房颤合并PCI的抗栓治疗目录房颤合并冠心病患者众多且危害严重1房颤合并PCI患者抗栓策略2NOAC研究进展3既往多项研究证实：房颤患者并发冠心病比例高1.Stefan Kralev. et al. PLoS ONE 6(9): e24964.2.Intern Med J. 2014 Aug;44(8):742-8Crijns HJ et al.1991Krahn AD et al.1995Lip GYH et al.1995AFFIRM et al.2002Choi EK et al.2008Honloser et al.2009Van Gelder et al.2010Watson et al.2010Kralev et al.2010H. Zhang et al.20100510152025303540455024364638223018403442冠心病发生率(%)既往研究报道的房颤并发冠心病的发生率12中国32.4%的房颤患者伴发冠心病中华心血管病杂志.2014;42(10):846-50.中国全球0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%35.0%32.4%19.2%房颤伴冠心病的患者比例Garfield AF研究房颤与冠心病互为风险因素房颤冠心病风险因素最常见的心律失常常并发冠心病最常见的血栓性疾病房颤潜在风险因素1.David D. McManus, et al. Am J Med. 2012 November ; 125(11): 107610842.Naess IA, et al. J Thromb Haemost . 2007;5(4):692-699.风险因素RISK冠心病显著增加房颤患者1年后ACS事件风险1.Carlos Jerjes-Sanchez. et al. 2013 ESC GARFIELD poster.全因死亡全因死亡卒中卒中/全身性栓塞全身性栓塞大出血大出血ACS01234563.51.20.60.55.41.612.4未伴未伴CAD伴伴CAD事件发生率(%)房颤并发冠心病的患者全因死亡/卒中/全身性栓塞/大出血及ACS事件发生率P=0.56HR= 0.89(0.611.31)P=0.37HR= 0.73(0.371.46)P=0.97HR= 1.02(0.353.02)P=0.016HR= 2.49 (1.185.22)房颤显著增加冠心病患者心血管事件及死亡风险GRACE研究是一项大规模、多国家、观察性研究，2000年至2007年共纳入59032例急性冠脉综合征(ACS)住院患者，其中4494例(7.6%)伴既往房颤，3112例(5.3%)住院期间新发房颤研究终点包括心源性休克、持续室性心动过速、肾衰、大出血、住院期间卒中、住院死亡率及出院后3天死亡率1.David D. McManus, et al. Am J Med. 2012 November ; 125(11): 10761084心衰心衰持持续续室性室性心心动过动过速速住院住院死亡率死亡率出院后出院后30天死亡率天死亡率051015202510.52.53.81.222.13.88.93.5非房非房颤颤既往房既往房颤颤既往房颤对ACS患者心血管并发症及死亡率的影响OR:1.4(1.31.6)事件发生率(%)心衰心衰持持续续室性室性心心动过动过速速卒中卒中住院住院死亡率死亡率05101520253035404510.52.50.63.839.7102.214.5非房非房颤颤新新发发房房颤颤新发房颤对ACS患者心血管并发症及死亡率的影响OR3.2(2.93.5)事件发生率(%)OR1.3(1.11.6)OR1.3(1.11.5)OR1.4 (1.11.8)OR3.1(2.73.6)OR1.97(1.42.7)OR2.0(1.82.3)动脉血栓和静脉血栓的治疗不同静脉血栓富富纤维蛋白蛋白血栓血栓抗凝治抗凝治疗动脉血栓动脉血栓富血小板血栓富血小板血栓抗抗血小板治血小板治疗为主主血栓形成血栓形成血流速度是影响血栓性质的重要因素房颤合并PCI，抗栓治疗如何决策？1.ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Lancet. 2006 Jun 10;367(9526):1903-12. 2.Bertrand ME, et al. Circulation. 2000 Aug 8;102(6):624-9.冠心病房颤动脉血栓静脉血栓双联抗血小板治疗降低不良事件风险抗凝治疗疗效优于抗血小板治疗房颤合并冠心病患者抗凝治疗与抗血小板治疗该如何选择？目录房颤合并冠心病患者众多且危害严重1房颤合并PCI患者抗栓策略2NOAC心血管保护3在心梗患者的血栓中发现同时有纤维蛋白、血小板的沉积提取急性MI患者血栓通过荧光免疫检测微成像法显示GPIIb/IIIa(血小板标记物)和纤维蛋白血小板纤维蛋白血小板和纤维蛋白GP,glycoproteinYamashitaAet al,Am J Cardiol 2006;97:2628GPIIb/IIIa凝血酶对血小板活化和纤维蛋白形成都起作用FibrinEndotheliumEndothelialdamageFibrinogenProtease-activatedreceptorGlycoproteinActivatedplateletVessel wallLumenExposedsubendotheliallayersThrombinCollerBS.Circulation1995;92:23732380;FurieBandFurieBC.N Engl J Med2008;359:938949AngiolilloDJet al, Eur Heart J 2010;31:1728Coagulation factorsThrombinPAR-1PAR-4Quiescent plateletActivated plateletHaemostasis & thrombosisFibrin formationPlatelet activationFactor Xa inhibitorsCoagulationPlatelet activation抑制抑制Xa因子活性可抑制凝血因子活性可抑制凝血酶生成，从而抑制凝血生成，从而抑制凝血酶生成和血小板活化生成和血小板活化房颤合并PCI患者：抗凝治疗可减少全因死亡及主要心血管事件J Am Coll Cradiol 2008;51:818-25回顾性分析2001-2006年426例房颤合并PCI患者（50%患者给予VKA+双联抗血小板，40.8%患者给予双联抗血小板），其中373例患者完成随访（平均随访595天），合并使用华法林组195例，抗血小板组178例 抗凝组抗凝组无抗凝组无抗凝组P=0.03P=0.02P=0.6房颤合并PCI患者：OAC治疗卒中高危患者能显著降低心血管事件风险，且不增加出血风险一项研究自2000年至2010年共纳入417例房颤合并PCI的卒中高危患者(CHA2DS2-VASc 2)，出院后97例(23%)患者接受OAC治疗(73例OAC+阿司匹林+氯吡格雷， 13例OAC+阿司匹林，8例OAC+氯吡格雷，3例OAC单药)，320例(77%)接受单一或双重抗血小板治疗，评估OAC用于卒中高危患者是否获益1.Anne Bernard, et al. Thromb Haemost 2013; 110: 560568OAC治疗显著降低卒中高危患者死亡/卒中/全身性栓塞风险抗血小板抗血小板OAC0246810121416182018.19.3死亡/卒中/全身性栓塞发生率(%)OAC治疗不增加卒中高危患者大出血风险抗血小板抗血小板OAC00.511.522.533.544.53.44.1大出血发生率(%)P=0.63P=0.03WOEST研究设计方案Dewilde WJ et al, Lancet 2013;381:11071115随机入选随机入选573例患者例患者 284例患者分配到双联抗栓组例患者分配到双联抗栓组289例患者分配到三联抗栓组例患者分配到三联抗栓组279例患者进行例患者进行ITT分析分析284例患者进行例患者进行ITT分析分析7例患者被排除3例没有行PCI2例撤回知情同意1例失访1例不符合入组标准6例患者被排除1例没有行PCI2例撤回知情同意1例失访2例不符合入组标准双联抗栓组双联抗栓组2例患者和三联抗栓组例患者和三联抗栓组1例患者在撤回知情同意前纳入到例患者在撤回知情同意前纳入到ITT分析人群中分析人群中WOEST 研究:双联抗栓 or三联抗栓小样本、开放标签WOEST研究（N=573）对比了三联抗栓治疗（OAC+氯吡格雷+阿司匹林）和双联抗栓治疗（OAC+氯吡格雷）的疗效及安全性：WOEST 研究中69%患者合并有房颤*p0.05DewildeWJet al,Lancet2013;381:11071115双联抗栓治疗能显著减少出血事件发生和全因死亡，血栓栓塞事件发生率相似双联抗栓治疗能显著减少出血事件发生和全因死亡，血栓栓塞事件发生率相似*安全性结果安全性结果疗效结果疗效结果双联抗栓治疗(n=279)三联抗栓治疗(n=284)23%14%31%Power房颤合并ACS/PCI如何合理选择抗栓治疗策略？抗凝+单一抗血小板 or 抗凝+双联抗血小板？应给予尽可能短期的三联治疗，之后接受OAC+单一抗血小板治疗（更推荐氯吡格雷75mg/d，阿司匹林75100mg/d可作为备选）三联治疗时间应综合考虑以下多个因素后决定：-急诊手术还是择期手术、出血风险（HAS-BLED评分）、支架类型（金属裸支架还是药物洗脱支架）房颤合并ACS/PCI患者GregoryY.H.Lip.etal.EurHeartJ.2014Aug25.pii:ehu298.2016ESC房颤管理指南：房颤合并择期PCI患者抗栓治疗策略AF+PCI患者抗栓治疗最新进展-2017年ESC指南推荐AF+PCI患者抗栓治疗最新进展-2017年ESC指南推荐缩短三联疗程，二联取代三联缩短三联疗程，二联取代三联考虑考虑NOACs替代替代VKA常规加用常规加用PPIs（质子泵抑制剂）（质子泵抑制剂）目录房颤合并冠心病患者众多且危害严重1房颤合并ACS/PCI患者抗栓策略2NOAC研究进展3L.CN.MA.12.2016.1618PIONEERAF-PCI研究：接受PCI的AF患者服用NOAC的前瞻性研究AF合并PCI联合抗栓治疗领域循证医学证据有限，利伐沙班是首个完成的针对接受PCI的AF患者有随机对照试验（RCT）数据的NOACL.CN.MA.12.2016.1618*CrCl3049ml/min:10mgOD；#鞘管撤出7296小时后首次服药；氯吡格雷(75mg/天)(允许替代使用普拉格雷或替格瑞洛，但不超过15%)；ASA(75100mg/天)+氯吡格雷(75mg/天)(允许替代使用普拉格雷或替格瑞洛，但不超过15%)；鞘管撤出12-72小时后首次服药1.JanssenScientificAffairs,LLC.2016.https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01830543accessed10Oct2016;2.GibsonCMet al,Am Heart J 2015;169:472478e5;3.GibsonCMetal,New Engl J Med 2016;doi:10.1056/NEJMoa1611594利伐沙班是首个&目前唯一完成的针对AF-PCI患者提供RCT数据的NOAC研究设计：一研究设计：一项开放标签、随机、对照的项开放标签、随机、对照的IIIb期安全性研究期安全性研究利伐沙班15mgOD*#+一种抗血小板药物治疗结束(12个月)利伐沙班2.5mgBID#+DAPTVKA(INR2.03.0)+DAPT利伐沙班15mgOD*+低剂量ASAVKA+低剂量ASAN=2,1241:1:1入组人群：入组人群：接受PCI支架植入术的阵发性、持续性或永久性NVAF患者RDAPT疗程：疗程：1, 6或或12个个月月DAPT时间(1或6个月)DAPT：双联抗血小板治疗ASA：阿司匹林由医生在随机前确定计划DAPT时间(1,6或12个月)WOEST组ATLAS组传统治疗组L.CN.MA.12.2016.1618主要主要入选入选标准标准主要主要排除标准排除标准18岁有阵发性、持续性或永久性NVAF病史接受PCI支架植入术治疗的原发性动脉粥样硬化性疾病随机分组时，INR2.5PIONEERAF-PCI主要入选和排除标准*包括但不仅限于如下条件：筛选期，血小板计数90,000/l，有颅内出血病史，12个月内临床显著胃肠道出血史，筛选期非VKA诱导的PT延长，不明原因的贫血伴血红蛋白水平10g/dl(6.21mmol/l)或明显的肝脏疾病或肝功能检验异常JanssenScientificAffairs,LLC.2016.https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01830543accessed14Oct2016有抗凝或抗血小板治疗禁忌，或不能接受的出血风险*有卒中或TIA病史筛选期，CrCl30ml/minL.CN.MA.12.2016.1618两种利伐沙班方案均显著降低临床出血事件GibsonCMetal,New Engl J Med 2016;doi:10.1056/NEJMoa1611594TIMI大出血，大出血，TIMI小出血小出血或需医临床干预的或需医临床干预的出血出血(%) 时间时间 (天天)利伐沙班利伐沙班 15 mg OD + 一种抗血小板药物一种抗血小板药物 vs VKA + DAPT: HR=0.59;(95%CI0.470.76);p0.001利伐沙班利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT vs VKA + DAPT: HR=0.63(95%CI0.500.80);p0.001302520151050030609018027036026.7%18.0%16.8%组2(利伐沙班2.5mgBID+DAPT)组1(利伐沙班15mgOD+一种抗血小板药物)组3(VKA+DAPT)ARR8.7%ARR9.9%NNT=12NNT=11使用利伐沙班每治疗11-12例患者，可减少1例例临床显著出血事件的发生NNT：需要治疗个体数ARR：绝对下降风险L.CN.MA.12.2016.1618*p0.05vs组3GibsonCMetal,New Engl J Med 2016;doi:10.1056/NEJMoa1611594与VKA相比，利伐沙班治疗方案显著减少ISTH大出血发发生率生率 (%)大出血临床相关非大出血小出血0510152025组3(VKA+DAPT)(n=697)组2(利伐沙班2.5mgBID+DAPT(n=706)组1(利伐沙班15mgOD+一种抗血小板药物)(n=696)两种利伐沙班治疗方案显著减少ISTH大出血和临床相关非大出血vs.VKA+DAPT方案*致死性出血发生率：致死性出血发生率：组1为0.3%，组2为0.3%，组3为0.9%L.CN.MA.12.2016.1618三种治疗方案的疗效相当*疗效终点：本研究没有足够效力证明是优效或非劣效GibsonCMetal,New Engl J Med 2016;doi:10.1056/NEJMoa1611594CV 死亡，死亡，MI或卒中或卒中 (%)时间时间(天天)864200306090180270360组2(利伐沙班2.5mgBID+DAPT)组1(利伐沙班15mgOD+一种抗血小板药物组3(VKA+DAPT)6.0%5.6%6.5%利伐沙班利伐沙班 15 mg OD + 一一种抗血小板药物种抗血小板药物 vs VKA + DAPT: HR=1.08;(95%CI0.691.68);p=0.750利伐沙班利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT vs VKA + DAPT: HR=0.93(95%CI0.591.48);p=0.765L.CN.MA.12.2016.1618治治疗期提前停期提前停药的主要原因的主要原因提前停提前停药药比例比例(%)不良事件出血不良事件死亡不依从研究药物医生决定患者决定4035302520151050组3(VKA+DAPT)(n=697)组2(利伐沙班2.5mgBID+DAPT)(n=706)组1(利伐沙班15mgOD+一种抗血小板药物)(n=696)提前停药患者：VKA组比利伐沙班组多* *p=0.016;*p0.001GibsonCMetal,New Engl J Med 2016;doi:10.1056/NEJMoa1611594VKA+DAPT组提前停药率最高；因患者决定停药率显著高于利伐沙班2个治疗组无患者在随访期失访无患者在随访期失访提前停药的原因提前停药的原因提前停药(所有原因)L.CN.MA.12.2016.1618事后分析：利伐沙班治疗方案减少全因再住院全因再住院全因再住院(%)组2(利伐沙班2.5mgBID+DAPT)组1(利伐沙班15mgOD+一种抗血小板药物组3(VKA+DAPT)利伐沙班利伐沙班 15 mg OD + 一一种抗血小板药物种抗血小板药物 vs VKA + DAPT: HR=0.77;(95%CI0.650.92);p=0.005利伐沙班利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT vs VKA + DAPT: HR=0.74(95%CI0.610.88);p=0.001ARR7.4%ARR10.3%NNT=14NNT=10时间时间(天天)41.5%31.2%34.1%GibsonCMetal,New Engl J Med 2016;doi:10.1056/NEJMoa1611594504030200030609018027036010NNT：需要治疗个体数ARR：绝对下降风险使用利伐沙班每治疗10-14例例患者，可减少1例例住院事件的发生L.CN.MA.12.2016.161828.4%20.3%20.3%10.5%5.4%6.5%CV出血30201000再住院的患者再住院的患者比例比例(%)306090180270360时间时间(天天)由盲态的终点委员会对潜在出血相关、CV或其他原因等不良事件导致的住院进行分类再住院不包括指征事件，包括指征事件后首次再住院GibsonCMet al,Circulation 2016;doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025783事后分析：利伐沙班治疗方案均减少因CV事件和出血导致的再住院组2(利伐沙班2.5mgBID+DAPT)组1(利伐沙班15mgOD+一种抗血小板药物)组3(VKA+DAPT)组组 1 vs 组组 3: HR=0.68;(95%CI0.540.85);p0.001ARR=8.1%; NNT=13组组 2 vs 组组 3: HR=0.73(95%CI0.580.91);p=0.005ARR=8.1%; NNT=13CV组组 1 vs 组组 3:HR=0.61;(95%CI0.410.90);p=0.012ARR=4.0%; NNT=25组组 2 vs 组组 3:HR=0.51(95%CI0.340.77);p=0.001ARR=5.1%; NNT=20出血出血小结房颤合并冠心病危害众多房颤合并PCI患者抗凝治疗策略NOAC在房颤合并PCI研究证据房颤患者合并冠心病比例高房颤和冠心病互为风险因素对于房颤合并PCI患者需要联合抗栓治疗通过评估栓塞风险和出血风险，尽量缩短联合抗栓治疗时间（特别是三联抗栓治疗）2017ESC指南推荐NOAC替代华法林用于房颤合并能够PCI联合抗栓治疗PIONEER-AF研究证实利伐沙班联合抗血小板治疗的安全性优于传统三联抗栓治疗房颤合并PCI患者可考虑NOAC联合抗血小板治疗谢 谢 !