嗅神经母细胞瘤嗅神经母细胞瘤(ENB)诊断和治疗现状诊断和治疗现状赵路军赵路军 高黎高黎1临床特点临床特点2临床特点临床特点(一一)1924年首先由年首先由Berger 报道报道 病因不明病因不明发病占所有鼻腔肿瘤的发病占所有鼻腔肿瘤的3%-5%至至1997年全世界共报道约年全世界共报道约1000余例余例可发生于任何年龄可发生于任何年龄 两个发病高峰：两个发病高峰：1020岁、岁、 5060岁岁男女发病相似男女发病相似3临床特点临床特点(二二)最常见临床表现最常见临床表现: 鼻塞和鼻出血鼻塞和鼻出血其他有头痛、溢泪、嗅觉丧失、眼球突出、视力障碍、颈部肿块等其他有头痛、溢泪、嗅觉丧失、眼球突出、视力障碍、颈部肿块等有极少数病例出现内分泌异常，主要为抗利尿激素分泌增加和库兴氏综合征有极少数病例出现内分泌异常，主要为抗利尿激素分泌增加和库兴氏综合征4临床特点临床特点(三三)临床检查临床检查:位于鼻顶、上鼻甲或鼻中隔后上方位于鼻顶、上鼻甲或鼻中隔后上方息肉样肿物，部分肿物呈结节状息肉样肿物，部分肿物呈结节状质地偏脆，触之易出血质地偏脆，触之易出血就诊时病变常已累及筛窦，并可侵犯上颌窦、眼眶、视神经、颅底及颅内脑组织就诊时病变常已累及筛窦，并可侵犯上颌窦、眼眶、视神经、颅底及颅内脑组织5临床特点临床特点 (四四)颈部淋巴结转移较多见颈部淋巴结转移较多见累积转移率累积转移率20%-33%就诊时就诊时4%-16%早期病例早期病例 10% Kadish C期期44% 累积远地转移率可高达累积远地转移率可高达33%-40%最常见部位为骨和肺最常见部位为骨和肺少数病人可发生乳腺、大动脉、脾脏、前列腺等的转移少数病人可发生乳腺、大动脉、脾脏、前列腺等的转移6诊断及分期诊断及分期7影像学表现影像学表现无特异性表现无特异性表现MRI:1 加权像肿瘤信号均匀加权像肿瘤信号均匀 ,与肌肉信号相近与肌肉信号相近 ,但低于脑灰质信号但低于脑灰质信号 2 加权像肿瘤表现为稍高或等于脑灰质信号加权像肿瘤表现为稍高或等于脑灰质信号 注射造影剂后呈中等或明显强化注射造影剂后呈中等或明显强化 ,多数强化不均匀多数强化不均匀：侵袭性较强侵袭性较强表现为中等较均匀密度表现为中等较均匀密度, 轻至中度强化，也可明显强化轻至中度强化，也可明显强化部分病例可有钙化部分病例可有钙化8鉴别诊断鉴别诊断其他小圆细胞肿瘤：其他小圆细胞肿瘤：淋巴瘤淋巴瘤小细胞癌小细胞癌黑色素瘤黑色素瘤胚胎性横纹肌肉瘤胚胎性横纹肌肉瘤髓外浆细胞瘤髓外浆细胞瘤Ewings 瘤瘤9病病 理（一）理（一）较典型的肿瘤组织较典型的肿瘤组织均匀一致的小圆细胞均匀一致的小圆细胞真菊形团或假菊形团真菊形团或假菊形团嗜酸性纤维背景嗜酸性纤维背景菊菊形形团团10病病 理（二）理（二）免疫组化检查免疫组化检查阳性标记：阳性标记：NSE，S-100，chromogranin A，synaptophysin阴性标记：阴性标记：EMA、LCA、Keratin、HMB-45、desmin NSE S-100 AE1/AE3 CD5611病病 理（三）理（三）Hyams 病理分级病理分级 (1988) 级级 级级 级级 级级 小叶结构小叶结构 存在存在 存在存在 核分裂相核分裂相 无无 可见可见 较多较多 明显明显 核多型性核多型性 无无 较明显较明显 明显明显 非常显著非常显著 菊形团菊形团 真菊形团真菊形团 真菊形团真菊形团 假菊形团假菊形团 无无 坏死坏死 无无 无无 偶有偶有 常见常见 钙化钙化 可有可有 可有可有 无无 无无12病病 理（四理（四）低病理分级（低病理分级（I/II级）级）5年生存率为年生存率为56%80%，高分级者，高分级者(III/IV级级)为为25% 40% S-100蛋白阴性及蛋白阴性及Ki-67标记指数超过标记指数超过10%与不良预后有关与不良预后有关 13染色体异常染色体异常Riazimand 等应用比较基因组杂交检测等应用比较基因组杂交检测3例例ENB病人病人 15q, 22q, 和染色体和染色体8同时过表达可以作为诊断同时过表达可以作为诊断ENB的一个参考指征的一个参考指征 Riazimand ，et al. Cancer Genet Cytogenet. 2002;136(1):53-7 14染色体异常染色体异常比较基因组杂交技术比较基因组杂交技术(CGH)检测检测22例例ENB100%有有3p的缺失和的缺失和17q的过表达的过表达80%有有1p, 3p/q, 9p, 10p/q的缺失伴的缺失伴17p13, 20p and 22q的过表达的过表达 Bockmuhl，et al. Brain Pathol. 2004 ;14(2):158-6315神经生长因子受体神经生长因子受体10 ENB、5 NPC 和和 5 正常鼻腔嗅神经上皮正常鼻腔嗅神经上皮所有所有ENB病例病例 TrkA 和和 p75 均阳性均阳性NPC细胞及正常嗅神经上皮均无免疫反应细胞及正常嗅神经上皮均无免疫反应神经生长因子与神经生长因子与ENB的发生有关，检测的发生有关，检测 TrkA 和和 p75 可帮助可帮助ENB的诊断的诊断Zhao SP. 湖南医科大学学报. 2003;28(1):50-52 16分分 期（一）期（一）Kadish 分期系统（分期系统（1976)期：肿瘤局限于鼻腔期：肿瘤局限于鼻腔期：肿瘤侵及副鼻窦期：肿瘤侵及副鼻窦期：肿瘤超出鼻腔和副鼻窦范围期：肿瘤超出鼻腔和副鼻窦范围Foote 改良分期（改良分期（1993)D期：颈部淋巴结或远处转移期：颈部淋巴结或远处转移17分分 期（二）期（二）Dulguerov TNMDulguerov TNM分期（分期（19921992）：T1T1：肿瘤累及鼻腔和：肿瘤累及鼻腔和/ /或副鼻窦（不包括蝶窦），但筛窦最上筛小房未受侵或副鼻窦（不包括蝶窦），但筛窦最上筛小房未受侵T2T2：肿瘤累及鼻腔和或副鼻窦（包括蝶窦），：肿瘤累及鼻腔和或副鼻窦（包括蝶窦）， 同时侵达或破坏筛板同时侵达或破坏筛板T3T3：肿瘤侵入眶内或突入前颅窝，未累及硬脑膜：肿瘤侵入眶内或突入前颅窝，未累及硬脑膜T4T4：肿瘤侵及脑组织：肿瘤侵及脑组织N0N0：无颈淋巴结转移：无颈淋巴结转移N1N1：任何形式的颈淋巴结转移：任何形式的颈淋巴结转移M0M0：无远处转移：无远处转移 M1: M1: 远处转移远处转移18治疗方法治疗方法19手手 术术 Spaulding报道：报道： 2年生存率年生存率 Kadish C期期颅外切除：颅外切除： 70% （7/10） 50%(2/4)颅面联合手术：颅面联合手术： 87%（13/15） 88%(7/8) (P0.05)手术切除的彻底程度明显影响预后手术切除的彻底程度明显影响预后颅面联合手术治疗效果相对较好颅面联合手术治疗效果相对较好20手手 术术颅面联合手术：颅面联合手术：Smith 1954年首次描述年首次描述Doyle等等1971年首次用于治疗年首次用于治疗ENB面部瘢痕和畸形面部瘢痕和畸形围手术期及术后并发症高达围手术期及术后并发症高达26%21手手 术术前开颅联合内镜手术：前开颅联合内镜手术：Aevaiah AK et al. BostonKadish A 3 cases, B 1 cases, C 3 casesT1 3 cases, T2 2 cases, T4 2 casesAll received radiotherapyAverage follow-up: 62.3 monthsTwo had disease recurrenceNone died of disease Anand K, et al. Laryngoscope 2003;113:2086-9022手手 术术游学俊等提出：游学俊等提出：若病变没有浸润至颅内或框内，采用鼻内径路若病变没有浸润至颅内或框内，采用鼻内径路若肿瘤主要向侧向生长已达翼腭窝，采用面正中掀开径路若肿瘤主要向侧向生长已达翼腭窝，采用面正中掀开径路肿瘤已浸润至脑组织，采用额下径路肿瘤已浸润至脑组织，采用额下径路肿瘤已经广泛浸润至眶内、需同期行框内容物剜除的病例，采用鼻侧切开径路肿瘤已经广泛浸润至眶内、需同期行框内容物剜除的病例，采用鼻侧切开径路游学俊等，中华耳鼻咽喉科杂志. 2003;38(3):206-20923放放 疗疗ENB为放疗可治愈性疾病为放疗可治愈性疾病Broich 165例单纯放疗的病人：例单纯放疗的病人： 5年生存率年生存率 53.85%Dulguerov META分析分析24篇文献：单纯放疗篇文献：单纯放疗5年生存率年生存率 37%单纯放疗多为晚期不能手术的病人单纯放疗多为晚期不能手术的病人 ！24放放 疗疗Stereotactically guided conformal radiotherapy Target coverage improved (p 0.05) Dose to critical structures reduced V30 and mean dose of brain stem reduced significantly (p 0.05) Zabel A, et al. Strahlenther Onkol. 2002 Apr;178(4):187-91 Germany25放放 疗疗IMRT vs SCRT: 13 pts with ENB (1)OARSCRTmeanIMRTmeanSCRTmaxIMRTmaxChiasm30.624.640.837.2R-orbit16.812.047.433.0L-orbit13.811.445.028.8R-lens10.29.612.610.8L-lens7.87.813.89.0Zabel A, et al. The british Journal radiology, 2002;75:356-36126放放 疗疗OARSCRTmeanIMRTmeanSCRTmaxIMRTmaxR-l-gland*13.812.622.817.4L-l-gland*10.88.417.415.0R-o-nerve#39.633.652.248.6L-o-nerve#39.631.254.045.0Brain stem18.014.441.436.6*l-gland: lacrimal gland；#o-nerve: optic nerveIMRT vs SCRT: （2）Zabel A, et al. The british Journal radiology, 2002;75:356-36127手术加放疗手术加放疗 (1)作者作者年代年代病例数病例数治疗方法治疗方法局部复发率局部复发率Dulguerov和和Calcaterra 19921919S S86%86%R+SR+S17%17%Morita199338S55%S+R19% FooteFoote199319934949S S27%27%R+SR+S14%14%28手术加放疗手术加放疗(2)作者作者年代年代例数例数治疗治疗5年生存率年生存率Broich 1997234*S 37%S+R 27%Dulguerov 2001390*S48%S+R 65%刘文胜，刘文胜，唐平章，唐平章，徐国镇徐国镇200434S33.3%R33.3%综合综合54.5%*: 综述类文章综述类文章未发现有统计学意义，病例数少？未发现有统计学意义，病例数少？ 病例选择？病例选择？29手术加放疗手术加放疗(3)2000年年Walch 6例例ENB内窥镜下手术，术后内窥镜下手术，术后 + -刀治疗：刀治疗： 平均随访平均随访38个月，均无病生存个月，均无病生存2001年年Unger6例例ENB内镜下手术加内镜下手术加-刀治疗：刀治疗： 放疗靶区周边剂量（放疗靶区周边剂量（45-85%）16-34Gy 平均随访平均随访57个月，所有病例均无病生存个月，所有病例均无病生存30颈部预防治疗颈部预防治疗颈部淋巴结转移较多见颈部淋巴结转移较多见累积转移率累积转移率20%-33%就诊时就诊时4%-16%早期病例早期病例 10% Kadish C期期44% 颈部淋巴结转移是一个明显的预后不良因素颈部淋巴结转移是一个明显的预后不良因素 Dulguerov 复习文献报道复习文献报道390例例ENB 有颈部淋巴结转移：有颈部淋巴结转移：5年生存率年生存率29%无颈部淋巴结转移：无颈部淋巴结转移：5年生存率年生存率64% (P0.05)31颈部预防治疗颈部预防治疗作者作者年代年代预防照射预防照射例数例数颈部颈部LNMPKoka1998yes1200.06no214 Monroe 2003yes1100.02no94 32化化 疗疗常用药物常用药物顺铂、阿霉素、长春新碱、环磷酰胺、足叶乙甙等顺铂、阿霉素、长春新碱、环磷酰胺、足叶乙甙等 多用于辅助治疗或术前新辅助治疗多用于辅助治疗或术前新辅助治疗 单纯化疗单纯化疗多为个案报道多为个案报道多用于复发转移或对其他治疗抗拒病人多用于复发转移或对其他治疗抗拒病人 化疗在嗅神经母细胞瘤治疗中的地位尚不明确化疗在嗅神经母细胞瘤治疗中的地位尚不明确 33化化 疗疗1994年年 Eden 22例例ENB复发病人复发病人大剂量化疗加自体骨髓移植大剂量化疗加自体骨髓移植 5例例 3例例 5年无病生存年无病生存接受常规解救治疗者接受常规解救治疗者 14例例 4例例5年无病生存年无病生存 34化化 疗疗11 ptsVP-16 75mg/m2IFO 1000mg/m2DDP 20mg/m2Days 15Q3w24CRPRSD2 pts7 pts2 pts1, no RT, alive at 2 ys1, with RT, alive at 3 ys3 pts RTCR, all alive4 pts, no RTPD, all diedSurgery+RTAll aliveCancer 2004;101(15):2257-6035放疗加化疗放疗加化疗19971997年年 Bhattacharyya 5Bhattacharyya 5例例 ENB ENB 2 2周期化疗质子加光子立体定向放疗周期化疗质子加光子立体定向放疗2 2周期化疗周期化疗化疗药物：环磷酰胺、足叶乙甙及顺铂化疗药物：环磷酰胺、足叶乙甙及顺铂放疗剂量：放疗剂量：68Gy68Gy平均随访平均随访20.520.5个月，所有病例均无病生存个月，所有病例均无病生存36化疗加放疗化疗加放疗2 cycles CTX+VCR+ADM+VP-16+DDPInvolved field irradiation (40-60Gy)Surgical resectionAuto-PBSCTResidual tumorCR or Good PR60 years oldMishima Y, et al. Cancer. 2004;101(6):1437-4437化疗加放疗化疗加放疗From Mar 2000 to Dec 200312 pts enrolledAfter 2 cycles of chemo: CR+PR 75%After complete treatment: CR 67%All pts received PBSCT obtained CRMishima Y, et al. Cancer. 2004;101(6):1437-4438预预 后后90%29.2%P30岁岁2668.48% 43.6% P=0.3639 P=0.7222 53改良改良Kadish分期与生存率分期与生存率分期分期病例数病例数5年年OS 5年年DFS A-B期期 1878.4% 47.1% C-D期期 3149.7% 38.4% P=0.1475 P=0.7839 5455T分期与生存率分期与生存率T分期分期病例数病例数5年年OS 5年年DFS T1-22176.6% 40.0% T3-42848.6% 43.6% P=0.148 P=0.616 56N分期与生存率分期与生存率N分期分期病例数病例数5年年OS 5年年DFS N0 40 70.8% 53.4% N1 9 17.8% 0% P=0.128 P=0.0006 570306090120150180210240020406080100无颈部淋巴结转移有颈部淋巴结转移总生存时间（月）总生存时间（月）生存率生存率580306090120150180210240020406080100无颈部淋巴结转移有颈部淋巴结转移无病生存时间（月）无病生存时间（月）生生 存存 率率 %59综合治疗与生存率综合治疗与生存率治疗模式治疗模式病例数病例数5年年OS 5年年DFS 综合治疗综合治疗 3469.7% 52.2% 非综合治疗非综合治疗 1546.3% 21.8% P=0.0616 P=0.008 600306090120150180210240020406080100综合治疗组非综合治疗组总生存时间（月）总生存时间（月）生存率生存率610306090120150180210240020406080100综合治疗组综合治疗组非综合治疗组非综合治疗组无病生存时间（月）无病生存时间（月）生存率生存率62手术与生存率手术与生存率不同术式对生存率无影响不同术式对生存率无影响手术根治程度对生存率无影响手术根治程度对生存率无影响有无手有无手术术病例数病例数5年年OS5年年DFS所有病例所有病例有有3071.1% 54.0% 无无1944.6% P=0.004724.1% P=0.0113N0病例病例有有2783.5%60.5% 无无1344.4% P=0.000237.6% P=0.0235630306090120150180210240020406080100未接受手术组接受手术组总生存时间（月）总生存时间（月）生存率生存率640306090120150180210240020406080100未接受手术组接受手术组无病生存时间（月）无病生存时间（月）生存率生存率65化疗与生存率化疗与生存率有否有否病例数病例数5年年OS5年年DFS全部病例全部病例有有1549.9% 38.9% 无无3464.9% P=0.339943.1% P=0.9139N0病例病例有有1154.6% 56.8% 无无2977.3% P=0.216752.0% P=0.852366放疗与生存率（一）放疗与生存率（一）单纯放疗单纯放疗 11例（例（N1期期3例）剂量例）剂量60-84Gy 5年年OS： 47.7% 5年年DFS： 30.7% 67放疗与生存率（二）放疗与生存率（二）放疗剂量放疗剂量病例数病例数5年年OS5年年DFS 根治放疗根治放疗70Gy933.9% 13.3% 70Gy 1048.0%P=0.345733.3% P=0.0342 术前术后术前术后放疗放疗60Gy 18 75.5% 56.8% 60Gy 9 80.0% P=0.7894 77.8% P=0.2659 68失败原因失败原因随访期内复发随访期内复发 24例，例， 占所有病例的占所有病例的49.0% 首次复发时间首次复发时间2-77个月，中位时间个月，中位时间10.2个月个月6954.2%58.3%25%70远处转移部位远处转移部位骨转移，骨转移，7例，占所有转移病例的例，占所有转移病例的50%腹膜后淋巴结转移，腹膜后淋巴结转移，4例例肺转移，肺转移，3例例乳腺转移，乳腺转移，1例例睾丸转移，睾丸转移，1例例71并发症并发症手术病人手术病人 出现创口感染、脑脊液鼻漏、创口不愈各出现创口感染、脑脊液鼻漏、创口不愈各 1例例放射治疗放射治疗 常见副反应：皮肤及粘膜反应，常见副反应：皮肤及粘膜反应， 3级以上级以上5例例严重的放射并发症严重的放射并发症 术后刀口经久不愈，最后出现颧骨坏死术后刀口经久不愈，最后出现颧骨坏死 1例例 失明失明 4例例化疗化疗白细胞下降，白细胞下降，3级以上，级以上，2例例72结结 论论ENB发病年龄较早发病年龄较早就诊时多已是局部晚期就诊时多已是局部晚期颈部淋巴结转移明显影响预后颈部淋巴结转移明显影响预后治疗以包括手术在内的综合治疗疗效较好治疗以包括手术在内的综合治疗疗效较好放疗在放疗在ENB的治疗中占有重要地位的治疗中占有重要地位化疗在化疗在ENB治疗中的地位有待进一步观察研究治疗中的地位有待进一步观察研究73治疗建议治疗建议手术治疗为主手术治疗为主Kadish A-B 期：鼻侧切开术式或内镜下手术期：鼻侧切开术式或内镜下手术Kadish C期：颅面联合手术或前开颅联合内镜手术期：颅面联合手术或前开颅联合内镜手术术后治疗加用放疗术后治疗加用放疗Kadish C期颈部预防照射期颈部预防照射Kadish C、D期可考虑加用化疗期可考虑加用化疗不能或不愿手术：放化疗综合不能或不愿手术：放化疗综合74展展 望望v 微创手术加高剂量放疗？微创手术加高剂量放疗？v SCRTSCRT、IMRT?IMRT?v 大剂量化疗加自体骨髓移植大剂量化疗加自体骨髓移植？v 化疗药物及方案？化疗药物及方案？v 放化疗综合治疗？放化疗综合治疗？7576