肾上腺皮质激素 Adrenocortical hormones 皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。核的生物活性物质的总称。肾上腺皮质激素醛固酮醛固酮(aldosterone) 去氧皮质酮去氧皮质酮氢化可的松氢化可的松 (hydrocortisone)可的松（可的松（cortisone）雌二醇雌二醇睾丸酮睾丸酮盐皮质激素（盐皮质激素（ Mineralocorticoids MCS): Mineralocorticoids MCS): 醛固酮（醛固酮（aldosteronealdosterone，ALD)ALD)、去氧皮质酮去氧皮质酮 球状带分泌，参与球状带分泌，参与水盐水盐代谢，代谢， 受受RAASRAAS、交感神经兴奋影响，不受交感神经兴奋影响，不受ACTHACTH调节调节糖皮质激素糖皮质激素( (GlucocorticoidsGlucocorticoids, GCS):, GCS): 可的松（可的松（cortisolcortisol）、氢化可的松、氢化可的松 束状带分泌，参与束状带分泌，参与糖、蛋白、脂肪糖、蛋白、脂肪代谢，代谢， 受垂体前叶受垂体前叶ACTHACTH调节，调节，ACTHACTH又受负反馈调节又受负反馈调节性激素性激素（Sex hormonesSex hormones）： 雄激素、雌激素（少量）雄激素、雌激素（少量） 网状带分泌网状带分泌肾上腺皮质激素的医学贡献肾上腺皮质激素的医学贡献【化学结构】甾体类（steroid，类固醇）化合物O123456A7891019B11121314C15161718DC CHOH= O2021OH=O【构构-效关系】效关系】 共同：共同：C4-5双键，双键，C3酮基，酮基，C20羰基羰基(steroid)。糖皮质激素：糖皮质激素：C17- OH、C11 O or OH、C1-2 双键。双键。 C1-2 双键加双键加H、C9加氟加氟-作用作用 。 【激素分泌调节激素分泌调节】 CRHACTHCortisol和糖皮质激素和糖皮质激素下丘脑下丘脑垂体前叶垂体前叶肾上腺肾上腺 外周作用外周作用CRFACTHGCS 长长负负反反馈馈短短负负反反馈馈【激素分泌调节】激素分泌调节】 CRHACTHCortisol CRHACTHCortisol糖皮质激素（糖皮质激素（glucocorticoids, GCS)glucocorticoids, GCS)【生理效应】一、对代谢的影响糖代谢：促进糖原异生，抑制葡萄糖分解， 减少葡萄糖利用血糖、糖原含量蛋白质代谢：促进分解，抑制合成（尤骨骼肌、胸尤骨骼肌、胸 腺、骨和皮肤）腺、骨和皮肤） 负氮平衡脂肪代谢：促进分解，抑制合成 脂肪再分布水和电解质代谢：潴钠排钾（弱）水和电解质代谢：潴钠排钾（弱）, ,利尿作利尿作用，钙排泄用，钙排泄 , , 肠内钙吸收肠内钙吸收 二、允许作用二、允许作用（Permisive effects）: 1)1)广泛而作用小广泛而作用小; ; 2)2)2) 2) 增强其他激素和递质作用（如儿茶酚胺、增强其他激素和递质作用（如儿茶酚胺、胰高血糖素等）胰高血糖素等）; ; 3)3)3) 3) 为机体维持正常功能、应付严重伤害性为机体维持正常功能、应付严重伤害性刺激所必须。刺激所必须。http:/www-medlib.med.utah.edu/WebPath/jpeg4/ENDO003.jpgAdrenal AnatomyWeakness, fatigueUnintended weight lossHyperpigmentationHypotensionSalt cravingHypoglycemiaNausea, emesis, diarrheaIrritabilityDepressionFrom: Bramwell, 1892Atlas of Clinical MedicineAddisons Diseasewww.bmb.leeds.ac.uk/teaching/icu3/ lecture/21/Image82.gifCushings SyndromeHypo- & Hyper- Function of the Adrenal Cortex【药理作用】 1.1.抗炎作用：抗炎作用：对各种原因对各种原因（广泛）（广泛）所致炎症均所致炎症均有有强大强大的非特异性抑制作用。的非特异性抑制作用。炎症早期：炎症早期：减轻毛细血管扩张，减少渗出、水肿，抑制白减轻毛细血管扩张，减少渗出、水肿，抑制白细胞浸润及吞噬反应细胞浸润及吞噬反应 缓解红、肿、热、痛缓解红、肿、热、痛炎症晚期：炎症晚期：抑制毛细血管和纤维母细胞增生抑制毛细血管和纤维母细胞增生延缓肉芽组延缓肉芽组织生成织生成防止粘连及瘢痕形成防止粘连及瘢痕形成减轻后遗症减轻后遗症（1 1）诱导合成脂皮素）诱导合成脂皮素抑制抑制PLAPLA2 2的作用的作用（2 2）抑制）抑制iNOSiNOS和和COX2COX2等的表达等的表达（3 3）抑制多种炎性细胞因子如）抑制多种炎性细胞因子如IL-1IL-1、TNFTNF等生成、等生成、（- -）细胞粘附分子和趋化因子表达，并影响其细胞粘附分子和趋化因子表达，并影响其生物效应。生物效应。（4 4）诱导细胞凋亡）诱导细胞凋亡（5 5）（- -）DNADNA合成合成（- -）毛细血管、成纤维细胞）毛细血管、成纤维细胞增生，胶原合成。增生，胶原合成。但同时：但同时：降低机体的防御功能，易诱发感染降低机体的防御功能，易诱发感染/ /感染扩散感染扩散影响创面愈合影响创面愈合2.2.抗免疫与抗过敏作用抗免疫与抗过敏作用抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；干扰淋巴干扰淋巴细胞对抗原的识别及阻断淋巴母细胞的增殖。细胞对抗原的识别及阻断淋巴母细胞的增殖。 参与免疫过程的淋巴细胞参与免疫过程的淋巴细胞小剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫小剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫 （抑制（抑制B B细胞转化为浆细胞细胞转化为浆细胞抗体生成）抗体生成）(4)(4)干扰补体参与的免疫反应干扰补体参与的免疫反应 (5)(5)消除免疫反应所致的炎症反应消除免疫反应所致的炎症反应。（6 6）稳定肥大细胞膜）稳定肥大细胞膜（- -）过敏介质释放）过敏介质释放3. 3. 抗毒作用抗毒作用（1 1）稳定溶酶体膜）稳定溶酶体膜内源性致热原释放内源性致热原释放 (2) (2) 抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的反应反应 机体对内毒素的耐受力迅速退热并缓解毒血症状，对外毒素无效。4.4.抗休克抗休克 扩张痉挛收缩的血管，降低血管对某些缩血扩张痉挛收缩的血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性管物质的敏感性改善微循环改善微循环增强心肌收缩力，稳定溶酶体膜，减少心肌增强心肌收缩力，稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（抑制因子（MDFMDF）的形成的形成抗炎、抗免疫、抗毒作用均参与抗休克，提抗炎、抗免疫、抗毒作用均参与抗休克，提高机体对各种有害刺激的耐受力。高机体对各种有害刺激的耐受力。 但近但近1010余年对大剂量糖皮质激素在严重感染及感染性休余年对大剂量糖皮质激素在严重感染及感染性休克中的应用价值基本被否定。克中的应用价值基本被否定。5. 其他：其他：对血液与造血系统的作用：刺激骨髓造血功能对血液与造血系统的作用：刺激骨髓造血功能( (红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞，但游走、吞噬功能，但游走、吞噬功能),),淋巴细胞减少，淋巴淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。组织萎缩。CNSCNS兴奋：激动、失眠，诱发精神失常，儿童惊兴奋：激动、失眠，诱发精神失常，儿童惊厥厥. . 消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌提高食欲，提高食欲，但诱发但诱发/ /加重溃疡加重溃疡 ACTH, GH, TSHACTH, GH, TSH和和LHLH的释放的释放; ; 促进胎儿肺的发育促进胎儿肺的发育. .骨骼：骨质疏松骨骼：骨质疏松作用机制：作用机制：基因效应和非基因效应基因效应和非基因效应（快速）（快速） 抗炎作用基本机制是基因效应：抗炎作用基本机制是基因效应：进入核内形成进入核内形成GCS-GR-GRE/nGREGCS-GR-GRE/nGRE复合物复合物相关基因转录增加相关基因转录增加/ /减少减少影响参与炎症反应的介质蛋白的水平影响参与炎症反应的介质蛋白的水平抗炎效应抗炎效应GCS + GRGCS + GR 【体内过程】【体内过程】1.1.口服吸收良好口服吸收良好2.2.主要与主要与 CBGCBG 结合，结合率结合，结合率90%90%。 3.3.可的松可的松和和强的松强的松 必须在体内必须在体内( (肝脏肝脏) )转化成转化成氢氢化可的松和强的松龙化可的松和强的松龙才有活性。才有活性。4.4.在肝脏中降解并与硫酸或葡萄糖醛酸结合而在肝脏中降解并与硫酸或葡萄糖醛酸结合而经肾脏排出。经肾脏排出。 作用时间不同分为短效、中效、长效作用时间不同分为短效、中效、长效 随糖代谢作用增强，其抗炎作用增强，水盐随糖代谢作用增强，其抗炎作用增强，水盐代谢作用减弱。代谢作用减弱。【临床应用】【临床应用】1.1.替代疗法（补充疗法）：小剂量替代疗法（补充疗法）：小剂量 用于各种原因引起的用于各种原因引起的GCSGCS减少减少急、慢性肾上腺皮质功能减退症急、慢性肾上腺皮质功能减退症（Addisons diseaseAddisons disease，包括肾上腺危象）包括肾上腺危象）脑垂体前叶功能减退症脑垂体前叶功能减退症肾上腺次全切术后肾上腺次全切术后2.2.严重感染或炎症严重感染或炎症目的：减轻炎症，改善毒血症状，减少炎症后遗症。目的：减轻炎症，改善毒血症状，减少炎症后遗症。(1)(1)严重急性感染严重急性感染细菌性感染：中毒性肺炎、中毒性菌痢、暴发细菌性感染：中毒性肺炎、中毒性菌痢、暴发型流脑及败血症等型流脑及败血症等 足量有效抗菌药物的前提下，足量有效抗菌药物的前提下，GCSGCS作辅助治疗作辅助治疗病毒性感染：一般不用，对重症肝炎、乙脑等病毒性感染：一般不用，对重症肝炎、乙脑等可配合支持疗法应用。可配合支持疗法应用。 水痘、带状疱疹禁用水痘、带状疱疹禁用(2)(2)防止炎症后遗症：用于心、脑、眼、关节、防止炎症后遗症：用于心、脑、眼、关节、胸膜的炎症和大面积烧伤，防止粘连和疤痕形成。胸膜的炎症和大面积烧伤，防止粘连和疤痕形成。3.3.自身免疫性疾病及过敏性疾病自身免疫性疾病及过敏性疾病(1)(1)自身免疫性疾病：肾病综合征、全身性自身免疫性疾病：肾病综合征、全身性红斑狼疮、皮肌炎、严重风湿病，等。红斑狼疮、皮肌炎、严重风湿病，等。 (2)(2)过敏性疾病：严重哮喘或哮喘持续状态，过敏性疾病：严重哮喘或哮喘持续状态，严重过敏反应严重过敏反应(3)(3)异体器官移植术后产生的排斥反应：异体器官移植术后产生的排斥反应：预防用药，与其他免疫抑制药合用。预防用药，与其他免疫抑制药合用。4.4.抗休克治疗抗休克治疗感染中毒性休克疗效好感染中毒性休克疗效好 足量有效抗菌药物治疗下足量有效抗菌药物治疗下 早期、大剂量、短时突击使早期、大剂量、短时突击使用用过敏性休克过敏性休克 AdrAdr首选，首选，GCSGCS为次选为次选低血容量性休克、心源性休克低血容量性休克、心源性休克 针对病因治疗针对病因治疗+ +GCSGCS辅助治辅助治疗疗 5.5.血液病血液病 急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤 再生障碍性贫血、粒细胞再生障碍性贫血、粒细胞症和血小板症和血小板症、症、过敏性紫癜过敏性紫癜 6. 6.局部应用局部应用 一般皮肤病：湿疹、接触性皮炎、牛皮癣等一般皮肤病：湿疹、接触性皮炎、牛皮癣等 软膏、霜剂局部外敷软膏、霜剂局部外敷 肌肉韧带和关节劳损：肌内或关节腔内注射肌肉韧带和关节劳损：肌内或关节腔内注射【不良反应】不良反应】1.1.超生理量长期使用引起的不良反应超生理量长期使用引起的不良反应1 1）诱发或加重感染。）诱发或加重感染。2 2）CNSCNS兴奋，失眠、诱发癫痫和精神病。兴奋，失眠、诱发癫痫和精神病。3 3）类肾上腺皮质功能亢进综合征：）类肾上腺皮质功能亢进综合征： （Cushings syndromeCushings syndrome）与物质代谢和水盐代谢紊乱有关，停药后可自与物质代谢和水盐代谢紊乱有关，停药后可自行消退。行消退。 饮食应注意：低盐、低糖、高蛋白、补钾饮食应注意：低盐、低糖、高蛋白、补钾4)4)诱发或加重溃疡诱发或加重溃疡5)5)高血压、动脉粥样硬化高血压、动脉粥样硬化6)6)骨质疏松骨质疏松与骨缺血性坏死：与骨缺血性坏死： 血管收缩、缺氧血管收缩、缺氧; ; 脂肪堵塞骨皮质内血管通道脂肪堵塞骨皮质内血管通道股股骨头缺血性坏死骨头缺血性坏死髋关节功能障碍。髋关节功能障碍。7 7）肌肉萎缩、伤口愈合延迟、小儿生长发育迟缓、）肌肉萎缩、伤口愈合延迟、小儿生长发育迟缓、畸胎等畸胎等8)8)其他：诱发糖尿病，眼内压升高，白内障等其他：诱发糖尿病，眼内压升高，白内障等 。2.2.停药反应停药反应(1)(1)医源性肾上腺皮质功能不全医源性肾上腺皮质功能不全原因：长期用药，负反馈抑制原因：长期用药，负反馈抑制ACTHACTH分泌分泌肾上腺肾上腺皮质萎缩。皮质萎缩。表现：多数无，遇应激出现肾上腺危象。表现：多数无，遇应激出现肾上腺危象。治疗：立即给予足量治疗：立即给予足量GCSGCS抢救。抢救。预防：预防：1) 1) 缓慢减量缓慢减量, , 不可骤然停药；不可骤然停药；2) 2) 应尽量减低每日维持量或采用隔日给药法；应尽量减低每日维持量或采用隔日给药法；3) 3) 在停药数月或更长时间内如遇应激情况在停药数月或更长时间内如遇应激情况( (如感如感染染, , 外伤外伤, ,出血出血, ,手术等手术等) )，应及时给予足量糖皮，应及时给予足量糖皮质激素。质激素。(2)(2)反跳现象反跳现象突然停药或减量过快致原病复发或加重突然停药或减量过快致原病复发或加重的现象。的现象。原因：产生依赖性或病情尚未完全控制。原因：产生依赖性或病情尚未完全控制。恢复恢复GCSGCS治疗，逐渐减量停药。治疗，逐渐减量停药。【禁忌症】【禁忌症】 利、弊，严格掌握适应症。利、弊，严格掌握适应症。严重精神病和癫痫、活动性溃疡、创伤、高严重精神病和癫痫、活动性溃疡、创伤、高血压、糖尿病、孕妇、抗菌药不能控制的感血压、糖尿病、孕妇、抗菌药不能控制的感染。染。【用法及疗程】【用法及疗程】1.1.大大剂剂量量突突击击疗疗法法：用用于于严严重重感感染染和和休休克克（不不超超过过3-5d)3-5d)。 2.2.小剂量替代疗法：用于小剂量替代疗法：用于GCSGCS减少的疾病。减少的疾病。3.3.一一般般剂剂量量长长期期疗疗法法：用用于于自自身身免免疫疫性性疾疾病病、过过敏性疾病、血液病。敏性疾病、血液病。4.4. 隔日疗法：隔日疗法：对垂体皮质轴的（对垂体皮质轴的（- -）。）。5.5. GCSGCS的的分分泌泌具具昼昼夜夜节节律律性性，每每日日早早晨晨为为分分泌泌高高峰，午夜最低。峰，午夜最低。 将将2 2日日药药量量在在隔隔日日早早晨晨（8 8AMAM）一一次次给给予予。中中效效药物（强的松、强的松龙）药物（强的松、强的松龙）本章小结 目的要求：1.掌握糖皮质激素的主要生理和药理作用，作用原理，临床应用，不良反应及应用注意事项。2.了解糖皮质激素的分类和化学结构。