择培养基。例如：碱性三苯甲烷染料，包括孔雀绿、亮绿、结晶紫等，对革兰氏阳性菌有很强的抑制作用。二、微生物学基础知识7.13化学治疗剂：能直接干扰病原微生物的生长繁殖并可用于治疗感染性疾病的化学药物即为化学疗剂。它能选择性地作用于病原微生物新陈代谢的某个环节，使其生长受到抑制或致死。但对人体细胞毒性较小，故常用于口服或注射。化学疗剂种类很多，按其作用与性质又分为抗代谢物和抗生素等。二、微生物学基础知识8、生产上常用杀灭微生物的方法8.1物理方法有：8.1.1干热灭菌火焰灭菌法干热空气灭菌法8.1.2湿热灭菌流通蒸汽灭菌法高压蒸汽灭菌法水浴式灭菌法间隙灭菌法低温消毒法二、微生物学基础知识8.1.3紫外线灭菌法8.1.4滤过除菌法8.1.5微波照射灭菌法8.1.6辐射灭菌法8.1.7超声波灭菌法二、微生物学基础知识8.2化学方法有：（系指借助某些化学药品的作用抑制或杀灭细菌而不损及制品质量的灭菌方法.）8.2.1擦拭法：常用的消毒剂有：肥皂，新洁尔灭，氢氧化钠，碳酸氢钠，来苏儿，57%乙醇，75%丙二醇，高锰酸钾，过氧化氢，漂白粉等。8.2.2熏蒸法：常用的消毒剂有：80%乳酸、80%醋酸，甲醛等。三、洁净技术和洁净作业1、净化概念1.1洁净室(区)的定义：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间(区域)。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。通俗来说，就是有空气洁净度要求的厂房房间或区域。1.2洁净度：指空气的洁净程度，它是以空气中所含污染物质的大小和数量来表示的。主要是微粒和微生物这二种物质。1.3净化：指为了得到必要的洁净度而去除污染物质的过程。三、洁净技术和洁净作业2、污染和交叉污染的概念2.1污染的定义2.1.1污染物质进入保健食品的过程叫污染。该保健食品称作为受污染保健食品。2.1.2具体来说就是在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。2.1.3污染物质：能使药品生产的原料、中间产品、成品改变性能或产生不良影响的物质。2.1.4交叉污染：不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。三、洁净技术和洁净作业2.2污染源生产环境(空气、水原)生产环境(空气、水原)生产原料(原辅料、包装材料、中间产品)生产人员(操作、管理人员)生产过程中产生(粉尘、污水)此部分又称为交叉污染源。三、洁净技术和洁净作业2.3交叉污染源：2.3.1加工中产生的粉尘、气体、蒸汽、气雾、微生物、废弃物、废水。2.3.2设备（装置、容器）中的残渣2.3.3工作人员的衣服最有害的是致敏性强，剂量小，生理活性强的剧药，有毒物质以及微生物。三、洁净技术和洁净作业3、防止污染和交叉污染的措施：3.1硬件3.1.1厂房（设置、布局）3.1.2设备（结构、材质）3.1.3设施（空气、人员、物料等的净化）3.2软件3.2.1清洁卫生（方法、评价和确认）3.2.2人员管理（操作、培训）三、洁净技术和洁净作业4、净化措施4.1人员净化4.1.1进入一般区人员净化程序换鞋脱外衣穿普通区工作服一般区三、洁净技术和洁净作业4.1.2进入非无菌洁净室人员净化程序换鞋工作服脱普通区洗手穿洁净服手消毒缓冲室洁净室非无菌三、洁净技术和洁净作业4.1.3进入无菌洁净室的人员净化程序换鞋工作服脱普通区脱内衣洗手腕穿无菌内衣手消毒穿无菌外衣穿无菌鞋洁净室进入无菌气闸室手消毒三、洁净技术和洁净作业4.2物料净化程序：外清脱外包再次外清仓库无菌洁净室灭菌室消毒、气闸室传递窗或三、洁净技术和洁净作业4.3生产设施净化：它包含厂房、容器具、工具、设施的净化。4.3.1材质：不能有锈，不能用竹、木材料，一般为316L，PP，ABS。4.3.2设技术走廊或技术夹层将管道隐蔽，不可避免表面要光滑。4.3.3设置地漏、水池要有消毒液液封，能不设地漏水池的尽量不设地漏水池，所设的地漏、水池不得对保健食品产生污染。三、洁净技术和洁净作业4.3.4照明应采取明装吸顶，主要工作室照度300勒克斯，避免出现不易清洁部位，有特殊要求可局部照明，应有应急照明灯、疏散灯、安全出口灯、走向灯。4.3.5要有除尘、捕尘装置。4.3.6不同空气洁净度的洁净室之间人员、物料出入应有防止交叉污染的措施。4.3.7应有工具、容器具、洁具、清洗、干燥间。4.3.8必要时设立气锁间：气锁间是设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间。三、洁净技术和洁净作业4.4三、洁净技术和洁净作业4.4空气净化。总要求：进入洁净室的空气应按规定净化。4.4.1净化厂房管理与产品质量关系示意图三、洁净技术和洁净作业4.4.2微粒的基础知识定义：微粒是指外来的、非溶性的、直径50m，肉眼看不见的微小颗粒杂质(含微生物、植物花粉等)。50m，人的肉眼才能看得到。20m，50m为工业尘埃。5m，20m为沉降尘埃。1m以下为永久性尘埃。0.5m为净化厂房测试中需控制的所有尘埃的代表。三、洁净技术和洁净作业微粒的危害：微粒能进入人体的血管造成热源反应；能阻塞血管造成血栓、异物肉芽肿、严重的致人死亡。微粒又是微生物依附的载体，所以说减少微粒就能减少微生物。4.4.3控制：对空气净化系统中的初、中、高效过滤器进行控制，确保去除微粒性能良好。三、洁净技术和洁净作业4.4.4空气洁净度等级。洁净室(区)空气洁净级别表洁净度洁净度 级别级别尘粒最大允许数尘粒最大允许数/立方米立方米微生物最大允许数微生物最大允许数 0.5m5m浮游菌/立方米沉降菌/皿100级3，50005110，000级350，0002，0001003100，000级3，500，00020，00050010300，000级10，500，00060，0001，00015三、洁净技术和洁净作业4.4.5洁净室温湿度要求一般温湿度要求：18-26%45-65%回风口处要有温湿度计。4.4.5洁净室静压差要求：不同级别5帕，洁净区与一般区静压差要10帕，产尘室要求负压。要有静压差显示装置。三、洁净技术和洁净作业4.4.7洁净室气流组织净化空气一般采用顶送侧回的方式，一般采用初效、中效、高效三级过滤，对于30万级可采用亚高效、气流组织除100级采用单向流外余皆为乱流4.4.8空气流向对产尘大、易燃易爆、生物安全室、产生异味、产生有毒物质。产生蒸气的要相对负压，空气要直排。三、洁净技术和洁净作业4.4.9空气净化流程净化空调系统一般由风机、通风机管道、回风管道、冷却装置、加热装置、除湿装置及初、中、高效过滤组成。其流程详见下图：三、洁净技术和洁净作业净化空调系统流程示意图：新风初效过滤器风机冷却器 挡水板 加热器中效过滤器高效过滤器回风三、洁净技术和洁净作业4.4.10对于使用中药材、中药饮片的保健食品项项 目目要要 求求地面、墙壁、天棚平整、易清洁、不易脱落、无霉迹、不会产生污染拣选工作台平整、不易产生脱离、排放空气要过滤厂房与生产规模相适应。直接入药的净药材干膏配料、混合、粉碎、过筛工序需密闭、通风、除尘非创伤面外用药及特殊制剂密闭、必要时有良好除尘，除湿排风降温前处理、提取与制剂生产分开，有良好排风及防污染中药材筛选切片、粉碎有效除尘、排风三、洁净技术和洁净作业5、洁净作业5.1洁净区的使用：5.1.1进入洁净区的人员应定期进行微生物基础知识、卫生知识、洁净作业培训。5.1.2人员进出洁净区必须按相应级别的洁净区进出标准操作规程进入洁净区。5.1.3各车间进入洁净区的人数实行定员控制。三、洁净技术和洁净作业5.1.4凡洁净区使用的物料、器具等必须按规定程序清洁。进入洁净区的物品，要在区外清洁处理，经过传递窗送入区内。5.1.5洁净区内空调宜连续进行。生产结束后，空调系统应继续运行4小时后停止，有条件的可启用值班风机。5.1.6废弃物应有专门的容器存放，每日及时清理，由传递窗送出窗外。三、洁净技术和洁净作业5.2、洁净区的维护。5.2.1洁净区应设制安全门、应急灯及酒精专用柜等安全措施。5.2.2洁净区的管理要有记录。5.2.3除了使用人员日常管理外，对洁净区空调系统和洁净区的空气净化设备一年大修一次，在生产期间如遇异常情况应及时检修，大修后要验证。5.2.4洁净区温度及相对湿度要求:洁净区温度原则上应在1826，相对湿度应为45%65%，但口服液车间在生产时配药间、灌装（封）间相对湿度不超过80%,温度不超过30。三、洁净技术和洁净作业5.3、空调系统的维护及监控。5.3.1清洗：新风滤尘网：每周清洗一次。回风口过滤网：生产岗位换品种、清场时清洗；一般岗位每周清洗一次。初、中效过滤器：一般情况下初效过滤器二个月清洗一次；中效过滤器六个月清洗一次。如超过初始压差2倍时应立即进行清洗。三、洁净技术和洁净作业5.3.2消毒消毒方式：臭氧消毒和化学试剂（如甲醛、乳酸）熏蒸消毒，但化学试剂应定期更换。周期：每月消毒一次,在值班风机不开情况下停产1周以上要重新消毒。5.3.3更换新风滤尘网、回风口过滤网清洗后检查发现有损坏应立即更换初中效过滤器在使用中发现压差有明显下降或低于初始压差则意味着有损坏立即更换。在清洗后检查中发现有损坏立即更换初中效过滤正常情况下二年更换一次。三、洁净技术和洁净作业高效过滤器：重点部位如固体制剂的配料、制粒、干燥、混合、压片、包衣、颗粒填充、胶囊填充等房间每年更换一次。一般部位固体制剂和化验室的一般部位二年更换一次。如监测中发现有泄漏，或换气次数接近而不低于规定次数70%（万级18次/h，十万级11次/h，三十万级9次/h以下时）时，立即更换高效过滤器。三、洁净技术和洁净作业5.3.4监控主要操作间风速每三个月监控一次，其它部位在每年再验证时监控一次，由中心化验室负责。主要操作间微粒每半年监控一次，其它部位在每年再验证时监控，由中心化验室负责。三、洁净技术和洁净作业部门部门级别级别主要操作间主要操作间其它部位其它部位车间百级区（大容量灌装）3天一万级区1个月2个月十万级区2个月4个月三十万级区3个月6个月中心化验室级区（无菌操作台）每次使用时一万级区（接种室）1个月2个月取样车万级区1个月沉降菌三、洁净技术和洁净作业5.3.5验证、再验证安装或全面更换高效过滤器时（个别部位更换除外），应进行验证，并且一年后应进行再验证。在洁净区布置发生改变，空气净化系统进行大的变动，如风管重新布置，引风机、送风机、制冷机组，凉水塔、风柜进行变动时应重新验证。应验证消毒周期。初次验证时应进行消毒后40天（每8天测一次，共测5次）的监控。三、洁净技术和洁净作业5.3.6运行监控：每2小时监控1次，其监控内容为回风温湿度初、中效压差冷却水温度和出水温度压缩机的高、低压三、洁净技术和洁净作业5.4人员进出洁净区管理：5.4.1进入洁净区人员包括岗位操作人员、经批准人员、机修人员，非以上规定人员不得进入洁净区。5.4.2岗位操作人员必须按进出洁净区标准操作规程操作，非生产需要或无特殊情况，不允许脱离岗位和频繁进出洁净区。5.4.3患有传染病、皮肤病、皮肤有伤口者和体表有伤口者，实行向车间主任自行报告制度，不得从事直接接触药品的生产。5.4.4经批准人员，是指车间管理人员、公司因生产需要进入洁净区人员、临时外来人员，以上人员也必须按进出洁净区标准操作规程操作，工作完成后不允许逗留洁净区，当人数超过洁净区定员要求时，必须分批进入。三、洁净技术和洁净作业5.4.5维修人员，是指设备维修人员，只有在设备需要维修和保养时，才允许按规定进入洁净区，进行设备维修保养时，维修保养工作必须符合洁净区作业要求，工作完成后不得逗留洁净区。5.4.6临时外来人员，是指经车间和公司批准的，与生产或公司有关的外来人员。车间根据洁净区定员及洁净区管理制度，统一安排临时外来人员先进行洁净作业操作要点培训,并在专业技术人员陪同下,再按进出洁净区标准操作规程操作，在允许的区域进行参观或检查。三、洁净技术和洁净作业5.5人员进出三十万级区洁净区SOP：5.5.1换鞋。进入一次换鞋间；坐在鞋柜上；脱下一般区工作鞋;放到一般区鞋柜中；双脚离地转身180；从洁净鞋柜中取出三十万级工作鞋放在地上；穿上三十级区工作鞋。三、洁净技术和洁净作业5.5.2脱衣、洗手：进入更衣间；脱一般区服装，放在更衣柜中。按洁净区洗手、手消毒标准操作规程操作进行洗手。三、洁净技术和洁净作业5.5.3穿三十万级洁净衣：进入二更间；从挂在墙上的个人洁净服绸布袋中取出洁净区衣裤；穿上洁净区衣裤。戴上洁净区工作帽，戴好口罩。三、洁净技术和洁净作业5.5.4进入缓冲室。对镜整理工作服装、口罩。应符合盖住口鼻，包住头发，盖住脚面的要求。进入人员相互检查是否穿戴符合以上要求。手消毒：按洁净区洗手、手消毒标准操作规程操作。通过缓冲间进入洁净区走廊到各操作室。5.5.5出三十万级区程序，按相反程序操作。三、洁净技术和洁净作业5.5.6非岗位生产人员进入操作：先领取一个一次性鞋套；按工作服装进入洁净区操作规程带入；进去时加工作鞋鞋套操作：穿时先转身单脚在鞋子外加一个鞋套。将脚放换鞋处靠洁净区一边的地面。再将另一脚的鞋子上加一个鞋套。进去出来换工作衣按各洁净区更衣程序操作。出来脱工作鞋套操作。脱时先转身再脱鞋套。所脱下的鞋套，放入鞋套收集框中。三、洁净技术和洁净作业5.6物料进出三十万级区洁净区SOP要求：5.6.1仓库送料员将原辅料送至脱外包间通知操作工。5.6.2操作人员按人员进出洁净区SOP派一人到脱外包间接料。5.6.3另一人在脱外包间传递窗前准备接料。5.6.4先核对所需原辅料品名、规格、数量与生产指令一致。三、洁净技术和洁净作业5.6.5将原辅料外包装用吸尘器吸去灰尘或抹布抹去灰尘。5.6.6脱去外包装。外包装必须保留在脱外包间直至该物料用完，方各按固废回收。5.6.7打开传递窗门，将原辅料送入传递窗，关好传递窗门。5.6.8在洁净区的操作人员打开传递窗门取出原辅料送备料间，关好传递窗门。三、洁净技术和洁净作业5.7原辅料因质量问题和更换品种或其它原因需退库时，应按以下程序进行操作。5.7.1没有打开内包装的原辅料。把原辅料重新套上外包装（原来的外包装袋），并封口。在每袋原辅料上挂上标志，签上封条人姓名，并标明合格或不合格。三、洁净技术和洁净作业5.7.2内包装袋已被打开或已被使用部分的原辅料。对每袋原辅料称重后，封口，并套上外包装袋，并封口。在每袋原辅料上贴上退库单标志：注明原辅料品名、批号、净重、毛重，签上封条人和QA的姓名，日期，并标明合格或不合格。5.8原辅料不合格时，应注明不合格项目。由车间材料员用红字填写需料送料单交仓库办理退库手续。三、洁净技术和洁净作业5.9退库：5.9.1仓库搬运工到外包间通知操作人员。5.9.2操作人员到传递窗前。5.9.3打开传递窗门将原辅料送入传递窗内，关闭传递窗门。5.9.4仓库搬运工打开传递窗门将原辅料取出，关闭传递窗门。5.9.5将原辅料退回仓库。5.9.6注意点：内包装没有标明品名等标志的原辅料，必须在脱去外包装后逐件贴上标志。四、卫生要求卫生是防止和消除保健食品在生产过程中遭受污染的重要措施，卫生涉及环境、人员、厂房、设备、物料、容器、清洁剂、消毒剂、洁具和工艺过程等各个方面。应制订各种书面规程，确保保健食品生产全过程处于良好的卫生状态。四、卫生要求1、清洁卫生制度的要求1.1应订有如下的卫生管理制度保健食品生产企业应有防止污染的卫生措施，应制定各项卫生管理制度，并由专人负责。包括环境卫生，厂房卫生、工艺卫生、人员卫生等。1.1.1厂区环境卫生、绿化管理制度1.1.2办公楼卫生管理制度1.1.3生产区(含洁净区)卫生管理制度四、卫生要求1.1.4仓库安全卫生管理制度化验室安全卫生管理制度1.1.5实验动物室卫生管理制度1.1.5生产人员卫生健康管理制度1.1.6工作服装卫生管理制度1.1.7生产设备、容器具、工具卫生管理制度1.1.8清洁工具卫生管理制度四、卫生要求1.2应订有如下的卫生标准操作规程（SOP）1.2.1清洁剂、消毒剂、灭虫剂配制和使用SOP1.2.2更衣室、脱鞋间、缓冲间、传递窗、脱外包间使用清洁SOP1.2.3厂区环境清洁SOP1.2.4生产区（含洁净区）清洁SOP1.2.5生产区设备、滤器、工具、容器具、输送带使用清洁维护保养SOP1.2.6检验仪器使用清洁维护保养SOP四、卫生要求1.2.7清洁工具清洁、存放SOP1.2.8生产区地漏、水池清洁、消毒SOP1.2.9工作服、鞋清洁、收发SOP1.2.10洁净区洗手、手消毒SOP1.2.11废弃物堆放、清理SOP1.2.12直接接触药液系统在线清洗、消毒SOP1.2.13空气薰蒸、空气臭氧消毒SOP四、卫生要求1.3清洁标准操作规程（SOP）的要求1.3.1保健食品生产车间、工序、岗位应按生产和空气洁净度等级的要求制定厂房、设备、容器清洁规程，1.3.2其内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间、使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。四、卫生要求2、厂区环境清洁卫生要求2.1厂区环境：2.1.1人流、物流通道分开，防止交叉污染。2.1.2办公楼、厂房内按各自清洁规程做好清洁工作，地面整洁、无积水，水沟通畅见沟底。2.1.3废弃物集中管理，定期清除，并做好堆放处的清洁消毒工作。2.1.4厂区划分卫生包干区，落实到部门。2.1.5每周进行一次环境卫生大扫除工作。2.1.6每月对卫生包干区进行一次检查。2.1.7每季（夏季每月）对水沟等蚊蝇滋生地喷洒一次杀虫剂。四、卫生要求2.2厂区绿化：2.2.1绿化厂区，道路两旁种植绿化带，美化厂区环境。2.2.2每天上午对草地浇水一次。每天清扫草坪一次。2.2.3厂区种植的树木（灌木），头部露土部分应用粗沙、鹅卵石或种植草皮覆盖。2.2.4每半年对草地、树木修剪一次。每年对草地和树木喷药、施肥12次。2.2.5注意点：生产区内不允许种植花卉和产生花絮的树种。2.3环境保护：2.3.1厂区内不得焚烧垃圾。2.3.2废弃物应按可回收和不可回收分开管理。具体按固体废弃物管理制度执行。2.3.3清洁过程产生的废水排入下水道,汇入污水处理站统一处理后排放。四、卫生要求3、生产区域清洁卫生要求3.1一般生产区：3.1.1地面必须整洁、门窗玻璃洁净完好，工具用具定点放置。3.1.2设备管道排列整齐，表面光洁，无跑冒滴漏，定期清洁、维护。3.1.3操作员必须按SOP对设备、容器、工具进行清洁，经检查必须符合要求。3.1.4生产场所不得存放与生产无关的物品和私人杂物。3.1.5按人员进出一般区SOP进出一般区。四、卫生要求3.2洁净区：除符合一般生产区卫生要求外还应符合以下要求；3.2.1按人员进出洁净区SOP进出洁净区，非本区域人员未经许可不得进入；3.2.2外包装材料末经清洁前不得进入洁净区；3.2.3洁净区每月至少用甲醛、臭氧等化学消毒剂熏蒸消毒一次（除臭氧外其它化学消毒剂每月更换一种）；3.2.4监测：局部一百级区每日检测一次菌落数，一万级区每周检测一次菌落数，十万级区每周检测一次菌落数，三十万级区每三月检测一次菌落数。洁净区每6个月测定一次悬浮粒子数。四、卫生要求4、人员清洁卫生要求：所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。4.1四、卫生要求4.1人员健康要求：4.1.1企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。4.1.2直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。灯检人员还应加测视力和色盲项目。4.1.3企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染保健食品疾病的人员从事直接接触保健食品的生产。4.1.4因病离岗的工作人员在疾病痊愈、身体恢复健康以后要持医生开具的健康合格证明方可重新上岗。4.1.5应建立员工主动报告身体不适应生产情况的制度。四、卫生要求4.2一般区人员卫生习惯要求4.2.1遵守公共卫生，做到不吸烟、不吐痰、不乱扔纸屑。4.2.2应当随时注意个人清洁卫生，做到勤洗头、勤洗澡、勤理发、勤剃须、勤剪指甲、勤换衣；4.2.3所有人员应按“人员进出一般区SOP更衣、换鞋出入生产区。4.2.4上洗手间后应按规定洗手。4.2.5工作服装不得穿离车间。4.2.6操作人员应当避免裸手接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面，不可避免时，手部应当及时消毒；4.2.7生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。四、卫生要求4.3洁净度为三十万级区人员卫生习惯要求：除符合一般生产区人员卫生要求外还应符合以下要求；4.31洁净室（区）仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入；4.3.2除符合4.1.3的要求外，带菌皮肤病（如皮癣、灰指甲等）患者以及其他有可能污染影响保健食品质量的人，不得从事直接接触保健食品生产；4.3.3直接接触保健食品工序的操作人员不得化妆，不得佩带饰物与手表。4.3.4按规定洗手、更衣，戴帽应不露头发。4.3.5工作衣、帽、鞋等不得穿离本区域；4.3.6人员按进出三十万级更衣、换鞋SOP出入本区。4.3.7员工若在生产岗位上自觉身体不适，应主动向班组长或相关领导报告。车间应视具体情况对其作相应的岗位调整。四、卫生要求5、工作服的清洁卫生要求：5.1服装材质要求：5.1.1发尘量小，不易发生纤维剥落、断丝现象；5.1.2不易产生静电，不易粘附粒子；5.1.3耐有机溶媒，耐清洗，耐蒸汽灭菌；5.1.4洗涤后不易皱折，能保持平直；5.1.5透明度低，柔软，穿着舒适，不妨碍动作；5.1.6不发霉；5.1.7易加工缝制；5.1.8面料有绦纶、绵纶、聚酯等。四、卫生要求5.2服装标准各区工作服的式样标准，应按不同洁净度要求明显区分，不能混用。5.2.1一般区工作服装标准。工作衣：一般生产区工作服要求无横褶，无腰带，接缝封缝、光洁、衣裤分体，由化纤布制成；颜色为深色帽子：采用无沿帽，材质同工作服。手套：根据岗位生产的需要可采用棉纱手套、橡皮手套或带橡胶面的纱布手套。口罩：纱布口罩。工作鞋：白色网球鞋，有水作业区用塑料鞋。四、卫生要求5.2.2三十万级洁净区操作工工作服装标准。工作衣：要求无横褶，无腰带，接缝封缝、光洁；衣裤分开，由涤纶、绵纶或聚酯材质制成；颜色为浅色。帽子：无沿帽，能罩住全部头发，阻止脱落的毛发落出，材质颜色同工作服。口罩：采用绸布口罩。工作鞋：白色塑料鞋；固体制剂有水的岗位用其他颜色塑料鞋。四、卫生要求5.3洗涤、干燥、整理和保管：5.3.1每班换洗。操作工下班后，脱下衣服，放入集衣框中。5.3.2洗衣工洗涤前要检查工作服磨损、破损情况，按需要进行修补或更换。5.3.3不同洁净级别的工作服应分别洗涤。5.3.4洁净工作服干燥、整理和保管应在洁净室内进行，其洁净度宜与使用工作服的洁净度相一致；5.3.5工作服装按号码成套整理，整齐存放于衣柜内。并且标明清洁日期和有效期至。5.3.6工作服由专人洗涤、干燥、整理和收发；并且做好相应记录。四、卫生要求6、卫生洁具的清洁卫生要求6.1清洁工具的选材应做到：无脱落物，易清洗，易消毒，清洁力强，不生锈，不长霉。6.2清洁工具使用后由使用者按不同区域的清洁规程清洁备用,不同级别洁净度生产区的清洁工具必须放在相应洁净级别的洁具室内存放。并限定使用区域。6.3洁具室内应划分已清洁和待清洁区域，并有状态标志标明：清洁时间，有效期至及清洁人等内容。6.4清洁待用的时效为：一般区十天，三十万级一周，十万级三天，一万级及局部一百级一天。四、卫生要求6.5存放的清洁工具必须定期消毒，一般区洁具坚持每月消毒一次，短期停产亦应坚持每月消毒一次，洁净区洁具坚持每半月消毒一次，短期停产亦应坚持半月消毒一次，以防清洁工具霉菌、细菌的大量繁殖。6.6清洁工具有霉点时应废弃处理。6.7清洁工具应有清洁工具的标准操作规程，其内容包含：清洁方法、程序、清洁周期、使用的清洁剂、消毒剂。四、卫生要求7、更衣室的管理7.1更衣室只用于员工更换工作服装，不允许员工在室内休息、谈天、用食、看书看报、抽烟以及化妆。7.2使用者必须按规定做好室内卫生，并在使用过程中注意保持整洁卫生。7.3进入一般区换鞋室时，不能带入雨具等一些可能污染更衣室的物品，脱下的鞋子必须在鞋柜内摆放整齐。7.4一般区更衣室内必须把个人服装、物品放入个人衣柜内锁好，不允许在一般区更衣室内到处乱挂乱放，也不允许在个人衣柜内存放贵重物品，以免丢失。四、卫生要求7.5在洁净区换鞋处脱下的一般区工作鞋必须在鞋柜内按规定摆放整齐，不允许穿入一更衣室脱外衣间。7.6不允许把工作服穿离本区域。7.7更衣室内的工作服装不允许随处乱扔，必须折叠清楚，摆放整齐于衣柜中。7.8二次换鞋时必须把换下的工作鞋在鞋柜内摆放清楚，并不能穿离规定区域。7.9更衣室应有专人负责，清洁卫生和定期消毒，并检查合格。五五、生产管理的基本、生产管理的基本要求要求、生产管理的定义：企业对生产过程的管理，它包括在保健食品制造过程中的从原辅料接收、加工、包装直至完工的所有有关作业的管理。、生产管理的工作目标：是确保生产按规定的生产方法，相关工艺规程、SOP、及GMP的要求，从而保证生产安全和保健食品质量符合注册质量标准并能达到生产计划的产量和预计的成本。可以归纳为四个目标：生产安全目标质量保证目标产量达标目标成本合理目标五五、生产管理的基本概念、生产管理的基本概念、实施生产管理的五个控制点：人员控制机构、职责、资格、能力、培训、卫生要求；设备控制设计、选型、材质、安装、使用、清洁、维护、保养、状态标志；物料控制供应商审计、入库验收、检验、储存、养护、发放、状态标志；工艺控制文件、操作、生产记录、清场、防止污染和混；环境控制厂区环境、工艺用水、空气净化系统。五五、生产管理的基本概念、生产管理的基本概念、生产管理的内容：它是门综合性很强的学问，强调以人为本，教育为主，以全面质量管理为龙头，安全管理为核心，强化生产计划管理，设备动力管理、物料管理，生产过程管理，生产过程监控、卫生管理、劳动纪律、工艺纪律等。五五、生产管理的基本概念、生产管理的基本概念、生产过程管理的内容：生产基本文件的准备：工艺规程、SOP、记录的编制。依“法”操作：预确认、称量的复核、严格执行批生产指令、工艺规程和岗位SOP、记好批生产、批包装记录，做好清场工作。对有毒、有害、高活性、易燃、易爆、特殊保健食品、易制毒化学品严格按SOP操作并做好防范措施。有防止污染、交叉污染、防止混淆和差错的措施。严格按照均质产品为同一批的原则编制产品批号。对异常情况的处理、风险评估和偏差处理。六六、生产管理的关键技术及重点问题、生产管理的关键技术及重点问题、生产前要做好五项确认关键在于确认无上批遗留物和无与本批生产无关的物品，它可以分为下面五个方面的确认文件确认物料、中间产品、成品确认清场卫生确认设备、仪器、仪表确认状态标志确认六六、生产管理的关键技术及重点问题、生产管理的关键技术及重点问题.文件确认：批生产指令已收到批生产纪录已收到岗位SOP已收到品种操作卡已收到.物料、中间产品、成品确认：品名、规格与生产指令一致外观性状应合格应无异味、结块、发霉，色泽应符合规定、液体应无混浊应有盖同意使用章的合格检验报告数量能满足本批生产需要在有效期内六六、生产管理的关键技术及重点问题、生产管理的关键技术及重点问题.清场卫生确认：卫生已合格无上批遗留物无非生产物品.设备、仪器、仪表确认：设备完好、运行正常阀门处于正常位置管道无跑冒滴漏计量器具在有效期范围内容器具已准备好六六、生产管理的关键技术及重点问题、生产管理的关键技术及重点问题.状态标志确认：生产品种状态标志已换上批清场副本已入批记录设备状态标志已换容器具挂签已准备好六六、生产管理的关键技术及重点问题、生产管理的关键技术及重点问题.生产中要做到七项要求.严格按照注册批准的工艺生产，.生产记录能反映生产的全过程，.按规定划分生产批次。.通过岗位自查，工艺员查证，QA监督检查，确保卫生质量关键控制点得到落实。.不同品种规格的生产操作不在同一操作间同时进行。.有数条包装线的同时进行包装时，有有效隔离等防止污染和混淆的措施。.7根据产品工艺规程选用的饮用水符合国家质量标准，纯化水符合现行药典标准；六六、生产管理的关键技术及重点问题、生产管理的关键技术及重点问题.生产结束后做好三项工作.设备维护保养，.做好含有四清内容（清文件、清物、清状态标志、清洁卫生）的清场工作，并经清场检查员检查合格，.工序之间交接的中间产品必须有经QA审核并盖有同意使用章的合格中间产品检验报告，从而确保不合格的中间产品不流入下道工序。六六、生产管理的关键技术及重点问题4.清场管理：4.1总要求：保健食品的第一生产阶段完成后是否由生产操作人员清场，填写清场记录内容是否完整，是否纳入批生产记录。4.2具体要求为了杜绝混杂，防止差错，保证产品质量，各生产工序在生产不同品种、不同规格、不同包装规格、不同批号前，均要清场。4.3由操作工负责进行清场六六、生产管理的关键技术及重点问题4.4清场工作要做到四清：4.4.1清文件：要清除与下批生产的品种、规格无关的岗位标准操作规程或品种操作卡，以及本批生产记录。4.4.2清物：要保证操作台面、地面、设备内外、容器具内无与下批生产的品种、规格无关的原辅料、标签（说明书）、包装材料、中间产品、成品。要清除与下批生产的品种、规格无关的容器具、洁具、工具、模具。六六、生产管理的关键技术及重点问题4.4.3清标识：清除岗位门口本批生产状态牌，还应挂上清场记录副本设备更换状态标志，将“运行中”更换为“清洁待用”。4.4.4清洁卫生：操作台面、地面无积灰，无结垢，门窗、室内照明灯、风管、墙面、开关箱外壳无积尘。设备、容器具内外清洁见本色。室内不得存放与生产无关的杂物。非专用设备、管道、容器、工具应按规定拆洗或灭菌六六、生产管理的关键技术及重点问题4.5清场形式分为大清场和小清场两种形式。小清场是指换批时的清场。大清场是指换品种、换规格、换包装规格时的清场4.6清场检查：小清场由班组长或质管员检查。大清场必须由质管员负责检查。清场检查员必须经过清场管理制度的培训，响确清场的目的、内容、要求及记录的填写。小清场如是班组长检查，质管员应定期抽查，以评价清场的有效性。清场检查不合格时，检查员有权责令操作工重新清场。未经清场检查合格，岗位不得进行下一批次的生产。 六六、生产管理的关键技术及重点问题4.7清场工作应有清场记录和清场检查记录：清场记录和清场检查记录包括：工序、品名、规格、批号、清场日期、检查项目、检查情况、清场人、检查人等。清场记录和清场检查记录应由清场人和清场检查人分别逐项写并签字。清场记录和清场检查记录除包装岗位设立正、副本外，其余只要正本。清场记录和清场检查记录应纳入批生产记录和批包装记录中。六六、生产管理的关键技术及重点问题其本批正本和上批副本进入本批生产记录或批包装记录中。在清场检查合格后，其本批副本挂在包装岗位门口，待下批生产准备时取下，放入下批包装记录中。4.9对于逢节假日、检修、或暂时未按排下一批次生产的也应清场。六六、生产管理的关键技术及重点问题5.批号管理：5.1批号定义：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。5.2批的定义：在规定期限内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的保健食品为一批。每批保健食品均应编制生产批号。5.3作用：。用以追溯和审查该批保健食品的生产历史。5.4要求：保健食品按规定划分批次，均应编制生产批号。六六、生产管理的关键技术及重点问题5.5批次的划分原则：5.5.1同批产品均为均质产品。5.5.2通常使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。5.6保健食品的划分批次原则5.6.1固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批5.6.2液体制剂以灌装（封）前最后混合的料液所生产的均质产品一批六六、生产管理的关键技术及重点问题6.状态标志管理6.1目的：通过状态标志管理，防止混杂、差错和污染。6.2状态标志的内容：状态标志有以下13种：人员区域设备容器仪器仪表、计量器具管道物料生产品种清洁清场检验物品废弃物电器维修消防六六、生产管理的关键技术及重点问题6.3区域状态标志6.3.1区域状态标志有房间和局部区域状态标志两种。6.3.2房间状态标志适用于厂内所有的房间。内容有房间名称、编号，用不干胶剪纸粘贴于各房间的门上。6.3.3局部区域状态标志用于表示同一操作间内不同功能的区域，可用粘纸、挂牌加划线方式区分。如：印标的已印字区与未印字区、容器具的已清洁区与待清洁区、洁具的已清洁与待清洁区、仓库的不合格品区、车间的洁净区。六六、生产管理的关键技术及重点问题6.4.设备状态标志6.4.1设备状态标志有以下三类：设备铭牌、设备管理卡、运行牌。6.4.2设备铭牌由设备生产厂家挂牌，固定于设备上。6.4.3设备管理卡便于设备专人管理，内容应有：编号、设备名称、良好状态、型号规格，应贴（挂）于设备上。六六、生产管理的关键技术及重点问题6.4.4运行牌分4种：运行中、清洁待用、停用、消毒。运行中可采用塑料绿牌黑字或白牌绿字，适用于机器运转和等待清洁和清洁中。清洁待用牌可用塑料绿牌或白牌绿字，表示经班组长检查后的状态。停用牌可用塑料的红牌，表示机器不能使用。消毒牌用黄色牌或白底黄字牌。表示该房间正在消毒，人员不能出入。一台设备只能挂一种状态标志牌。六六、生产管理的关键技术及重点问题6.5.容器状态标志6.5.1容器状态标志有固定状态标志和变动状态标志二种。6.5.2固定状态标志表示该容器用途固定或内容物固定如：“周转桶”、“不良品专用桶”等等。6.5.3变动状态标志：根据内容物的改变而改变，常采用容器签的形式。6.5.4其容器签应标明内容物的品名、批号、重量、数量、容器编号，挂在容器上。六六、生产管理的关键技术及重点问题6.6.仪器、仪表、计量器具状态标志仪器、仪表、计量器具状态标志有厂家铭牌、管理卡、合格标志、编号四种，根据不同情况分别使用。6.7管道状态标志与设备连接的主要固定管道应有能标明物料名称、流向的状态标志。该状态标志固定于管道上。六六、生产管理的关键技术及重点问题6.8.物料、中间产品、成品状态标志6.8.1物料、中间产品和成品状态标志有物料、中间产品、成品质量状态和数量状态标志二类。6.8.2物料、中间产品、成品质量状态标志：有合格、待检、不合格三种。合格状态是绿色牌，上写有合格字样；待检状态是黄牌，上写有待检字样；不合格状态是红牌，上写有不合格字样。它们一般与表示数量的状态标志货位卡合用，放于物料的前面。6.8.3物料、中间产品、成品数量状态标志有三种，它们分别为货位卡、中转单、物料退库单。六六、生产管理的关键技术及重点问题物料退库单：它应有品名、产品批号、规格、数量、毛重量(皮重)、净重量、退库单位、封包人、封包日期、该物料是否合格、QA复核。应粘贴于外包装封口上。6.8生产品种状态标志：6.8.1生产品种状态牌内容有：品名、规格、批号、计划产量、生产日期。内容应随生产改变而及时更换。6.8.2该牌一般挂于操作间门口。6.8.3当同一操作间内有二台以上设备，在保证有效隔离的前题下，生产不同批号产品时，操作间不挂生产品种牌，而应将生产品种牌挂在每台设备上。六六、生产管理的关键技术及重点问题6.9清洁状态标志6.9.1除设备上已有外，其他容器具、工具、洁具、工作服也应有清洁状态标志。6.9.2清洁状态标志为“清洁待用”，在容器具、工具、洁具清洁后挂上。6.9.3清洁待用牌上应标明清洁人、清洁时间、有效期至。6.9.4可采用不同类工具分别挂牌或以区域统一挂牌形式。六六、生产管理的关键技术及重点问题6.10.清场状态标志6.10.1清场状态为清场记录(正、副本)，正本在批记录中，副本只挂于包装岗位门口，或互相隔断的包装岗位上。6.10.2在生产时无清场状态标志。在不生产时才显示清场状态标志牌。6.10.3清场记录正、副本：应含有工序、清场品名、规格、批号及清场项目内容，检查内容、清场人、检查人、清场时间、检查时间、清场结论。六六、生产管理的关键技术及重点问题6.10.4清场记录副本在清场检查合格时挂上，在下批生产时取下，附入下批生产记录中。在生产时的状态标志应是操作间的品种状态标志。6.10.5批间清场，清场合格可不挂清场副本，仍应填写清场副本并进入下批生产记录中，但应立即更换生产品种状态标志。六六、生产管理的关键技术及重点问题6.11消防状态标志：6.11.1对于严禁烟火处要挂牌示意。6.11.2对灭火器材均应贴有灭火器状态标志，其内容为：器材编号、有效期至、保管人。6.11.3生产区安全通道要安装延期安全标志的灯具，其内容有：器材编号、有效期至6.12各部门按此状态标志管理制度做好该项工作，以防止混杂、差错、污染和交叉污染。六六、生产管理的关键技术及重点问题7、生产时效管理7.1定义：经验证，证明工具、物料、中间产品、设备、容器具、环境、工作衣等放置一定时间不全对产品或造成污染而规定的有效时间，这种对有效时间的管理称为时效管理。7.2作用：防止污染。7.3具体要求：7.3.1物料的时效：应有原辅料、包装材料、中间产品、尾料、零头、不良品的时效超过复验时效的应重新检验超过有效期的则应废弃六六、生产管理的关键技术及重点问题7.3.2环境的时效：纯化水的保存时效纯化水系统的清洗、灭菌的时效纯化水系统停产时间的限定空气净化系统过滤器的情绪清洗、更换的时效空气净化系统灭菌的时效空气净化系统停产时间的限定7.3.3工艺的时效：料液配制到灌装到灭菌的时效六六、生产管理的关键技术及重点问题7.3.4清洁时效：生产场所、房间、门窗、墙壁、地面清洁时效设备、工具、容器具、清洁工具清洗到使用间隔时间工作服清洗到使用间隔时间包装材料清洗到使用间隔时间7.4时效的确定要经过验证7.5超过时效要按照偏差处理六六、生产管理的关键技术及重点问题8、不合格品的管理8.1实行专区或专库存放，专人管理，8.2每个包装容器上均有清晰醒目的状态标志，8.3按有关规定及时处理，8.4不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才进行返工处理，六六、生产管理的关键技术及重点问题9、批生产记录的填写要求9.1及时填写，数据完整，内容真实，不得作假。9.2字迹清晰，不得用铅笔填写。9.3不得撕毁或任意涂改，需要更改时不得使用涂改液，应划去在旁边重写，并在更改处签名，并使原数据仍可辩认。并使记录保持整洁。9.4按表格内容填写齐全，不得留有空格。如无内容填写时要用“-”表示，内容与上项相同时应重复抄写，不得用“”或“同上”表示。六六、生产管理的关键技术及重点问题9.5品名、规格不得简写。9.6与其他岗位有关操作记录应做到一致性、连贯性。9.7操作者、复核者姓名应填全，不得只写姓或名，应由本人签名，不得代写。9.8填写日期一律横写，并不得简写。应写成XXXX年XX月XX日。9.9数据的修改应采取舍进机会相同的原则，即“4”舍“6”入“5”考虑。六六、生产管理的关键技术及重点问题9.10批生产记录审计的重点与工艺规程、岗位标准操作规程的一致性，相符性。时间、数量的合理性、真实性。记录的完整性，没有空格。与前后工序时间、数量的一致性、相符性。六六、生产管理的关键技术及重点问题10、防止污染和交叉污染：10.1不同产品品种、规格的生产操作是否在同一操作间同时进行。10.2生产前是否确认无上次生产遗留物。10.3是否有防止尘埃产生和扩散的有效措施10.4是否有防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染。10.5生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具；使用筛网时就有防止因筛网断裂而造成污染的措施。污染的措施。谢谢大家！谢谢大家！2010年年7月月27日日