威海市立医院威海市立医院 李振光李振光Mar26,2016帕金森病的早期诊断帕金森病的早期诊断Early diagnosis of Parkinsons disease PD概概 述述n帕金森病(PD)是常见的神经退行性疾病之一，65岁人群中患病率约为1.7，80岁后患病率高达4。我国约有260万帕金森病患者。n发病机制不明，涉及老化、遗传、环境因素，导致线粒体功能异常与氧化应激、炎症、兴奋毒与钙超载、免疫异常、泛素蛋白酶体异常、蛋白降解异常、凋亡、与自噬等。帕金森病发生的危险因素帕金森病发生的危险因素单基因型帕金森病单基因型帕金森病帕金森病发生的危险因素World Parkinsons Disease Dayp欧洲帕金森病联合会从1997年开始，将每年的 4月月11日日被确定为“世界帕金森病日”(World Parkinsons Disease Day)。p纪念英国内科医生James Parkinson生日。 PD病理改变病理改变n大体病理大体病理：n中脑黑质、脑桥蓝斑、迷走神经背核处脱色，中脑黑质、脑桥蓝斑、迷走神经背核处脱色，以黑质为著；以黑质为著；PD病理改变病理改变n镜下：镜下：n(1)黑质多巴胺（黑质多巴胺（DA）能神经元大量脱失；）能神经元大量脱失；(2)残存胞浆中出现嗜酸性残存胞浆中出现嗜酸性Lewy小体小体（主要成分为主要成分为-突触突触核蛋白核蛋白- - synuclein、神经丝蛋白、泛素、蛋白酶体成分等）。、神经丝蛋白、泛素、蛋白酶体成分等）。PD的病理改变的病理改变病理改变病理改变:多巴胺能神经元的进行性脱失、路易小体形成多巴胺能神经元的进行性脱失、路易小体形成病理过程病理过程n2003年德国年德国BraakH提出提出帕金森病病理变化分为帕金森病病理变化分为6期，而帕金森病典型的运期，而帕金森病典型的运动症状发生在第动症状发生在第3期以后期以后nBraakH,DelTrediciK,RbU.StagingofbrainpathologyrelatedtosporadicParkinsonsdisease.NeurobiolAging.2003;24(2):197-211.GermanyBraak stageBraak stageBraak stage: 认知障碍认知障碍运动障碍前期运动障碍前期nStage1：延髓：延髓IX、X运运动神经背核、嗅球、嗅动神经背核、嗅球、嗅球前核球前核嗅觉障碍嗅觉障碍；nStageII：桥脑蓝斑及蓝：桥脑蓝斑及蓝斑下核、网状核、中缝斑下核、网状核、中缝核核自主神经功能及睡自主神经功能及睡眠障碍眠障碍；运动障碍期运动障碍期 nStageIII：中脑黑质致中脑黑质致密部密部运动症状运动症状（四主（四主征）；征）；nStageIV：前脑皮层、前脑皮层、颞叶中间皮质（穿内嗅颞叶中间皮质（穿内嗅带）和旧皮质（海马带）和旧皮质（海马CA2区）区）运动症状、运动症状、早期记忆障碍早期记忆障碍 运动精神障碍期运动精神障碍期nStageV：前额新皮质前额新皮质运动波动，疲劳运动波动，疲劳；nStageVI：新皮质、运动前区、初级感觉运新皮质、运动前区、初级感觉运动区动区抑郁、视幻觉、痴呆、精神症状；抑郁、视幻觉、痴呆、精神症状；n延髓延髓桥脑桥脑中脑中脑大脑皮层大脑皮层国际运动障碍协会（国际运动障碍协会（MDS）2015年公布了修订版的最新诊断标准。年公布了修订版的最新诊断标准。与英国脑库标准相比，与英国脑库标准相比，增加了非运动症状在诊断中的作用增加了非运动症状在诊断中的作用，并且对，并且对诊断的确定性进行了分类（确诊诊断的确定性进行了分类（确诊 PD 和很可能和很可能 PD）。）。 MDS：诊断标准诊断标准n1.帕金森症状（帕金森症状（parkinsonism）；）；2.支持标准；支持标准；3.绝对排除绝对排除标准；标准；4.警示征（警示征（Redflags）。）。n首要核心标准是明确帕金森症状，定义为：运动迟缓，并且至首要核心标准是明确帕金森症状，定义为：运动迟缓，并且至少存在静止性震颤或强直这两项主征的一项。少存在静止性震颤或强直这两项主征的一项。n即：即：运动迟缓运动迟缓+ +（静止性震颤或（和）强直）。（静止性震颤或（和）强直）。n把前版的把前版的posturalinstability（姿势不稳）去掉，由原来的四（姿势不稳）去掉，由原来的四主征减为三个。主征减为三个。2.支持性标准支持性标准 n（1）多巴胺能药物有明确疗效；）多巴胺能药物有明确疗效；n（2）左旋多巴引起的异动症（）左旋多巴引起的异动症（dyskinesia）；）；n（3）肢体的静止性震颤；）肢体的静止性震颤；n（4）两个非运动症状：）两个非运动症状：a.嗅觉减退嗅觉减退；b.MIBG心脏心脏SPECT成像显示成像显示心脏去交感神经支配心脏去交感神经支配。静止性震颤静止性震颤n4-6Hz。肌张力障碍性震颤和特发性震颤的患者经常出现动作性震颤和姿势性震颤，而非静止性震颤。n部分患者具有PD和和ET双重震颤特点双重震颤特点导致诊断困难。n震颤评估应该包括上臂举起上臂举起以放松的姿势对患者进行检查，以寻找持续的姿势及动作中的静止性震颤。n静止性震颤可能仅在其他“分心任务分心任务”时，如倒计数、步行或对侧手指敲击倒计数、步行或对侧手指敲击等情况下出现。震颤也可能在指-鼻试验中出现。n常在绘制阿基米德螺旋和书写句子阿基米德螺旋和书写句子时检查患者的书写（图1）。n将水从一个水杯倒至另一个水杯时，肌张力障碍性震颤可能特别严重。非PD震颤的重要特点包括明显的书写震颤以及动作性震颤比静止性震颤更突出书写震颤以及动作性震颤比静止性震颤更突出。肌张力障碍性震颤和肌张力障碍性震颤和PDPD的书写：肌张力障碍震颤的书写：肌张力障碍震颤: :没有写字过小和不没有写字过小和不对称性震颤；对称性震颤；PD:PD:不对称性、渐进性写字过小。不对称性、渐进性写字过小。静止性震颤静止性震颤 n患者坐在椅子上放松，双手放置于膝盖或进行“分心任务”，如倒计数倒计数或以放松的姿势躺在沙发上躺在沙发上对静止性震颤进行评估。n开始运动时，PD患者的震颤常停止，但不久可能会再次出现出现震颤。PD震颤可以影响口唇、下巴和腿部，而头部和颈部震颤头部和颈部震颤少见少见。nPD是一种非对称疾病非对称疾病，发病及整个病程呈非对称性是重要的支持性标准。nNMS有助于有助于PD早期诊断早期诊断，包括嗅觉减退或丧失、便秘和快速动眼睡眠行为障嗅觉减退或丧失、便秘和快速动眼睡眠行为障碍（碍（RBD）。）。肌张力障碍性震颤肌张力障碍性震颤n肌张力障碍性震颤（肌张力障碍性震颤（DT）：）：当身体的某个部位受到肌张力障碍影响后出现的姿势性/动作性震颤。一般来说为局灶性震颤，振幅不规则，频率各异（大部分7Hz）。nDT主要为局限性、节段性肌张力障碍，典型的代表性疾病有：痉挛性斜颈、典型的代表性疾病有：痉挛性斜颈、原发性书写震颤、痉挛性构音障碍与原发性书写震颤、痉挛性构音障碍与Meige综合征。综合征。n颈部肌张力障碍伴头部震颤颈部肌张力障碍伴头部震颤是DT的最常见的形式。约20肌张力障碍患者存在上肢的姿势性震颤上肢的姿势性震颤。n原发性书写震颤原发性书写震颤（PWT）是一种主要或仅发生在书写情况下的震颤。肌张力障碍性震颤肌张力障碍性震颤n任务特异性任务特异性DT。例如一种只有在说话或者尝试饮水说话或者尝试饮水时才出现的5Hz的下下颌震颤颌震颤，或者由于微笑引起的嘴唇震颤微笑引起的嘴唇震颤，或者在口唇肌张力障碍患者中出现的说话震颤或口舌震颤说话震颤或口舌震颤。这些震颤的病理生理机制大部分未知，但很可能与导致肌张力障碍本身的基底节异常有关。n肌张力障碍性震颤的特点包括拇指延伸震颤、阵发性跳动、具有任务或位拇指延伸震颤、阵发性跳动、具有任务或位置的特殊性。置的特殊性。患者不具备真正的运动迟缓和左旋多巴反应。n肌张力障碍和特发性震颤患者中，多巴胺转运扫描（123I-FP-CITSPECT扫描（DaTSCAN）显示正常显示正常。n治疗方面：安坦、氯硝西泮、安坦、氯硝西泮、DBS.单症状性静止性震颤单症状性静止性震颤n一些患者表现为静止性震颤，与PD震颤具有相同的临床特点，但没有运动迟缓或无PD的其他特点。n如果上述症状持续超过两年超过两年，即可称为“单症状性静止性震颤”。患者综合功能成像可显示多巴胺能神经损伤，这表明该疾病经常是PD的临床限制类型。n这些患者不宜诊断为PD，除非患者出现迟缓。特发性震颤特发性震颤 n特发性震颤特发性震颤（essentialtremor，ET)是最常见的运动障碍性疾病，主要为手、头部手、头部及身体其他部位的及身体其他部位的姿位性和运动性震颤姿位性和运动性震颤。n本病的震颤，在注意力集中、精神紧张、疲劳、饥饿时加重，多数病例在多数病例在饮酒后饮酒后暂时消失，次日加重。多有阳性家族史（暂时消失，次日加重。多有阳性家族史（60% 60% ）。）。n主要影响上肢，也可以影响头、腿、躯干、发声和面部肌肉上肢，也可以影响头、腿、躯干、发声和面部肌肉。表现为姿位性震颤，可同时含有运动性、意向性或静止性震颤成分。n震颤可能在指向目的的运动中加重（意向性意向性）。书写的字可能变形，但不会表现为写字过小。另一个常影响的部位是颅颈肌肉群，头部、舌或发声肌均可累计头部、舌或发声肌均可累计，表现为病人手部严重的姿位性震颤和头部震颤手部严重的姿位性震颤和头部震颤，包括垂直的“点头”运动和水平的“摇头”运动。软腭、舌的震颤会导致发声困难。软腭、舌的震颤会导致发声困难。震颤鉴别震颤鉴别n静息性震颤静息性震颤的评估最好是让患者在安静、仰卧位、嘴微张的情况下进行一种脑力活动的评估最好是让患者在安静、仰卧位、嘴微张的情况下进行一种脑力活动（如倒数数），（如倒数数），此时帕金森病的静息性震颤会加重，而特发性震颤中的所有静息性组分均会被抑制。n姿势性震颤姿势性震颤可在让患者伸出双手或将双手置于颏部下方伸出双手或将双手置于颏部下方2030秒出现秒出现。患者可能报告在握重物如书或杯子时会出现更明显的姿势性震颤。n特发性震颤特发性震颤的姿势性震颤可在采取一种姿势或站姿的动作中采取一种姿势或站姿的动作中（如伸出双手时）开始出现。帕金森病的姿势性震颤通常会在完成一种体位（如上臂伸出）后，以帕金森病的姿势性震颤通常会在完成一种体位（如上臂伸出）后，以潜伏形式重现潜伏形式重现。n运动性震颤运动性震颤可在床边进行指鼻试验轻易测出，而其真正的严重程度可在如书写、进食或喝水等协调运动中被更准确地引出。任务执行特异性震颤经常未被识别，而会在精细运动如书写、演奏音乐或职业活动中书写、演奏音乐或职业活动中变得明显。n直立性震颤直立性震颤是肢体在保持体位（如保持手的伸展）时进行等长收缩期间出现的，而患者在站立时比行走时更为明显。震颤鉴别震颤鉴别n震颤部位也有助于震颤的鉴别诊断。n出现在面部面部（如唇部和颏部唇部和颏部）或或单一手指单一手指的震颤更可能表明是帕金森病。孤立的孤立的头部震颤头部震颤可能是由特发性震颤或颈部肌张力障碍引起。n下颌部震颤下颌部震颤在特发性震颤和帕金森病中均可出现。n震颤的频率震颤的频率可被分为低频（7Hz），并且当振幅接近或超过4cm时被认为是严重的震颤。特发性震颤叠加特发性震颤叠加n在特发性震颤(ET)病人中，PD的发病率比正常对照人群高得多，即使在大于60岁的特发性震颤病人中，PD的危险度是同年龄组的随机人群的24倍。n用特发性震颤叠加(ETPLUS)来表示，如特发性震颤叠加帕金森病(ETPLUSPD)。运动迟缓运动迟缓nMDS的PD评定量表（MDS-UPDRS）建议，通过检查重复动作检查重复动作，通常是手指手指- -手指敲击，旋前，旋后动作，脚尖敲击和脚跟跺脚手指敲击，旋前，旋后动作，脚尖敲击和脚跟跺脚来发现帕金森病运动迟缓。n还存在一种特殊类型的运动迟缓，表现为重复性移动的速度和振幅重复性移动的速度和振幅进行性缺失进行性缺失。MDS-UPDRS中规定，动作要评估10次以上次以上。n其他因素可影响重复性动作，包括关节炎、运动障碍、抑郁症、强迫症、小脑疾病、肌张力障碍以及认知障碍等。PD运动障碍亚型运动障碍亚型nThegroupsofmotorsubtypesofPDinclude（1）tremordominant（2）akinetic-rigiddominant（少动少动- -强直型强直型）（3）posturalinstabilityandgaitdisturbances（4）mixed.鉴别诊断：鉴别诊断：OPCA大脑大脑T1MR扫描（轴向）显示多系统萎缩（扫描（轴向）显示多系统萎缩（MSA）患者）患者“十字十字糖霜面包糖霜面包”征；将征；将“十字征十字征”定为定为OPCA特征性改变特征性改变鉴别诊断鉴别诊断: : PSP大脑大脑T1MR扫描（矢扫描（矢状）显示进行性核上状）显示进行性核上性麻痹（性麻痹（PSP）患者）患者“蜂鸟蜂鸟”征：中脑及征：中脑及第三脑室后部萎缩第三脑室后部萎缩鉴别诊断鉴别诊断多巴胺活性转运蛋白多巴胺活性转运蛋白（DaT）扫描显示）扫描显示123I-氟氟1（FP-CIT）与纹状体黑质）与纹状体黑质纹状体神经末梢纹状体神经末梢DaT蛋白结蛋白结合。合。（A）正常）正常：在纹状体：在纹状体FP-CIT正常对称特异性结合正常对称特异性结合。（B）帕金森氏病）帕金森氏病：后纹状：后纹状体体FP-CIT特异性结合减少，特异性结合减少，尤其是左侧（尤其是左侧（PKempster45）。）。PET或或SPECTnPET或SPECT可用于评估纹状体内突触前多巴胺能神经末梢的密度突触前多巴胺能神经末梢的密度，以此来反映黑质致密带神经变性的严重程度，包括以下方法：1.采用18F-dopaPET评估芳香族氨基酸脱羧酶的活性芳香族氨基酸脱羧酶的活性；2.采用123I-CITSPECT或123I-FP-CITSPECT评估突触前多巴胺能转运体；突触前多巴胺能转运体；3.采用11C-DTBZPET或18F-DTBZPET评估囊泡单胺转运体囊泡单胺转运体的数量。n优势优势：可用于鉴别PD与其他突触前多巴胺能神经元无缺陷的疾病，如特发性震颤、肌张力障碍性震颤等。n不足不足：不能鉴别PD与其他黑质致密带变性的疾病，如PSP、MSA等。药物性帕金森综合征药物性帕金森综合征n包括多巴胺耗竭剂多巴胺耗竭剂（如丁苯）、多巴胺拮抗剂多巴胺拮抗剂（如止吐药丙氯拉嗪和胃复安）和抗精神病药抗精神病药（氟奋乃静，氟哌啶醇）。n有研究称丙戊酸钠丙戊酸钠可引起帕金森病。高剂量桂利嗪和氟桂利嗪氟桂利嗪也可引起帕金森病。含有kava-kava（卡瓦胡椒）和利血平（卡瓦胡椒）和利血平可引起严重的帕金森综合征。n在东欧国家，含有锰化麻黄碱锰化麻黄碱的非法精神兴奋剂药物都可造成严重的耐药性帕金森病，具有相关的脑锰毒性。n药物所致帕金森病作用可能需要停药长达一年才能缓解停药长达一年才能缓解。药物引起的帕金森病的DaTscan正常，主要由于多巴胺D2受体阻断所致。路易体痴呆路易体痴呆n路易体痴呆（dementiawithLewybody，DLB）是最常见的神经变性病之一，其主要的临床特点为波动性认知功能障碍、视幻觉和类波动性认知功能障碍、视幻觉和类似帕金森病的运动症状，似帕金森病的运动症状，患者的认知障碍常常在运动症状之前出现，主要病理特征为路易氏体（Lewybody,LB）广泛分布于大脑皮层及脑干。n近年研究认为DLB占老年期痴呆的15%-20%，仅次于阿尔茨海默病。Lewy体是-突触核蛋白突触核蛋白由可溶性变为不溶性异常聚集而成。路易体痴呆路易体痴呆(DLB)n一天至数天之内有多次意识模糊和清醒状态的交替一天至数天之内有多次意识模糊和清醒状态的交替；约50%的患者出现帕金帕金森症状森症状包括躯干的弓形姿势、平衡障碍、肌肉强直；视幻觉视幻觉；妄想；处理视觉信息困难；快动眼睡眠（REM）的梦境异常；睡眠障碍；植物功能异常；严重程度小于阿尔茨海默病的记忆障碍等。nDLB与PDD的病理一致，是与突触核蛋白有关的同一类疾病的不同临床类型。帕金森综合症1年内出现痴呆为DLB。帕金森病的非运动症状帕金森病的非运动症状n非运动症状非运动症状（NonmotorSymptoms，NMS）相当普遍相当普遍。n主要包括：主要包括：快动眼睡眠行为障碍、精神异常、自主神经功能紊乱、睡眠行为障碍、精神异常、自主神经功能紊乱、感觉障碍（早期嗅觉障碍）、智能减退等。感觉障碍（早期嗅觉障碍）、智能减退等。nNMS贯穿于贯穿于PD始终始终，已知，已知PD患者在出现运动症状前可有非运动患者在出现运动症状前可有非运动症状。一项研究表明，症状。一项研究表明，21经尸检证实的经尸检证实的PD患者最初仅表现为非患者最初仅表现为非运动症状。运动症状。n目前对其认识不足。平均每位患者有目前对其认识不足。平均每位患者有12项项非运动症状。如嗅觉减非运动症状。如嗅觉减退、便秘、抑郁、焦虑、幻觉、睡眠障碍、认知损害、排尿困难、退、便秘、抑郁、焦虑、幻觉、睡眠障碍、认知损害、排尿困难、疼痛等。疼痛等。PD运动症状前期非运动症状运动症状前期非运动症状感觉症状感觉症状 n疼痛疼痛是常见的NMS，占所有PD表现的15以上。疼痛疼痛最可能涉及运动受累一侧。许多PD患者先前因疼痛和运动症状被诊断为骨关节炎、退行性脊椎病和肩周炎。n嗅觉减退嗅觉减退是PD的一种常见的非运动症状，发生于80-90的患者，可早于运动症状达40年。在一项大型前瞻性研究中，嗅觉受损比嗅觉受损比PD诊断早诊断早4年年。nREM睡眠行为障碍睡眠行为障碍(RBD)，可早于PD诊断许多年。暴力性质的生动的梦，伴有睡眠时患者尖叫，叫喊和击打。80的表现为睡眠障碍的特发型患者最终出现神经退行性疾病，最常见于PD;但有时还包括其它突触核蛋白疾病，如多系统萎缩和路易体性痴呆。REM睡眠行为障碍可预测白天幻觉。自主神经症状自主神经症状 n自主神经症状是PD的常见症状，尤其是便秘便秘，可以早于运动障碍。便秘可早于PD运动症状达12年。n部分患者可表现为尿急、尿失禁、夜尿增多尿急、尿失禁、夜尿增多。n55的患者出现唾液分泌过多和流涎唾液分泌过多和流涎；在PD诊断前5年即出现自主功能障碍。n其它的自主功能方面的症状包括勃起功能障碍、头晕、勃起功能障碍、头晕、体温调节紊乱、直立性低血压、疲劳和出汗紊乱。体温调节紊乱、直立性低血压、疲劳和出汗紊乱。神经精神症状神经精神症状 n前瞻性研究发现早期PD及运动前期存在抑郁和焦虑。抑郁和焦虑。n抑郁症可在PD确诊前10年发生；n其他神经精神症状包括：认知功能障碍（认知功能障碍（MCI-PDD）、）、性格改变、幻觉、妄想、焦虑、冲动控制障碍和嗜睡。性格改变、幻觉、妄想、焦虑、冲动控制障碍和嗜睡。嗅觉缺失可以是帕金森病的第一个体征嗅觉缺失可以是帕金森病的第一个体征Non-motorsymptoms(NMS)Quest PD患者非运动症患者非运动症状负担分级状负担分级推荐临床推荐临床NMS治疗流程治疗流程NMS治疗治疗早期诊断早期诊断nPD早期的早期的嗅觉减退、视幻觉、凝视障碍嗅觉减退、视幻觉、凝视障碍（凝视时出现眼震，眼球（凝视时出现眼震，眼球固定不稳固定不稳ocularfixationinstability）具有一定特征性。具有一定特征性。n病初或早期跌倒、对左旋多巴反应差、对称症状、迅速进展、缺乏病初或早期跌倒、对左旋多巴反应差、对称症状、迅速进展、缺乏震颤、自主神经显著异常等有利于震颤、自主神经显著异常等有利于PD与其他帕金森综合症鉴别。与其他帕金森综合症鉴别。nTheAAN(AmericanAcademyofNeurology)guidelinesrecommendedthatinitialorearlyfalling,poorresponsetolevodopa,symmetryatonset,rapidprogression,lackoftremor,anddysautonomia（自主神经异常（自主神经异常）shouldbeusedtodistinguishPDfromotherformsofparkinsonismearlyinthediseasecourse.临床前期的神经影像学标记物临床前期的神经影像学标记物临床前期的神经生化标记物临床前期的神经生化标记物早期诊断标记物：中国经验早期诊断标记物：中国经验n以嗅觉障碍、睡眠障碍嗅觉障碍、睡眠障碍（RBD）为代表的NMS可早于PD运动症状多年出现，是有价值的早期诊断临床表型标志物。n修订的中国版嗅棒中国版嗅棒（sniffin sticks）测试，发现66.4%的PD患者存在嗅觉障碍，其对PD诊断的敏感性和特异性分别为86%和81%；n修订的中国版PD睡眠量表睡眠量表（PDSS），），并利用其与多导睡眠记录仪（PSG）等进行评估，RBD对早期PD的预测率达到50%。早期诊断标记物：中国经验早期诊断标记物：中国经验nPD患者黑质区高回声（黑质区高回声（SN+）已成为PD生物标志物之一。我们研究发现，PD患者中脑黑质异常高回声区的阳性率显著高于原发性震颤（ET）患者（48.6%对15.4%），具有一定的特异性，也可用于PD的鉴别诊断。n尽管大多数PD呈散发性，但约有20%30%的的PD有遗传倾向有遗传倾向。常见的PD致病基因有-synuclein、Parkin、泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）、Nurr1、LRRK2和DJ-1等，上述突变基因是非常重要的生物标志物。早期诊断标记物早期诊断标记物n研究显示，PD患者外周血淋巴细胞转录因子（Nurr1和和PITX3）和钾通道钾通道Kir2家族（家族（Kir2.12.4）mRNA的表达较正常对照明显降低，这不仅能成为早期诊断的生物标志物，也能够用于评估病程进展和疾病严重程度。n发现PD患者唾液中人超氧化物歧化酶唾液中人超氧化物歧化酶1（SOD-1）和）和DJ-1含量含量较对照组增高近1倍，且DJ-1在不同病程和临床表型中含量有明显差异。早期诊断标记物：中国经验早期诊断标记物：中国经验n对疑似PD或PD高危人群（例如有PD家族史）的患者首先进行嗅棒测试、头颅中脑黑质超声、嗅棒测试、头颅中脑黑质超声、PDSS评估及评估及PSG监测，同时进行上述体液标志监测，同时进行上述体液标志物的检测，最后进行物的检测，最后进行fMRI等检查等检查，以提高早期确诊率。在早期在早期PD诊断中报道的可能的生物标志物诊断中报道的可能的生物标志物n(A)显示显示10例未治疗的例未治疗的PD患者；患者；(A.B)所有患者所有患者突触核蛋白以及突触核蛋白以及3-硝基硝基-酪氨酸（线粒体应激的一种标志物）染色阳性酪氨酸（线粒体应激的一种标志物）染色阳性；(E.F)对照者染色阴性对照者染色阴性。PD早期诊断困难早期诊断困难nHughes等通过尸检发现约等通过尸检发现约24%PD诊断不正确诊断不正确，最常误诊为：，最常误诊为：进行性核上性麻痹（进行性核上性麻痹（PSP）、多系统萎缩（）、多系统萎缩（MSA）和）和Alzheimers病。还可误诊为病。还可误诊为皮质基底节变性、路易体痴呆、皮质基底节变性、路易体痴呆、特发性震颤、肌张力障碍性震颤、血管性帕金森综合症、药特发性震颤、肌张力障碍性震颤、血管性帕金森综合症、药物诱导帕金森综合症等。物诱导帕金森综合症等。nHughesetalfoundthatnearly24%ofPDdiagnoseswereincorrect(whenconfirmedbyautopsy),withthemostcommonmisdiagnosesincludingprogressivesupranuclearpalsy(PSP),multiplesystematrophy(MSA),andAlzheimersdisease.PD早期诊断困难早期诊断困难n下列六个特征下列六个特征“不支持不支持”帕金森病的诊断：帕金森病的诊断：n（1）早期反复跌倒发作；早期反复跌倒发作；（2）对对L-DOPA治疗反应差；治疗反应差；（3）症状对称发症状对称发病；病；（4）病情迅速进展（病情迅速进展（3年达年达HoehnandYahr3期）；期）；（5）缺少震颤缺少震颤；（6）早期严重植物神经功能障碍（尿便失禁、尿储留需要导尿、持续勃起早期严重植物神经功能障碍（尿便失禁、尿储留需要导尿、持续勃起障碍、症状性体位性低血压）。障碍、症状性体位性低血压）。nThefollowingclinicalfeaturesinearlystagesofdiseaseshouldbeconsideredtodistinguishPDfromotherparkinsoniansyndromes:1)fallsatpresentationandearlyinthediseasecourse,2)poorresponsetolevodopa,3)symmetryatonset,4)rapidprogression(toHoehnandYahrstage3in3years),5)lackoftremor,and6)dysautonomia(urinaryurgency/incontinenceandfecalincontinence,urinaryretentionrequiringcatheterization,persistenterectilefailure,orsymptomaticorthostatichypotension)(LevelB)PD早期诊断困难早期诊断困难nPD平均发病年龄为平均发病年龄为62.4岁；岁；MSA为为55.9岁。岁。nPD症状出现到死亡平均时间为症状出现到死亡平均时间为13.2年；年；MSA为为6.8年年nThemeanageofpatientsintheMSAgroupwas55.9yearscomparedwith62.4yearsinthePDgroup,andtherewasasignificantdifferenceinmeandiseasedurationpriortodeath.MSApatientssurvivedanaverageof6.8yearsaftersymptomonsetcomparedwith13.2yearsinpatientswithPD(P.0005).MSA与与PD鉴别鉴别n下列四项特点有利于下列四项特点有利于“MSA”的诊断：的诊断：（1 1）早期严重的植物神经功能障碍；）早期严重的植物神经功能障碍；(definedassymptomaticposturalhypotension,urinaryurgeincontinence,fecalincontinence,urinaryretentionrequiringcatheterization,orpersistenterectilefailure),（2）早期对左旋多巴治疗反应差早期对左旋多巴治疗反应差（poorinitialresponsetolevodopa）（3）早期出现运动症状波动早期出现运动症状波动（earlymotorfluctuations）（4）以肢体以肢体强直起病强直起病（initialrigidity）.Thepresenceofany2ofthesefeaturesprovidedasensitivityof87.1%andaspecificityof70.5%fordistinguishingMSAfromPD.脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调Progress in PDn过去十年间过去十年间，对于PD的临床前期及临床研究集中在三个方面三个方面：n首先，个体化治疗方法临床试验的评估，目的是获取针对特定发病机制的疾疾病修饰作用药物。但目前为止并没有成功的报道病修饰作用药物。但目前为止并没有成功的报道，包括腺相关病毒血清型腺相关病毒血清型2（AAV）-神经生长因子、辅酶神经生长因子、辅酶Q10Q10、肌酸、普拉克索及匹格列酮、肌酸、普拉克索及匹格列酮等均得出了阴性结果；n新治疗靶点及帕金森病动物模型，一些正在进行的临床研究试图揭示伊沙地伊沙地平（平（Isradipine）、咖啡因、尼古丁、谷胱甘肽及）、咖啡因、尼古丁、谷胱甘肽及GDNF的疾病修饰作用。n另外一些帕金森病临床试验和动物实验在研究a-a-突触核蛋白的主动及被动免突触核蛋白的主动及被动免疫疫的临床作用。Progress in PDn第二第二，是对帕金森病临床症候群的进一步认识，即对疾病过程中非运动症状的精确阐述。研究表明，非运动症状并非帕金森非运动症状并非帕金森病晚期的表现，如嗅觉障碍、情感障碍、胃肠功能改变可能出病晚期的表现，如嗅觉障碍、情感障碍、胃肠功能改变可能出现在运动症状前数年现在运动症状前数年。此外，非运动症状如认知功能的改变可能在刚刚发病或疾病早期即可出现，这些改变均与多巴胺及非多巴胺神经元的变性有关。n这些早期的临床表现为研究者寻找疾病早期的生物学标志及疾早期的临床表现为研究者寻找疾病早期的生物学标志及疾病的修饰治疗提供了依据。病的修饰治疗提供了依据。Progress in PDn第三第三，是对基底节功能的研究取得了很大的进步。关于基底节的功能基底节的功能，经典的描述分为直接及间接途径，起源自纹状体中型多棘投射神经元和不同的输出结构，如内侧苍白球及外侧苍白球。两个通路是完全分隔的，对于运动具有拮抗的作用，直接途径促进运动，间接途径抑制运动。n许多研究证实了该模型并不能涵盖运动中两条通路的全部活动，因此新的模型产生变得非常重要。这种新型模型，能够使纹状体内的两条途径在结这种新型模型，能够使纹状体内的两条途径在结构和功能上互相交织。构和功能上互相交织。此外，推测所有的纹状体中型多棘投射神经元均可影响突触可塑性形成，而具有促进或抑制运动的作用。Basal ganglia dysfunction in PD 帕金森病早期治疗策略帕金森病早期治疗策略 nPD最重要的治疗原则是最重要的治疗原则是个体化个体化。结合年龄、病程、认知、耐受性、依从性、。结合年龄、病程、认知、耐受性、依从性、经济社会状况，经济社会状况，ETC。n延缓疾病进展，早期应用延缓疾病进展，早期应用神经保护剂神经保护剂。n早期应用或联合应用早期应用或联合应用DR激动剂激动剂。n延缓延缓或小量应用多巴胺制剂，尤其是年轻患者。或小量应用多巴胺制剂，尤其是年轻患者。n注意处理注意处理非运动症状非运动症状。n采取采取“滴定滴定”的方法：即从小剂量开始，缓慢增加剂量，在可耐受副作用的剂的方法：即从小剂量开始，缓慢增加剂量，在可耐受副作用的剂量范围内，达到一定的疗效时以该剂量维持（量范围内，达到一定的疗效时以该剂量维持（不求全效不求全效）。）。n策略性改善多巴胺制剂的症状波动、异动症和疗效衰减。策略性改善多巴胺制剂的症状波动、异动症和疗效衰减。(剂型、给药方式、剂型、给药方式、投药频次、应用脱羧酶抑制剂、投药频次、应用脱羧酶抑制剂、COMT抑制剂、抑制剂、MAO-B抑制剂抑制剂、DBS）早期神经保护治疗早期神经保护治疗 n神经保护治疗可定义为延缓或阻止神经元变性的一种干预。nDATATOP研究发现，B型单胺氧化酶抑制剂(MAO-BI)Selegiline可改善PD的症状，延缓左旋多巴的应用，并具有神经保护作用。Rasagiline是一种新型的选择性不可逆的MAO-B抑制剂，对早、晚期PD病人症状的改善均有效。TEMPO试验表明，Rasagiline具有神经保护作用。n抗氧化、促蛋白及蛋白酶体降解与清除、-synuclein折叠。n天然抗氧化剂天然抗氧化剂：肌酸、肌酸、辅酶Q10、姜黄素（curcumin）、茶多酚（teapolyphenol）、胞二磷胆碱、神经节苷脂；米诺环素（抗炎）、米诺环素（抗炎）、咖啡因与尼古咖啡因与尼古丁等。丁等。PD潜在的治疗潜在的治疗潜在的治疗包括潜在的治疗包括：n基因治疗基因治疗（AADC、GAD、GDNF、Neurturin）；n干细胞移植；干细胞移植；n持续性多巴胺能刺激（持续性多巴胺能刺激（CDS）；）；n脑深部电刺激术脑深部电刺激术(DBS)；n重复经颅磁刺激（重复经颅磁刺激（rTMS）；持续性多巴胺能刺激持续性多巴胺能刺激CDSn大量证据提示大量证据提示PD患者左旋多巴相关的运动并发症与非患者左旋多巴相关的运动并发症与非生理的、生理的、不持续的或者脉冲样不持续的或者脉冲样纹状体多巴胺受体的刺纹状体多巴胺受体的刺激有关；激有关；n1998年年Chase等提出通过作用时间长的多巴胺能药物等提出通过作用时间长的多巴胺能药物从理论上提供从理论上提供持续性多巴胺能刺激（持续性多巴胺能刺激（CDS）可以预防可以预防和逆转运动并发症的概念和理论。和逆转运动并发症的概念和理论。丘脑底核丘脑底核脑深部电刺激（脑深部电刺激（DBS）n脑深部电刺激脑深部电刺激(DBS)，又称，又称“脑起搏器脑起搏器”。已经取代苍白球毁损术。特别是。已经取代苍白球毁损术。特别是认识到认识到丘脑底核丘脑底核(STN)对帕金森的控制要优于别的核团后，对帕金森的控制要优于别的核团后，DBS更是显示出其更是显示出其优越性。优越性。nDBS标志着标志着PD的手术治疗进入了神经调控新时代。的手术治疗进入了神经调控新时代。n1987年，法国医生年，法国医生Benabid开始试验使用脑深部电刺激术治疗颤抖症状。脑开始试验使用脑深部电刺激术治疗颤抖症状。脑深部刺激术是深部刺激术是PD治疗史上又一治疗史上又一里程碑里程碑，在其出现之前，在其出现之前，PD治疗只能依靠药治疗只能依靠药物。物。脑深部刺激术可有效控制PD患者的震颤、僵直、运动迟缓等症状，还可减少PD药物的服用剂量，解决了药物治疗过程中出现的症状波动反应、异动症等问题,大大提高了患者的生活质量。DBS靶核选择靶核选择DBS 手术适应证手术适应证nDBS手术适应证手术适应证：典型的典型的PD；曾对左旋多巴制剂有效；曾对左旋多巴制剂有效；经系统的药物治疗后，症状无法控制或出现运动障碍合并症，经系统的药物治疗后，症状无法控制或出现运动障碍合并症，调整药物无改善；调整药物无改善；没有严重的认知、精神障碍及严重脑萎没有严重的认知、精神障碍及严重脑萎缩；缩；确诊后经左旋多巴治疗至少确诊后经左旋多巴治疗至少5年以上。年以上。nDBS的并发症的并发症：定位不准或选择病例不当，导致术后疗效定位不准或选择病例不当，导致术后疗效低于术前评估；低于术前评估；术后脑出血；术后脑出血；术后电极连接点处头皮皮术后电极连接点处头皮皮肤溃烂。肤溃烂。“破坏性治疗破坏性治疗”。 神经调控治疗神经调控治疗n严重震颤的神经调控治疗严重震颤的神经调控治疗nDBS治疗PD震颤的靶点是丘脑腹中间核（VIM）与）与STN。VIM的DBS治疗能有效抑制PD患者的震颤，1995年获得FDA批准。STN是新近选用治疗PD的刺激靶点，位于连合间线AC-PC中点旁开12mm，AC-PC平面下23mm。研究结果提示，STN刺激可以减少PD患者的LD用量，部分患者甚至可以停药，提示STN刺激可能具有减缓或者逆转PD病程的作用。n步态障碍与跌倒的神经调控治疗步态障碍与跌倒的神经调控治疗nDBS治疗步态障碍与跌倒的靶点：脑桥核（脑桥核（PPNPPN）是步态相关脑网络的重要节点，PPN-低频DBS有望改善PD的步态障碍。神经调控治疗神经调控治疗重复经颅磁刺激：重复经颅磁刺激：rTMSn近年研究表明rTMS（RepetitiveTranscranialMagneticStimulation）可显著改善帕金森病患者运动及非运动症状，对其具有潜在的治疗价值。n高频重复磁刺激（5Hz）可以增加大脑皮层的兴奋性。低频重复磁刺激（1HZ）可以降低皮层的兴奋性。nrTMS不仅能够引起生物学效应，对脑皮层网络系统具有重塑作用。与PET、FMRI、MEG并称为“二十一世纪四大脑科学技术二十一世纪四大脑科学技术”。重复经颅磁刺激：重复经颅磁刺激：rTMSnlow-frequencyprimarymotorcortexandhigh-frequencyprefrontalcortex(PFC)stimulationusingthedeepTMS(dTMS)H-coil,asanadd-ontreatmentforParkinsonsdisease(PD).n1Hzstimulationoftheprimarymotorcortex(M1)for15min,followedby10HzstimulationofthePFCfor15min.nImprovementsinNon-motoractivitiesofdailyliving(non-motorADL,MDS-UPDRSpartI)andMotoractivitiesofdailyliving(motorADL,MDS-UPDRSpartII)FranciscoTorres,EstebanVillalon.FrontNeurol.2015;6:210.ThespectrumofthemultimorbidParkinsonsdisease.GIT,gastrointestinal;NMF,non-motorfluctuation;DM,diabetesmellitus;SIBO,smallintestinalbacterialovergrowth;ICD,impulsecontroldisorders;DAWS,dopamineagonistwithdrawalsyndrome.